六、设备管理与验证

设备管理与验证分现有设备和新设备的管理与验证。管理与验证内容主要包括新处方、新工艺和新拟的操作规程的适应性，在设计运行参数范围内，能否始终如一地制造出合格产品。另外，事先须进行设备清洗验证。新设备的验证工作包括审查设计、安装确认、运行测试等。

（一）设备的设计和选型

设备是药品加工的主体，代表着制药工程的技术水平。设备类型发展很快，型号多，在设计和选型的审查时必须结合已确认的项目范围和工艺流程，借助制造商提供的设备说明书，从实际出发，结合GMP要求对生产线进行综合评估。

1.与生产的产品和工艺流程相适应，全线配套且能满足生产规模的需要。

2.设备材质（与药接触的部位）的性质稳定，不与所制药品中的药物发生化学反应，不吸附物料，不释放微粒。消毒、灭菌不变形、不变质。

3.结构简单，易清洗、消毒，便于生产操作和维护保养。

4.要考虑设备零件、计量仪表的通用性和标准化程度。仪器、仪表、衡器的适用范围和精密度应符合生产和检验要求。

5.粉碎、过筛、制粒、压片等工序粉尘量大，设备的设计和选型应注意密封性和除尘能力。

6.药品生产过程中用的压缩空气、惰性气体应有除油、除水、过滤等净化处理设施。尾气应有防止空气倒灌装置。

7.压力容器、防爆装置等应符合国家有关规定。

8.注意设备制造商的信誉、技术水平、培训能力以及是否符合GMP的要求。

药品的剂型不同，加工的设备类型不同。同一品种设计的工艺流程不同，生产用设备也有所不同。制剂辅助设备（如空气净化设备、制水设备），在制药工程中发挥着重要作用。不同设备的设计选型审查内容是不同的。

（二）设备的安装

设备到货后，首先要开箱验收设备，查看制造商提供的有关技术资料（合格证书、使用说明书），应符合设计要求。然后要按如下程序验收并安装。

1.确认安装房间、安装位置和安装人员。

2.安装设备的通道，设备如何进入车间就应考虑如何出车间。有时应考虑采用装配式壁板或专门设置可拆卸的轻质门洞，以便不能通过标准门（道）的设备的进出。

3.安装程序按工艺流程顺序排布，以便操作，防止遗漏出差错。或按工程进度安装，从安排在主框架就位之后开始到安排在墙上的最后一道漆完成后结束，或介于两者之间。这完全取决于设备是如何与结构发生关系的和如何运进房间而定。

4.设备就位，制剂室设备应尽可能采用无基础设备。必须设置设备基础的，可采用移动或表面光洁的水磨石基础块，不影响地面光洁，且易清洁。安装设备的支架、紧固件能起到紧固、稳定、密封作用，且易清洁。其材质与设备应一致。

5.接通动力系统、辅助系统。其中物料传送装置安装时应注意：①A级、B级洁净室使用的传动装置不得穿越较低级别区域；非无菌药品生产使用的传动装置，穿越不同洁净室时，应有防止污染措施。②传动装置的安装应加避震、消声装置。

6.其他。阀门安装要方便操作。监测仪器、仪表安装要方便观察和使用。

（三）安装确认

安装确认是由设备制造商、安装单位、制药企业中工程、生产、质量方面派人员参加，对安装的设备进行试运行评估，以确保工艺设备、辅助设备在设计运行范围内和承受能力下能正常持续运行。设备安装结束，一般应做以下检查工作。

1.审查竣工图纸，能否准确地反映生产线的情况，与设计图纸是否一致。如果有改动，应附有改动的依据和批准改动的文件。

2.仔细查看确认设备就位和管线连接情况。

3.生产监控和检验用的仪器和仪表的准确性和精确度。

4.设备与提供的工程服务系统是否匹配。

5.检查并确认设备调试记录和标准操作规程。

（四）运行测试

先单机试运行，检查记录影响生产的关键部位的性能参数。再联动试车，将所有的开关都设定好，所有的保护措施都到位，所有的设备空转能按照要求运行，协调运行。试车期间尽可能地查出问题，并针对存在的问题，提供现场解决方法。将检验的全过程编成文件。参考试车的结果制订维护保养和操作规程。

