11.1.4 其他作用于中枢神经系统药物的耐受性与依赖性

还有一些药物包括尼古丁、咖啡因、苯丙胺、可卡因、大麻及麦角二乙胺(lysergic acid diethylamide,LSD)也有耐受性和依赖性。一般来说,它们的躯体依赖性不明显,可能是由于这些药物对中枢神经系统功能影响的选择性较强,但对其渴求而强迫使用常很严重。尼古丁对人类及实验动物有轻微的选择性兴奋和抑制作用。从有相当多成年人吸烟及戒烟困难来看,尼古丁的依赖性很强。尼古丁的很多药理作用都可出现耐受,但其刺激运动的耐受较之抑制作用耐受弱,甚至可以1次用药即出现明显耐受。苯丙胺和可卡因的降低食欲作用可出现耐受,苯丙胺和可卡因之间有交叉耐受,但苯丙胺刺激运动活力的作用却因既往用药而增强。苯丙胺的神经化学作用如抑制多巴胺和5-羟色胺的合成、升高纹状体P物质可出现耐受。人类长期大量使用苯丙胺或可卡因可导致刻板行为和类似于精神分裂症的中毒性精神病,这些表现与慢性依赖状态有关,但不是撤药综合征。

11.1.4.1 (咳嗽水)可待因的耐受性与依赖性

止咳药水即临床用来治疗咳嗽,尤其是干咳的口服药液,主要是指含有可待因或罂粟壳成分的止咳药水。近来止咳药水滥用现象出现,由于依赖者多数是青少年,尤其是中学生,因而这一问题已成为一个严重的社会问题。

(1)常用的含有磷酸可待因成分的止咳药水:

如联邦止咳露、联邦泰洛其、新泰洛其、菲迪克、可非、可非止咳露、复方磷酸可待因止咳露、佩夫人止咳露、万辉化痰止咳露、复方福尔可定口服溶液(澳特斯小儿止咳露)、奥亭止咳露、欧博士止咳露、博士止咳露、苏菲止咳糖浆、强力止咳露、可愈糖浆等,其中磷酸可待因的含量一般在0.10%左右。另外,还有一些含有罂粟壳的具有止咳作用的中草药糖浆剂,如强力枇杷露、麻芩止咳糖浆、清热止咳糖浆等(罂粟壳的含量多未注明,但临床用药剂量在安全范围内)。

(2)止咳药水依赖机制:

止咳药水成瘾的原因在于其含有的可待因或罂粟壳,本质上都属于阿片类镇痛药。如可待因,又称为甲基吗啡,其药理作用与吗啡相似,但作用较弱,同等剂量的磷酸可待因的致欣快感作用只当于吗啡的1/12~1/8。耐受性和依赖性的机制与阿片类药物相似。

(3)止咳药水依赖的治疗现状:

UROD治疗止咳药水依赖的可行性,UROD(ultra-rapid opioid detoxification under general anesthesia)即全麻下超快速脱瘾。UROD即给阿片药物依赖的患者服用清醒状态下无法忍受的大剂量阿片受体拮抗剂——纳洛酮或纳曲酮,强制性将阿片受体上的吗啡等阿片镇痛药物洗脱下来,诱发急性阿片戒断反应,从而大大缩短脱毒时间,同时利用全麻技术使患者无痛苦地渡过急性脱毒期,术后再给予纳曲酮维持治疗。目前这种方法已成熟,安全性很高,脱毒成功率为100%。该方法开始主要用来治疗海洛因成瘾,患者在脱毒后的亚急性期(脱毒后的8~72小时内)戒断症状仍比较明显,从而导致许多患者产生畏惧心理。

(4)预防青少年滥用咳药水的措施:

要有效地预防青少年滥用止咳药水,应该从青少年、家庭、学校、社会和医疗机构等多个方面入手。国家食品药品监督管理总局下发了《关于加强含可待因复方口服溶液管理的通知》,对生产、批发、零售含可待因的复方口服溶液提出了更为严格的管理措施。

11.1.4.2 咖啡因的耐受性与依赖性

市面上有成百个不同的品牌,咖啡因含量从温和的每罐(瓶)50mg到警告量每罐(瓶)505mg。年轻男性希望获得精神兴奋作用、提高成绩和寻求刺激。
能量饮料导致咖啡因中毒的报告越来越多,咖啡因依赖和撤药综合征也在增加。儿童和青少年即使不是习惯饮用者,由于缺乏药理学上的耐受性,导致对咖啡因中毒易感。遗传因素也影响个体对咖啡因相关疾病的易感性,咖啡因相关疾病包括中毒、依赖性和撤药综合征。咖啡因和酒联合使用急骤增加,而且有研究证实这种合用增加酒相关损害的发生率。几项研究提示能量饮料可能为其他形式的药物依赖铺路。尽管美国精神病学协会出版的《精神疾病诊断和统计手册》第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM-Ⅳ)特别将咖啡因从物质滥用诊断系统中排除(仅用于在研究中诊断,不用于临床患者诊断),但WHO国际疾病分类-10(international classification of diseases-10,ICD-10)中包含了咖啡因依赖的诊断,例如在成人和青少年的研究显示不能停止、尽管有害仍然使用和撤药综合征。一项人群的基础研究显示162例咖啡因使用者中30%符合咖啡因依赖的诊断标准。最常见的咖啡因撤药综合征表现为头痛,始于末次暴露后的12~24小时,见于50%的使用者,有的甚至很严重。另外的症状包括疲劳、嗜睡、心境恶劣、注意力涣散、认知功能减退、抑郁、易怒、恶心/呕吐和肌肉疼痛/痉挛,有时症状严重。由于咖啡因撤药综合征造成明显的应激状态和日常生理功能受损的机会占13%。儿科的研究也有类似结果,而且随着能量饮料市场膨胀,发生率增高。已明确咖啡因能诱导儿童的耐受性,这可能是因为它具有强化效应。

