第六节　皮质下梗死伴白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病

【概述】

皮质下梗死伴白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy，CADASIL）是一种遗传性小动脉疾病。CADASIL是近年通过临床表现、影像学、病理学和遗传学确定出的一组由19号染色体上NOTCH受体3（notch receptor 3，NOTCH3）基因突变所致的遗传性脑小血管疾病。CADASIL表现为皮质下缺血事件，并导致进行性痴呆伴假性球麻痹。1996年研究确定了位于19号染色体上NOTCH3基因突变是CADASIL的病因。到目前为止，已有来自美洲、非洲和亚洲等几百个家系的报告。CADASIL的临床外显率与年龄有关，50岁时达100%；基于MRI特征的外显率在35岁时达100%。一般在20～30岁出现有先兆的偏头痛，40～50岁时反复发作缺血性卒中或TIA，50～60岁时出现痴呆，65岁左右死亡。

【临床表现】

1.偏头痛

CADASIL最早的临床表现可为有先兆的偏头痛，约20%～30%有症状的患者出现偏头痛。发生偏头痛的平均年龄为（28±11）岁，MRI异常信号尚未出现时。偏头痛发生频率在不同家系及不同患者中有所不同，有的患者一生中仅有1次发作，有的患者每月发作数次。

2.卒中

是CADASIL最常见的临床表现，多无血管性危险因素。约2/3患者有过TIA或完全性卒中，这些事件发生的平均年龄为（41±9）岁。其中的2/3为典型的腔隙综合征，如纯运动性卒中、共济失调性轻偏瘫、纯感觉性卒中或感觉运动性卒中。其他不常见的表现为构音障碍、单瘫、单肢感觉障碍、共济失调、失语和偏盲。

3.痴呆

约1/3的患者出现痴呆。发生的平均年龄为60岁。主要是皮质下痴呆。表现为注意力缺失、情感淡漠和记忆损害。常伴锥体束征、假球麻痹、步态困难、小便失禁等症状。认知损害可以突然发生或逐渐起病，进行性加重。10%的患者可以不伴缺血性事件而与变性病性痴呆相似。认知损害的发生频率和严重程度在不同的患者有所不同，与脑组织损害部位与严重程度有关。

4.其他

一些患者出现情感障碍、抑郁症、癫痫及突聋等症状。患者多死于吞咽障碍所致的肺部并发症。

【诊断要点】

（一）辅助检查

1.神经影像学

CT尤其是MRI可发现皮质下白质内、脑室周围、基底节、脑干的局灶性、弥散性和融合性病灶。MRI更敏感、更清楚，MRI改变可出现在临床症状之前，并随时间呈进行性发展。CADASIL患者35岁后一般都会出现MRI影像学改变，比如白质改变和腔隙性梗死，早期一般是脑室周围和半卵圆中心的FLAIR序列高信号，逐步发展累及颞叶前部和外囊，并且以融合病灶为典型表现；其他影像学表现包括微出血、扩大的血管周围间隙等。颞叶前部白质累及是CADASIL的特征之一，一般小血管疾病不会较早累及这一部位。

2.病理检查

本病的病理特征性改变是电镜下皮肤活检标本可见受累血管中膜内颗粒状电子致密嗜锇物质（electron-dense，granular osmiophilic material，GOM）沉积，围绕在平滑肌细胞周围。在脾、肝、肾、肌肉和皮肤小血管及颈动脉和主动脉壁均可出现类似改变。这些血管损害在神经活检中也可出现，尽管其敏感性、特异性及可靠性还未完全明确，但常可证实诊断。尽管皮肤活检对CADASIL诊断特异性较高，但其敏感度只有50%左右。其他病理改变包括弥散性的髓鞘脱失及白质疏松，损害多位于室周和半卵圆中心，脑桥也可有类似改变，动脉血管壁增厚伴管腔变小等。

3.基因检查

CADASIL疾病诊断的“金标准”是位于第19号染色体的NOTCH3基因致病性突变。结合特征的临床表现、影像学表现，特别是阳性家族史对是否开展CADASIL遗传诊断、提高遗传诊断阳性率有一定的作用。CADASIL的基因突变可分为半胱氨酸突变和非半胱氨酸突变，大部分突变还是半胱氨酸突变；目前研究认为，两种突变类型所导致的CADASIL病理类型和临床表型无显著差异，两种突变类型均可导致NOTCH3蛋白功能异常。

（二）诊断标准

诊断CADASIL需要符合以下条件：①发病情况，中年起病，常染色体显性遗传，多无高血压、糖尿病、高胆固醇等血管病传统危险因素；②临床表现，偏头痛、卒中发作、认知障碍或情感障碍等表现中的1项或多项；③头颅MRI，大脑白质对称性高信号病灶，颞极和外囊受累明显，伴有腔隙性梗死、微出血、扩大的血管周围间隙等；④病理检查，血管平滑肌细胞表面GOM，或NOTCH3蛋白免疫组化染色呈现阳性；⑤基因检查，NOTCH3基因突变。满足前3条加④或⑤为确定诊断；只有前3条为可疑诊断，只有前2条为可能诊断。

2012年，欧洲研究团队提出了CADASIL评分（表1-6-1），该评分系统综合了临床、影像特征及阳性家族史，认为评分15分以上患者CADASIL可能性较大，建议行进一步的遗传学检查。

（三）鉴别诊断

应注意与皮质下梗死伴白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）鉴别。CARASIL是高温需求丝氨酸蛋白酶A1（high temperature requirement serine peptidase A1，HTRA1）基因突变所致的遗传性脑小血管病，主要特点是青年起病，头部MRI发现脑深部白质病变，20～30岁出现步态异常是最常见始发临床表现，疾病在随后5～20年缓慢进展并出现神经系统其他症状。此外，还应与线粒体脑肌病［线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）］、多发性硬化等疾病相鉴别。

【治疗原则】

主要是对症治疗，尚无有效的病因治疗。

1.急性期TIA/卒中发作

参考一般人群处理，无禁忌证患者可使用rt-PA进行溶栓，但应综合考虑CADASIL患者颅内微出血等症状。对明确的CADASIL患者，血管内治疗一般不做推荐。对于非急性期TIA/卒中的预防，除了常见的心脑血管疾病危险因素，目前研究认为吸烟、高血压加快了CADASIL的病程，应加以干预。在综合评估了CASASIL患者出血风险后，抗血小板治疗如阿司匹林等可以使用。

2.急性期偏头痛

一般采用对乙酰氨基酚、阿司匹林、咖啡因等，曲坦类和麦角类药物由于其收缩血管作用一般不推荐；针对先兆性偏头痛的丙戊酸钠在CADASIL中的安全性和有效性还有待进一步证实。偏头痛的预防参考一般人群，乙酰唑胺可能对CADASIL偏头痛有一定效果。此外，在缺乏有效药物干预情况下，良好的生活习惯对减轻偏头痛的症状和减少复发有一定的效果。

3.痴呆及精神症状

目前CADASIL的痴呆及精神症状无特殊干预措施。已知的胆碱酯酶抑制剂对其认知功能改善无明显效果。精神症状控制参见一般人群，但是鉴于选择性5-羟色胺再摄取抑制药（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）类药物可能缺血和出血事件的发生，在CADASIL患者中一般不推荐SSRI类药物。此外，目前针对NOTCH3基因的一些基因疗法也在研究中，如使用小发夹RNA（shRNA）控制NOTCH3基因的表达、直接干预NOTCH3基因的某一突变外显子表达等。

（刘　鸣　张舒婷）

参考文献

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