肝脏是机体合成脂肪的主要场所，脂肪在肝脏合成后被肝细胞以极低密度脂蛋白（VLDL）形式分泌到血液中。当肝脏对脂肪合成能力增加和（或）转化入血的能力下降时，脂类物质（主要为甘油三酯，TG）在肝细胞内堆积过多，可导致肝脂肪变性。

引起肝脏脂肪动态平衡失调的原因主要有：①肝脏摄入的游离脂肪酸（FFA）增多而使脂肪合成增加。长期大量的高脂饮食，在小肠生成和吸收的FFA和甘油增多，进入血液的脂肪乳糜微粒也增加，导致肝脏摄取大量的FFA。肝脏是脂肪酸β氧化的主要场所之一，当肝细胞线粒体损伤或功能障碍时，进入线粒体中的FFA不能被正常氧化，从而引起肝脏FFA堆积。肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素等脂解激素能激活激素敏感性甘油三酯脂肪酶，引起脂肪组织动员增加，促进机体脂肪细胞中的脂肪分解为甘油和FFA进入血液，使肝脏摄取过多的FFA；②极低密度脂蛋白（VLDL）合成与分泌减少，使肝脏TG转运入血的能下降。脂肪在肝脏内质网合成后与载脂蛋白、磷脂、胆固醇等结合生成VLDL，然后由肝细胞分泌进入血液。载脂蛋白B100是参与形成VLDL的主要载体蛋白，载脂蛋白B100的合成不足会导致VLDL合成与分泌障碍，使肝脏合成的脂肪不能及时排出而蓄积形成脂肪肝。

NAFLD作为遗传-环境-代谢应激相关性疾病，通常原发于与胰岛素抵抗（IR）相关的超重或肥胖、2型糖尿病、高脂血症等。IR可使外周组织中脂解作用加强，引起高脂血症并促进FFA的合成并进入肝脏，增加肝细胞对FFA的摄取与代谢。2型糖尿病和（或）高胰岛素血症患者，肝细胞线粒体内的脂肪酸β氧化代谢减弱，TG在肝细胞内转化为VLDL能力降低，进一步增加肝内TG蓄积。虽然目前NAFLD发病的具体机制尚不明确，但普遍认为，IR与NAFLD密切相关，参与了NAFLD的发生与发展。

近年来研究发现，脂肪组织可分泌多种代谢产物，如瘦素、脂联素、TNF-α以及抵抗素等。这些代谢产物可引起脂质代谢紊乱、胰岛素敏感性下降或糖代谢的异常，并与NAFLD的发生有关。

瘦素是人类肥胖基因编码的一个由167个氨基酸组成的蛋白质，由成熟脂肪细胞产生，具有广泛的生物学效应，在NAFLD的发病中呈双向作用。瘦素主要作用于下丘脑瘦素受体，能通过减少摄食及提高能量消耗加强脂肪氧化，减少TG存储起抗脂肪毒性作用。瘦素在脂肪细胞和胰岛素之间起负反馈信号传递作用，瘦素抑制胰岛素分泌，而胰岛素刺激瘦素产生，脂肪-胰岛素轴破坏时，将导致高胰岛素血症及胰岛素抵抗，引起脂肪肝等的产生。类固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）在肝脏脂肪变过程中起重要作用，肝内葡萄糖增高是其正调控因子之一，瘦素可使外周组织摄取及利用葡萄糖增加，减少葡萄糖进入肝脏从而抑制肝脏脂肪变。先天性瘦素缺乏小鼠及先天性全身脂质萎缩（存在瘦素缺乏）的患者，补充瘦素后，高胰岛素血症、IR及肝脂肪变性均减轻或消失，提示瘦素缺乏是脂质代谢紊乱患者发生NAFLD的原因之一。而在NAFLD患者体内，血清瘦素水平明显升高，但由于瘦素受体缺陷等引起的瘦素抵抗，使其无法发挥抗脂肪毒性作用，导致血TG水平升高、促进IR以及肝脏内脂肪堆积从而引发NAFLD。尽管瘦素具有抗脂毒性作用，但在NAFLD的进展过程中还有其消极作用。目前研究认为，瘦素可促进前炎细胞因子的释放，从而诱发肝组织炎症和坏死；同时还可诱导肝星状细胞活化，导致细胞外基质在肝脏沉积，促进肝脏纤维性病变。

