胃内pH低，一些药物如青霉素、甲氧西林、红霉素及地高辛在酸性胃液中的化学性质不稳定，逐渐水解为无活性的物质，降低了生物利用度。若降低胃液种酸度，或缩短胃内停留时间，均可改善这些药物的生物利用度。如改变剂型，减少药物在胃内降解，亦可提高血药浓度。

药物由胃肠道吸收后在进入体循环之前，经过体循环前的代谢(pre-systemic metabolism)。药物吸收后必须依次通过肠壁、门脉及肝，而后达到体循环。位于肠壁及肝细胞内的一些酶使药物降解，减少了进入体循环的药量。整个消化道只有口腔的颊黏膜以及直肠下部黏膜的静脉回流可绕过肝脏，直接汇入体循环，由该处吸收的药物生物利用度高。体循环前的药物代谢又称首过代谢或首过效应(first-pass metabolism)。

测定门脉内药物的代谢产物，可反映药物吸收通过肠壁时的首过代谢。门脉高压患者由十二指肠给予氯硝西泮后，门脉血中很快出现去乙基氯硝西泮，反映它在肠壁经受首过代谢。

许多药物在肝内经受首过代谢。如异丙肾上腺素口服后，尿中硫酸结合的代谢物达80%，而静脉注射后尿中无硫酸盐结合物。

许多药物的药效表现出明显的个体差异，常来源于肝内首过代谢的差异及相关药酶表达的差异。患者在服用同一剂量后，稳态血药浓度相差可达14倍。稳态血药浓度的个体差异与药物清除率的变异无关，而直接与肝内首过代谢相关。