药物耐受性与依赖性的机制复杂，离体细胞也可有耐受及依赖现象。药物发挥其作用的局部适应性反应、药物的浓度、行为改变等都可能是耐受性及依赖性的机制。对于不同的生物生理系统及给药方法，耐受性及依赖性机制差别很大。各类药物因其药理作用机制不同，耐受性及依赖性的特征不同，有的药物只诱发依赖，有的药物诱发很强的依赖性但耐受性却不强。药物耐受性及依赖性的主要特征可由两类药物，即阿片类及中枢神经抑制剂作为代表来阐明。

很多情况下，耐受性似乎是因为药物或激素最初发挥药理作用的靶细胞或组织的功能发生了改变，这种耐受性可以看作是组织的稳态调节(即组织受药物或激素作用后，系统功能水平发生变化，但组织试图恢复系统功能于未受药物或激素作用时的水平)。越来越多的证据表明，组织功能的改变有几种机制的参与，数种或全部适应性过程是耐受性的基础。

人们已提出几种假说来解释耐受性与依赖性。由于耐受性与依赖性通常有明显的时间先后顺序，好像是同一生物现象的不同表现，所以大多数假说用一元论解释耐受性与依赖性。为了解释充分，假说必须说明药物的急性与慢性效应。药物的作用是立即的(只要药物能进入中枢神经系统，到达其受体，就可发挥作用)，而耐受-依赖状态的发生则较缓慢。缓慢的过程提示有生化改变参与，如酶的含量、神经递质的储存和释放、激素的合成与释放、突触接触的模式、或某些涉及生化成分更新和生物合成的过程等。耐受性与依赖性可能与生物大分子合成有关，支持这一观点的实验是用RNA和蛋白质合成抑制剂完成的。放线菌素D、嘌呤霉素和放线菌酮等抑制剂都能阻断阿片类药物耐受性及依赖性的出现。

已有两个理论用来解释功能性耐受。其一假设药物与其受体的相互作用是持续不变的，作用的结果即药物的效应被机体对抗，而机体对抗是通过不同的生化途径或其他神经元系统实施的(这与药物发挥其药理作用的生化途径或神经元系统并不相同)。其二，假设耐受性与药物作用受体本身的改变有关。受体的数目或性质发生变化，从而对药物的敏感性下降。

以下是慢性接触药物或激素后，“受体-效应器”系统适应性变化的证据。

受体与药物结合发挥药理作用，同时，受体也可能参与了药物耐受性与依赖性机制。阿片类受体的例子非常支持这一观点，首先，一定数量的受体被占领是必要条件，太低剂量以致不能产生药理作用，而不能表现出耐受性与依赖性;第二，一定比例的受体被激活也是耐受性出现的条件，因为拮抗剂的慢性处理不诱发激动剂耐受性，阿片类激动剂与拮抗剂同时给药也不表现出耐受性;第三，拮抗剂可诱发依赖动物或离体组织的撤药综合征;第四，激发撤药综合征的拮抗剂剂量随预处理强度或时间增加而减小。对阿片受体亚型的研究也支持耐受性的受体机制。小鼠血管上的μ、δ及κ阿片受体都调节去甲肾上腺素从交感神经末梢释放，亮氨酸-2-丙氨酸(一种脑啡肽)慢性处理时也会出现耐受性。

放射性配基与脑组织膜制备结合，直接测定阿片受体的亲和力，及用离体豚鼠回肠组织间接测定阿片受体激动剂的亲和力，发现其并无明显改变。但其对拮抗剂的敏感性增高，提示耐受及依赖状态与储备受体(spare receptors)数目减少有关。因此，大量实验提示阿片受体功能或数目改变(这些受体是与阿片类药物发生作用的特异性受体)同时是耐受性的机制，并可能是依赖性的机制。

受体数目的减少称受体下调。在阿片类药物耐受性中，储备受体数目的减少与功能性受体丢失是一致的。对吗啡耐受的大鼠或豚鼠，当测定其完整细胞的阿片受体或皮质的μ阿片受体，发现μ型受体数目减少30%～40%。分泌催乳素的大鼠垂体肿瘤细胞7315C上有μ阿片受体分布。吗啡与这种细胞培养24小时或更长时间，即可使μ阿片受体的数目明显减少，抑制腺苷酸环化酶的能力明显减弱。