11.1.4.3 大麻的耐受性与依赖性

大麻(cannabis)是60多种大麻酚物质(cannabinoid-type substance)的通用名。大麻中的主要活性成分是左旋-△ 9-四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol,THC)。大麻有3种最常用的制剂——marijuana、hashish和hash oil,它们之间THC的浓度是有差异的。
大麻会使吸用者意识状态改变,出现轻度欣快、松弛、感觉失真、时间和空间感觉变形、正常感觉体验变得异常强烈。志愿受试者每4小时口服30mg△ 9-THC 10~20天,突然停药后,受试者出现激怒、不安、欲望降低、明显的睡眠紊乱、睡眠脑电波改变、出汗、流涎、震颤、体重减少、恶心、呕吐和腹泻等精神与躯体症状。然而,在低剂量长期使用停药后,戒断症状通常是较轻的,远不如长期使用乙醇、巴比妥和阿片类形成的极端的或者威胁生命的严重戒断反应。而且不像阿片成瘾者,大麻使用者不表现恢复用药的强烈欲望。
流行病学研究发现大麻依赖表现最普遍的方式是群体违法依赖。使用大麻产生依赖的危险性与使用乙醇相当,低于尼古丁和阿片。大约10%的大麻使用者达到依赖标准(根据DSM-Ⅳ有关药物依赖的标准)。几周至几个月间多次吸大麻的人形成依赖的危险性最大。青春期前后暴露大麻,对相关损害更易感。已证明内源性阿片系统和大麻素系统功能上的相似性,并且有相互调节作用。

11.1.4.4 摇头丸和冰毒的耐受性与依赖性

“摇头丸”的化学名称是亚甲基二氧甲基苯丙胺(methylene dioxy methamphetamine,MDMA),MDMA在结构上类似于甲基苯丙胺和致幻剂麦司卡林(mescaline),具有中枢兴奋和致幻作用,故又称“迷魂药”(ecstasy)。20世纪90年代以来,MDMA在欧美国家作为“舞会药”(party drug)在娱乐场所中广为滥用。滥用MDMA后即刻精神、行为表现主要为轻度欣快感、口干、精力增加、手舞足蹈、出汗、恶心和呕吐等。甲基苯丙胺(methamphetamine,MA)俗称冰毒,为苯丙胺类兴奋剂,是当前世界上广泛滥用的毒品之一。MA能增加单胺类神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺的释放,并阻断其再摄取,使突触间隙单胺类神经递质含量升高,产生精神和身体作用。MA使用者会出现欣快、体能增加、性欲过强等症状。依赖者中断用药将发生戒断反应,主要包括睡眠混乱、情绪抑郁、焦虑、认知损伤、体能降低。戒断反应可分为两个时相:急性期(持续7~10天)和亚急性期(持续2周)。MA依赖者的复吸率颇高,预防复吸的发生具有极重要的实际意义。

11.1.4.5 酒的耐受性与依赖性

人类对乙醇可有急性和慢性耐受。慢性乙醇中毒突然撤药可出现撤药综合征,撤药后8小时内表现为紧张、恐惧、虚弱、恶心、呕吐,48小时后出现震颤、出汗、腹泻、血压升高、失眠、谵妄、幻觉、惊厥。所有症状在几天后消失,3个月后各方面均恢复正常。震颤性谵妄(delirium tremens)是慢性乙醇摄入后戒断的特征性表现,撤药综合征的严重程度与乙醇摄入的时间、给药方案有关。将乙醇中毒的严重程度人为分为0~5等级,结合血浓度、脑电图慢波的多少来研究,发现乙醇的中毒作用也出现耐受现象。实验动物(积分)对乙醇依赖程度的定量研究(撤药反应)发现其与乙醇的服用强度(血浓度与服用时间的乘积)呈直线相关。戊巴比妥能抑制乙醇的撤药症状。
对青少年饮酒(非乙醇依赖者),耐受性可能是一个很有用的概念,因为这不仅可以反映饮酒的大概量,同时也反映存在饮酒相关的问题。在大多数非临床研究中,9%~15%的年轻人报告有过酒耐受经历,而酒滥用者中这个数字是25%~37%;有酒依赖者,这个数字超过80%。缺乏蛋白激酶C ε(PKC ε)的小鼠,酒中毒症状重,自我给药少,提示PKC ε介导乙醇急性功能性耐受(AFT),与慢性耐受是分离的。

11.1.4.6 治疗注意力缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)的药物的耐受性与依赖性

有研究发现,开始哌甲酯治疗的年龄与其后发生非乙醇性物质滥用(大麻、阿片类、可卡因等)有显著的正相关,治疗ADHD暴露于哌甲酯的年龄越小,越有可能其后发生物质滥用障碍和反社会人格障碍。