脂联素是一种由成熟脂肪细胞分泌的胰岛素增敏血浆蛋白质。脂联素通过活化AMP活化蛋白激酶（AMPK）途径。刺激葡萄糖的摄取利用和脂肪酸的氧化。脂联素可以增加AMPK的磷酸化，使其活性提高，从而引起下游一系列分子的改变，如磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（ACC）使其失活，导致丙二酰辅酶A减少，脂肪酸氧化增加。脂联素还可增加肌肉组织中脂肪酸转运蛋白1（FATP-1） mRNA水平，这有助于清除血浆FFA。另外，脂联素能增加脂质转运分子如CD36等及解耦联蛋白-2（UCP-2）的表达，提高乙酰辅酶A氧化酶的含量，进而减少TG的含量。另外，脂联素水平增加可抑制脂肪组织分泌TNF-α，从而减少IRS-1丝氨酸磷酸化的产生，使胰岛素受体激酶活性增高并减轻胰岛素抵抗。脂联素可抑制肝细胞脂肪酸合成酶（FAS）活性，并使脂质产生下降；激活肉毒碱棕榈酰基转移酶I（CPT1），抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC），从而脂肪氧化作用增强；能够使肝脏TNF-α分泌下降，减少TNF-α等炎症介质的作用，减轻肝脏炎症反应。

TNF-α在IR中起核心作用，被认为是单纯脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的主要细胞因子。TNF-α可以通过下几个途径介导胰岛素抵抗（IR）的形成：①TNF-α可促进神经鞘磷脂水解为酰基桥氨醇与胆碱，酰基鞘氨醇可以激活丝/苏氨酸激酶，使胰岛素受体底物的丝/苏氨酸磷酸化，从而阻断胰岛素信号传导；还可激活磷酸蛋白磷脂酶（PP-2A），从而导致丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）激酶（MEK）去磷酸化，导致MAPK磷酸化活性下降，随之发生受体后IR；②TNF-α可下调葡萄糖转运因子4（GLUT-4），抑制胰岛素刺激的葡萄糖转运；③TNF-α可促进脂肪细胞的分解及FFA的释放，并影响瘦素的表达引发IR；④TNF-α可以抑制脂联素的活性，降低肝细胞对胰岛素的敏感性，形成IR。分泌型TNF-α可以活化神经鞘磷脂酸，抑制线粒体呼吸链电子传递，使线粒体活性氧（ROS）升高，引起脂质过氧化，导致肝细胞膜破坏和炎症反应。ROS又可促使TNF-α合成增加，形成恶性循环，构成“第二次打击”而导致NASH的形成。

抵抗素主要由外周血单核细胞与脂肪组织分泌，可影响与胰岛素作用相关的葡萄糖代谢以及脂代谢，具有对抗胰岛素的作用。体外实验结果显示，抵抗素可使胰岛素刺激条件下的葡萄糖摄取降低50%，糖原合成酶激酶3（GSK3）、胰岛素受体底物（IRS） -1、Akt、Aktl的表达产物减少，从而推测抵抗素可通过IRS-1/ Aktl途径与胰岛素建立联系，通过降低GLUT4的转运功能，影响糖的摄取。Pagano等研究发现，NAFLD患者血清抵抗素水平和脂肪组织mRNA的表达均明显高于健康对照者和单纯肥胖者，而且血清抵抗素水平与肝脏的组织病理学程度呈正相关。

作为脂肪酸的感受器，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）在脂肪酸代谢紊乱与IR发病中扮演重要角色。人类表达的PPARs有PPARα、PPARβ和PPARγ三种亚型，三种亚型均可被脂肪酸和其代谢物活化，其中PPARα主要表达于肝脏、PPARγ主要表达于脂肪和一些巨噬细胞。PPARα可通过多种途径参与脂肪酸代谢，进而改善IR：①增加乙酰辅酶A合成酶活性的表达，刺激脂肪酸向脂酰辅酶A的转化；②诱导肝脏特异性肉毒碱棕榈酰转移酶Ⅰ活性的表达，调控脂肪酸向线粒体的转运；③调节线粒体内脂肪酸转运酶及催化酶的表达，促进肝脏中脂肪酸β氧化；④增加微粒体和过氧化物酶体β氧化过程的限速酶的转录而刺激脂肪酸水解。此外，PPARα还能减少脂肪组织TNF-α的分泌，并可通过NF-κB信号通路诱导TNF-α激活的吞噬细胞凋亡，有利于IR的改善及控制NAFLD的发生发展。脂肪组织PPARγ的表达可避免非脂肪组织过多的脂质沉积，保护正常的器官功能、并使脂肪组织分泌适量的细胞因子，如脂联素、瘦素，进而调节周围组织的胰岛素敏感性。