相反，用阿片受体拮抗剂处理实验动物数天，则实验动物脑组织中的阿片结合位点数目增多。其机制不明，看来阿片受体的数目可以根据与其结合的配体的性质而上调或下调。

受体下调在中枢神经系统抑制剂耐受性与依赖性中的重要性也在研究中。乙醇和巴比妥类可能与多种受体结合，已知乙醇对MNDA受体的作用有抑制，并可增加GABA受体介导的氯离子移动;巴比妥类和苯二氮 类也可与GABA-氯离子通道复合物结合，这3类药物的耐受性及依赖性特点类似，因此它们至少有1个共同的作用点。而且苯二氮 类受体拮抗剂R015-1788可诱发地西泮依赖动物的撤药综合征，就使得人们认为苯二氮 类受体-氯离子通道复合物与依赖性有关。印防己毒素、戊四氮是与巴比妥结合位点结合的拮抗剂，可激发依赖动物的巴比妥类撤药综合征。这些事实提示特异性受体介导的过程参与了苯二氮 类及巴比妥类的耐受性与依赖性。

我们用氯硝西泮诱发点燃大鼠对其抗惊厥作用的耐受，发现苯二氮 类受体数目明显减少，耐受大鼠停药7天时，受体数目增加。

在某些情况下，经药物、激素处理后，即使受体的数目不变，仍然与配体结合，但激动剂的效应减弱，这一现象称受体去敏。显然，受体在激动剂的诱发下去敏，出现耐受性。有时，交叉耐受见于其作用于同一受体的激动剂，这种去敏称为同质去敏(homologous desensitization)。如果交叉耐受出现在同一细胞但不是作用于同一受体的激动剂，则称为异质去敏(heterologous desensitization)。其机制可能是受体构型的变化或共价变化(如甲基化、磷酸化等)，但很多有关问题尚有待阐明。

对作用于周围组织及中枢神经系统药物的耐受性来说，去敏可能是很重要的机制。激动剂作用于离体组织诱发去敏是非常常见的现象，如兴奋组织的烟碱受体激活被耐受、β肾上腺能激动剂增强腺苷酸环化酶的作用减弱、硝酸盐诱导血管组织环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)增加的耐受等都是例子。

被药物或激素长期作用时，受体后环节的适应性变化可以出现在介于受体与最终组织效应的所有步骤中。

有证据表明，用抑制腺苷酸环化酶的药物慢性处理后，酶的活性先被抑制，继之又逐渐增强。抑制性药物或激素的耐受性可能与腺苷酸环化酶的活性增高有关这一观点出自对阿片类药物的研究。用高浓度的吗啡处理NG108-15培养细胞，激素［前列腺素(PGE ₁)］刺激前后的腺苷酸环化酶的活性均被抑制，cAMP浓度减低，吗啡或其他阿片类激动剂与细胞培养几天后，对酶的抑制作用减弱。撤去吗啡或加入吗啡拮抗剂纳洛酮，则PGE ₁刺激的腺苷酸环化酶活性增高超出刺激前水平。用　α ₂肾上腺素能受体激动剂抑制NG108-15细胞也有类似的结果。

激素刺激腺苷酸环化酶的作用，由鸟苷结合蛋白(G蛋白)在受体与效应器间的关键转导作用首先被发现。现在也发现了转导抑制腺苷酸环化酶、磷脂酰肌醇更新、离子通道功能等过程的同类蛋白质。由于其在受体与效应器之间的中介作用，G蛋白可能提供了药物或激素慢性处理后活性发生变化的场所。腺苷酸环化酶在抑制剂慢性处理后活性增高，可能与这种抑制性G蛋白(inhibitory G protein，Gi)和兴奋性G蛋白(stimulatory G protein，Gs)的相对量和(或)性质变化有关。Gs与Gi相对量的变化可能是某些异质性去敏的机制。

