第五节　PI3K抑制剂

磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）途径参与多种细胞因子（如IL-2、IL-7、IL-15等）的信号转导，在维持造血细胞生存、促进细胞增殖等方面发挥重要作用。

在哺乳类细胞中已经发现Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ共三型PI3K，其中Ⅰ型是最常见也是最重要的一种。Ⅰ型PI3K可与活化的Ras结合。根据PI3K有无调节亚基又可分为A、B两种亚型。ⅠA亚型是由调节亚单位和催化亚单位组成的异源二聚体，ⅠB亚型则为单链。ⅠA亚型的调节亚单位主要有p85α、p85β、p85γ，催化亚单位成为p110，分为α、β、δ三种。Ⅱ型PI3K只有一条链p110γ。PI3K参与T细胞和B细胞的活化过程。以T细胞为例，TCR活化后，Rac可与p85的Rho-GAP结构结合，Lck和Fyn可通过其SH3结构域与p85的富含脯氨酸的区域结合，一旦p85/p110募集到近膜区，Ras可通过p110的Ras结合结构域与之结合。此外，PI3K还参与共刺激信号的传递。CD28与其配体B7结合后，导致Y173MNM基序中的酪氨酸磷酸化，该基序与PI3K调节亚基p85的SH2区结合，活化其催化亚基p110，p110催化生成PIP3，进而募集并激活Akt。Akt可显著促进T细胞的活化与增殖，促进细胞因子分泌，抑制Fas介导的T细胞凋亡。

在ⅠA型PI3K中，p110α和β分布广泛，表达于多种细胞中，而p110δ主要表达于淋巴细胞中。p110δ对于T细胞的充分活化至关重要，p110δ发生突变后，T细胞的活化程度明显降低。因此p110δ的特异性抑制剂可能具有免疫抑制功能。

IC87114是一种高度特异性p110δ抑制剂，对于p110δ的IC50为0.13～0.5μM，而对于p110α、β和γ的IC50分别为p110δ的200、150和60倍（图1-14A）。IC87114可抑制T细胞活化，抑制IL-2、IL-4、IL-17、IL-5、IL-13、IFN-γ、TNF-α的分泌，抑制抗体生成及B-1B细胞及边缘区B细胞的功能，抑制TLR-4和TLR-9介导的B细胞活化及免疫球蛋白亚型转换。体内实验证实，IC87114对哮喘及小鼠接触性皮炎具有治疗作用。据Toyama S等报道，另一种p110δ抑制剂ZSTK47可抑制DC细胞的成熟，缓解小鼠CIA的症状（图1-14B）。