生产设备的性能测试是根据草拟并经审阅的操作规程对设备或系统进行足够的空载试验和模拟生产负载试验来确保该设备（系统）在设计范围内能准确运行，并达到规定的技术指标和使用要求。测试一般是先空白后药物。如果对测试的设备性能有相当把握，可以直接采用批生产验证。测试过程中除检查单机加工的中间品外，还有必要根据《中国药典》及有关标准检测最终制剂的质量。与此同时完善操作规程、原始记录和其他与生产有关的文件，以保证被验证过的设备在监控情况下生产的制剂产品具有一致性和重现性。

不同的制剂，不同的工艺路线装配不同的设备。口服固体制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂）主要生产设备有粉碎机、混合机、制粒机、干燥机、压片机、胶囊填充机、包衣机。灭菌制剂（小容量注射剂、输液、粉针剂）主要设备有洗瓶机、洗塞机、配料罐、注射用水系统、灭菌设备、过滤系统、灌封机、压塞机、冻干机。外用制剂（洗剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂）生产设备主要包括制备罐、熔化罐、贮罐、灌装机、包装机。公用系统主要有空气净化系统、工艺用水系统、压缩空气系统、真空系统、排水系统等。不同的设备，测试内容不同。

［测试举例1］　自动包衣机

测试项目：包衣锅旋转速度，进/排风量，进/排风温度，风量与温度的关系，锅内外压力差，喷雾均匀度、幅度、雾滴粒径及喷雾计量，进风过滤器的效率，振动和噪声。

样品检查：包衣时按设定的时间间隔取样，包薄膜衣前1小时每15分钟取样一次，第二小时每30分钟取样一次，每次3～6个样品，查看外观、重量变化及重量差异，最后还要检测溶出度（崩解时限）。

综合标准：制剂成品符合质量标准。

设备运行参数：①不超出设计上限。噪声小于85dB；过滤效率，大于5μm滤除率大于95%；轴承温度小于70℃。②在调整范围内可调。风温、风量、压差、喷雾计量、转速不仅可调而且能满足工艺需要，就是设计极限运行也能保证产品质量。

［测试举例2］　小容量注射剂拉丝灌封机

测试项目：灌装工位，进料压力、灌装速度、灌装有无溅洒、传动系统平稳度、缺瓶及缺瓶止灌；封口工位，火焰、安瓿转动、有无焦头和泄漏；灌封过程，容器损坏、成品率、生产能力、可见微粒和噪声。

样品检查：验证过程中，定期（每隔15分钟）取系列样品建立数据库。取样数量及频率依灌封设备的速度而定，通常要求每次从每个灌封头处取3个单元以上的样品，完成下述检验。①测定装量，1～2mL，每次取不少于5支；5～10mL，每次取不少于3支，用于注射器转移至量筒测量。②检漏，常用真空染色法、高压消毒锅染色法检查P值。日本Densok公司发明一种安瓿针孔检出机，利用静电容抗，能检出0.5μm大的孔隙。③检查微粒，通常是全检，方法包括肉眼检查和自动化检查。

综合标准：产品，应符合质量标准。设备运行参数，运转平稳，噪声小于80dB；进瓿斗落瓿碎瓿率小于0.1%，缺瓿率小于0.5%，无瓿止灌率大于99%（人为缺瓶200支）；封口工序安瓿转动每次不小于4转；安瓿出口处倾倒率小于0.1%；封口成品合格率不小于98%。生产能力不小于设计要求。

［测试举例3］　软膏自动灌装封口机

测试项目：装量、灌装速度、杯盘到位率、封尾宽度和密封、批号打印、泄漏和泵体保温、噪声。

样品检查：设备运行处于稳态情况下，每隔15分钟取5个样品，持续时间300分钟，按《中国药典》方法检查。

合格标准：产品最低装量应符合质量标准。封尾宽度一致、平整、无泄漏，打印批号清楚；杯盘轴线与料嘴对位不小于99%；柱塞泵无泄漏，泵体温度、真空、压力可调；灌装速度，生产能力不小于设计能力的92%；运行平稳，噪声小于85dB。

注意事项：设备运行试验至少3个批次，每批各试验结果均合规定，便确认本设备通过了验证，可报告建议生产使用。