抗癫痫药(AEDs)的治疗药物监测(TDM)开始于20世纪50年代，早期TDM发展很快，但对其优缺点研究不充分，因而TDM的应用存在随意性。随着研究的深入，特别是影响TDM的各种生理、病理因素以及遗传药理学研究的深入，对TDM的了解逐渐增多，使用也更加合理，以期从TDM中获得更多有用的信息，为AEDs的个体化用药提供了更多的依据。AEDs的治疗药物监测是儿科临床中TDM比较成功的例子之一。

AEDs监测的通常是药物达稳态后的谷浓度，也就是在下次服药前取样检测。这种取样方法测得的结果较为一致，而且稳态时的谷浓度与药效相关较好，由于稳态后血药浓度在一定范围内波动对结果并无影响，因而目前通常在下次服药前一定时间范围内取样，并将其作为AEDs谷浓度。不同AEDs的消除半衰期决定起始采样时间，同时还应考虑一些特殊因素，例如由于存在自身诱导，卡马西平的血药浓度波动则大得多，需要更多时间达到稳态。在剂量改变后何时再次达到稳态血药浓度常难以确定，因而除非在较早时有明显的临床测定指征外，建议在预测达到稳态一段时间后再测定。

AEDs受体存在于神经元细胞或其附近，真正与药效紧密相关的是受体周围的细胞外液中的药物浓度，而后者与血浆游离药物浓度平衡，因此游离药物浓度与潜在药物作用的相关性比血浆药物总浓度更好。目前常需监测游离浓度的AEDs包括苯妥英、卡马西平及丙戊酸。这些药物主要与血浆蛋白结合，蛋白结合率较高。苯妥英是最需要监测游离浓度的AEDs，目前认为虽然苯妥英游离浓度与癫痫控制无明显关系，但可影响不良反应的控制。Thankrali等提出游离浓度与出现急性视力功能障碍的毒性作用有关。Burt等测定了139位患者的苯妥英的总浓度和游离浓度，发现游离分数变异较大，为6.8%～35.3%，并进一步指出低蛋白血症、药物相互作用、尿毒症和怀孕是造成变异的主要原因，监测游离浓度作为临床指征更加可靠。丙戊酸与蛋白结合存在饱和现象，游离浓度存在着较大波动，游离分数为10%～55%。并且即使患者已达稳态，每次服药游离丙戊酸浓度仍可发生变化，因此用总浓度预测疗效较为困难。曾报道1位低蛋白血症患者(血浆蛋白为3.3g/L)，丙戊酸总浓度为103μg/ml，而游离浓度达26.8μg/ml，根据游离浓度调整丙戊酸剂量更为恰当。

唾液中蛋白质含量低，因而其中药物浓度反映了游离药物浓度。唾液样本具有容易收集且无损伤的特点，患者可以方便地自行采集标本，因而可以选择对治疗最有意义的时机进行监测。唾液中苯妥英浓度与游离苯妥英浓度相关较好，唾液pH对苯妥英浓度无明显影响，唾液中浓度与血浆中浓度一致。苯巴比妥唾液与游离浓度的差异可用公式校正，但丙戊酸进入唾液并非完全被动过程，因而其唾液中浓度与血浆中浓度相关不好。

影响AEDs血药浓度的因素多种多样，其中遗传学因素是关键因素之一。细胞色素P450酶系基因多态性可显著改变AEDs的血药浓度。研究证明，不同CYP2C19、CYP2C9基因型患者服用苯妥英后其浓度剂量比( C/ D)存在显著的基因剂量现象(即患者携带突变型基因的数量与 C/ D成正比)，携带突变型等位基因的患者 C/ D显著增高。有报道1例CYP2C9* 3/* 3及CYP2C19* 1/* 2患者服用苯妥英后出现严重不良反应，用药前检测基因型可以避免或者减量使用苯妥英而减少毒性反应发生。值得注意的是，中国人群中CYP2C9* 3发生率仅为6%左右，但基因突变造成酶活性下降达95%，因而杂合子也会对浓度产生明显影响;另一方面，中国人CYP2C19突变发生率较高，慢代谢发生率达20%，CYP2C9* 3杂合子与CYP2C19突变同时发生时，仍可能造成苯妥英浓度显著增高。

AEDs的特异质不良反应虽然较为罕见，但可致患者死亡等相当严重的后果。在某些具有芳香结构的AEDs包括苯妥英、卡马西平、苯巴比妥中，免疫介导的发生率为98%，而在服用卡马西平并无不良反应发生的患者中仅为3%。在中国北方和南方的汉族健康人群中，HLA-B* 1502发生率分别为1.9%和7.1%，而中国台湾和香港地区的发生率则为8.6%和14.5%。可见中国南方地区HLA-B* 1502发生率相当高，患者在应用卡马西平以前进行HLAB* 1502基因筛查是必要的。

从1993年起，一些新型AEDs陆续上市。新AEDs均为通过直接作用于离子通道发挥作用，但具有独特的作用机制及药动学特性。研究发现在血清浓度较低时，新AEDs的药效强度与血清浓度可能并不呈线性关系。新型AEDs与经典AEDs相比，治疗指数更高，因药物相互作用出现中毒的危险更小。

新旧AEDs的区别改变了TDM的应用，必须根据患者特殊的药动学及药效学特征有选择地进行监测。对于消除较为完全的药物如加巴喷丁和氨己烯酸等，或者大部分以原形从肾脏消除的药物如托吡酯，药动学个体差异并不显著，而且较容易预测。然而，加巴喷丁的剂量依赖性吸收增加了其药动学差异，联合用药可能显著影响托吡酯的浓度。患者病理生理因素如年龄、怀孕、肾功能均可引起经肾消除的AEDs的药动学个体差异。对于新一代经代谢消除的AEDs药物非尔氨醋、拉莫三嗪、奥卡西平、噻加宾及唑尼沙胺等，药动学个体差异与经典AEDs相似。人们对新型AEDs的治疗范围并未得到共识，一方面有人认为新型AEDs在很宽的浓度范围内与药效相关，另一方面新型AEDs血药浓度-效应关系的研究较少。目前虽尚不能进行常规监测，但在特定情况下进行监测无疑有助于治疗个体化。目前已获得非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯、氨己烯酸、唑尼沙胺的浓度范围分别为120～400μmol/L、20～100μmol/L、8～80μmol/L、50～140μmol/L、6～75μmol/L、6～278μmol/L及45～180μmol/L。由于患者对新型AEDs耐受较好，且与其他药物相互作用少，因而这些药物的应用不断增加。但此类药物TDM是否必要还存在争议。由于毒性较大，服用非尔氨酯应监测肝功能和血细胞计数。但由于其蛋白结合率较低(20%～25%)，目前尚无证据表明要监测游离浓度。噻加宾的蛋白结合率高，可能需要进行游离浓度监测。新型AEDs常与经典AEDs联合应用治疗癫痫，癫痫得到控制后常停用旧AEDs，新型AEDs的血药浓度会缓慢上升，并出现慢性中毒，这一过程常维持3～6周。因此在患者停用经典AEDs前，需要测定新AEDs的血药浓度，并且在3～6周后再次测定，以避免发生毒性作用。

总之，TDM在癫痫患者的治疗中仍是一个有用的工具，对其有选择地恰当地应用，根据患者的药动学及药效学特点确定合适浓度范围，可以帮助医师对癫痫最大限度地控制，同时使不良反应最轻微。可以认为，正确地应用TDM可以更好地达到治疗目的，并使癫痫患者的生活质量大大提高。