腺苷酸环化酶的活性增高可以部分解释阿片类药物的依赖性。快速撤离阿片类药物或用纳洛酮使激素刺激的酶活性增高，超出未处理细胞的水平，类似于撤药综合征。依赖cAMP的蛋白磷酸化是调节神经递质释放的系统之一。整体动物撤药时某种系统酶活性类似地增强，可能改变神经递质的释放模式，最终表现为撤药综合征。

很多药物或激素通过刺激以某种方式储存在细胞内的介质释放而发挥作用，被释放出的介质激活细胞内其他的生理生化过程或诱导其他细胞出现效应。由于储存介质的释放比介质再充满更快，这类系统对激动剂预处理是敏感的。

拟交感胺是经典例证。如酪胺和苯丙胺使血压升高，主要是通过使交感神经末梢释放去甲肾上腺素实现的。如果用利血平耗竭细胞内储存的可释放性去甲肾上腺素(利血平使去甲肾上腺素在细胞内释放后被单胺氧化酶降解)，则可取消酪胺及有关药物的拟交感作用。酪胺可使去甲肾上腺素从神经末梢释放至细胞外液中。反复用酪胺则使可释放去甲肾上腺素储存耗竭，因此去甲肾上腺素的释放量逐渐减少。可释放使用细胞效应介质的减少虽可解释激动剂的耐受性，但效应介质减少不一定表现出依赖性。然而，在正常情况下调节邻近细胞活动的递质耗竭，常导致该细胞对该种或其他递质的敏感性发生适应性变化，并且该过程可能与依赖性形成有关。

吗啡慢性处理改变中枢神经外的周围组织对某些神经递质的反应性。取自吗啡预处理豚鼠的离体肠肌神经丛，对很多有兴奋性作用的药物的敏感性提高，包括5-羟色胺、尼古丁、氯化钾乃至电刺激。吗啡处理的小鼠血管对NE超敏，而且这些变化并不局限在吗啡发挥其直接急性作用的组织。如大鼠结肠和血管制备，并不直接被吗啡抑制，却可对5-羟色胺和M受体激动剂敏感性增强;又如豚鼠血管对电刺激超敏。

镇静药引起神经系统的维持稳态适应性反应，从而对抗不利的神经网络兴奋性变化，引起耐受性和依赖性。果蝇 slo基因编码BK型钙离子激活的钾离子通道(BK-type Ca ²⁺-activated K ⁺channel)，与乙醇和挥发性麻醉剂的功能性耐受相关。我们假设这些药物诱导的BK通道表达增加，构成维持稳态适应性反应，来对抗镇静药。传统观念认为BK通道是神经抑制因素，而有研究发现药物诱导的 slo表达增强了兴奋性，这是通过缩短神经元不应期而实现的。尽管这种神经适应直接对抗麻醉剂的某些效应，但也导致惊厥易感性长时间增强，这是撤药综合征的常见症状。这些研究可能为盛行已久的药物耐受性的对抗适应理论提供机制，这一理论认为药物暴露引起维持稳态适应，即药物耐受性，而药物撤离时变成反向适应，出现依赖性的症状。

乙醇改变神经元功能的原因，至少部分是由于神经元膜的异常。已发现乙醇处理小鼠的细胞膜胆固醇/磷脂比例增加。液态性改变的主要结果可能是膜蛋白与其周围脂质分子间相互作用的改变，这种改变足够引起与受体、酶、载体结合的细胞膜的构型变化或活性位点脂质环境的变化。

内源性大麻系统和阿片系统相互作用。大麻脑受体 ₁(cannabinoid brain receptor type 1，CB ₁)和μ阿片受体1(mu opioid receptor type 1，MOR ₁)共存在同一突触前神经末梢上，信号转导通过相同受体介导的G蛋白途径。药物依赖模型和乙醇相关行为模型上两个系统也有相互作用。MOR ₁和CB ₁单核苷酸多态性研究显示了两个系统的密切关系。如MOR ₁基因SNP A118G改变，则阿片系统的功能明显改变。微卫星多态性中(AAT) n三体靠近CB ₁基因，临床表现为依赖性。有关两个系统与单倍体关系的研究尚缺乏。