10.2 药动学相互作用

10.2.1 药物吸收过程的相互作用

药物的吸收受药物本身的理化因素(如溶解性、脂溶性等)、药物的剂型以及患者的生理因素等影响。其中与药物相互作用相关的主要是患儿的生理因素。
影响药物吸收的生理因素包括胃肠道上皮细胞膜的生理功能(即膜转运能力)、胃肠道能动性、胃肠道内pH及内分泌变化、胃肠壁内血液与淋巴液流量及胃肠道疾病状态等。年龄、性别、妊娠状态及个体差异等因素有时也会有一定的影响。一般而言,生物膜功能和胃肠壁血流量是相对稳定的。与药物吸收关系密切,并且易受药物影响而发生较大变化,从而影响其他药物吸收的因素主要有以下几项。

10.2.1.1 影响胃肠道能动性的相互作用

胃肠道能动性是指胃排空速率和肠道(尤其是小肠)蠕动能力。许多因素会引起胃肠道正常生理功能的改变,增强或减弱其活动性,进而影响药物的吸收。儿童患者尤其是新生儿的胃排空时间在6~8小时以上,较成人显著延长。由于多数药物主要在小肠上段吸收,所以早产儿胃排空时间延长一方面会延迟血浆药物达峰时间,另一方面也会降低峰浓度(peak concentration)的数值,但是对于药物的吸收总量(即曲线下面积,area under curve, AUC)影响不大。
对于抑制胃肠动力的药物,因其抑制胃肠道平滑肌收缩,使张力下降,胃肠蠕动变慢,同时使胃肠液体分泌减少,固体药物的润湿、崩解、溶解和吸收过程减慢,因此对于一些药物可减少吸收。然而,对于另一些药物,因其在胃肠道滞留时间延长,可使药物吸收完全。如抗胆碱药物溴丙胺太林是胃肠道平滑肌抑制剂,能降低对乙酰氨基酚的吸收速率,但能促进地高辛的吸收。

10.2.1.2 改变胃肠道pH的相互作用

胃肠道pH可以影响弱酸性和弱碱性药物的吸收。出生时胃液pH为6~8,在随后的24~48小时内胃酸一过性地分泌增高,使胃内pH达1~3,之后由于胃酸分泌减少,胃pH再度升高至4~5并维持数月,最终在2~3岁时达成人水平。抗酸药物可提高胃内容物的pH,可大大降低胃部吸收药物的生物利用度。例如碳酸氢钠可增加阿司匹林的解离度,使其胃部吸收降低。

10.2.1.3 影响肠道菌群的相互作用

成人的回肠和结肠内寄居着60~400种微生物,形成肠道菌群,而正常胎儿在母体内肠道是没有细菌生长的,儿童在4岁左右肠道菌群的数量达到成人水平。由于儿童肠道微生物本来种类和数量均少于成人,因此影响肠道菌群的药物对于儿童有着更高的敏感性。例如正常情况下,地高辛在肠道内部分被细菌所灭活,当与红霉素或四环素同服时,由于细菌被抗生素杀灭或抑制,地高辛的代谢受阻,其生物利用度大为提高,在儿童中易出现中毒倾向。

10.2.1.4 药物的吸附作用与配位作用

药物的吸附是指一种药物将另一种药物吸附,形成配合物,使活性药物不能透膜吸收,失去治疗作用。这种具有吸附作用的药物多为高分子物质,本身很少有药理活性,且不易透膜转运。吸附作用主要为物理性结合。药用炭和白陶土是最常用的吸附剂,因其对药物具有吸附性质,临床常用于某些药物和毒素的中毒解救,阻止毒物的进一步吸收;或阻断毒物的肠肝循环,进而达到解毒的目的。除药用炭和白陶土外,临床还常用离子交换树脂考来烯胺的吸附作用治疗胆固醇增多症。
配位作用(以前称作螯合作用或络合作用)是指一种药物与某些含有金属离子的药物形成难以溶解的配合物,从而减少药物的吸收。因配位作用影响药物吸收的典型例子是四环素与含金属离子的药物同服可发生配位反应,阻止四环素类的吸收。但由于四环素对8岁以下儿童禁用,以免损伤骨骼和牙齿的发育,因此在儿童中不需重点考虑此药的配位作用。

10.2.1.5 食物与药物的相互作用

食物的种类、体积及黏滞性等也能影响药物的吸收。除含某种化学成分的食物外,一般性食物不直接与药物发生相互作用,而是通过干扰胃肠道能动性去影响药物的吸收,是一种间接作用。例如液体食物比固体食物更加速胃排空活动,脂肪类食物可降低排空速率。食物的黏滞性也可影响排空速率。个别药物对食物的影响较敏感,如患者应用强心苷时,要少食富含钙的食物如牛奶、乳制品、钙质饼干、海带、黑木耳和芹菜等,因为钙离子和强心苷有协同作用,可增加后者的心脏毒性。