第1章
益生菌学的发展历程

1 关于梅契尼科夫(1)

从口腔到肛门的广义消化道，从鼻腔到支气管的呼吸道，以及尿道、产道等都是与外界相通的。除此之外，皮肤表面也是与外界相通的。我们的身体中存在着大量的常居菌，人体与外界相通的部位也一定附着某种细菌。健康的常居菌群，也就是有益菌占优势的菌群，在保持健康、预防疾病方面有着重要作用。益生菌是指对宿主能发挥有益作用的正常菌群。顺便说明一下，益生元是指能够激活体内有益菌的物质，现在主要使用低聚糖来实现这个目的。

首先开始思索益生菌问题的是梅契尼科夫（Ilya Mechnikov，1845—1916）（图1）。1845年，梅契尼科夫出生于现在乌克兰的哈尔科夫市，这是乌克兰仅次于首都基辅的第二大城市，也是后来在第二次世界大战的苏德战争中发生过数次激烈的哈尔科夫攻防战的地方。梅契尼科夫出生在一个富裕的地主家庭，他从小跟着家庭教师学习法语和德语。后来，他考入了当地的大学，并前往当时处于世界最高水平之一的德国哥廷根大学留学。当时，德国以其先进的医学、科技和丰富的艺术文化，成为俄国的知识分子们憧憬向往之地。他后来担任当地大学的动物学教授，但或许是因为接触了欧洲的发达国家，他对乌克兰的寒冷乡村感到不适应，并于1882年辞职，与家人一起搬到温暖的意大利西西里岛，开始了悠闲自得的研究生活。

19世纪下半叶是细菌学的黄金时代。法国的巴斯德(2)（Louis Pasteur，1822—1895）明确地否定了中世纪以来一直认为细菌是由无机物自然产生的错误观点，成为近代细菌学的奠基人（图2）。即使经过煮沸灭菌的汤，盛到盘子里放置一段时间，也会变得浑浊并散发出腐臭的气味。这主要是由于飘浮在空中的细菌落入汤中并增殖产生了腐败物质。当时的人们相信那些细菌是在汤中自然产生的，巴斯德否定了这种自然发生说(3)。显微镜早在17世纪就已被发明，因此细菌等微生物的存在已是众所周知。当时完全没有人想到细菌会导致腐败现象。巴斯德用一种巧妙的方式证明了空中的浮游细菌会落入汤中并引起腐败现象，这个实验后来被称为“鹅颈烧瓶实验(4)”(图3)。

1 将汤汁倒入玻璃烧瓶中，用火焰将顶端的开口部分烧成细长弯曲的鹅颈状。因为顶端开口处是敞开的，所以有空气进入。之后，将汤汁进行煮沸消毒。

2 将瓶子置于室内，从开口处进入的空气中的细菌，会积聚于弯曲部，不会进入汤汁里。

3 将鹅颈部分从根部切掉，空气中的浮游细菌就会落入汤汁内，导致汤汁腐败变质。

这个实验有点“哥伦布竖鸡蛋”的意味，但一般人却无法跨越这一步。对自然发生说的否定，促进了现代传染病学的确立，即传染病并非因诅咒或恶魔的指示引发，而是由外界的病原微生物的侵入引发的。目前，隔离检疫（Isolation quarantine）措施被广泛应用，用以阻止传染性较强的传染病从外部入侵，这一理论就源于巴斯德对自然发生说的否定。更重要的是，巴斯德在1885年研制出了狂犬病疫苗，从此名留史册。而且，巴斯德除了在纯医学领域的杰出贡献以外，还发现了当时对法国丝绸工业和葡萄酒酿造工业造成威胁的蚕微粒子病和葡萄酒酸败都是由细菌引起的事实，并找到了预防和解释这些疾病和现象的方法，受到了工业界的极大称颂。巴斯德并不是一位只知道待在研究室埋头研究的单纯的学者，他为世界做出了很多有价值和具有实用性的研究贡献。后来，梅契尼科夫在巴斯德的指导下进行研究活动，很可能受到巴斯德的这种研究态度的影响，才有了益生菌方面的巨大成就。

与此同时，1871年在普法战争中击败法国实现统一的德意志帝国，有一位叫作科赫(5)（Robert Koch，1843—1910）的医学家（科赫也与梅契尼科夫同在哥廷根大学学习）。1876年，科赫发现了炭疽杆菌(6)（由于具有较强的致病性和免疫性，可能被用作细菌武器），并确立了后来被称为“科赫四原则”的病原细菌学的方法论。1882年，他发现了结核杆菌，成为与巴斯德齐名的现代细菌学之父。日本也有许多优秀的医学研究人员，比如北里柴三郎(7)，他在科赫的指导下进行学习，并将现代细菌学的知识带回日本。身为动物学家的梅契尼科夫也对细菌学的惊人发展非常感兴趣。

在西西里岛的普通港口城市梅西纳生活的梅契尼科夫，以海星和海绵动物(8)为对象，毫无束缚地进行着自由研究。后来，他在显微镜下观察到，当向海星幼虫注入色素后，海星体内的阿米巴样细胞就会聚集起来吃掉色素，这些阿米巴样细胞就是所谓的吞噬细胞，后来研究认为这种细胞对病原微生物的生物体入侵起到了生物防御作用。在目前的免疫学中，免疫机制大致可分为天然免疫和获得性免疫，而吞噬细胞是负责天然免疫的主要免疫细胞。1908年，通过免疫吞噬细胞学说，梅契尼科夫获得了诺贝尔奖。关于益生菌在免疫方面的作用将在后一章详细阐述。有趣的是，我们目前已知的益生菌对免疫系统的激活作用就是通过他发现的吞噬细胞所实现的。以1883年在乌克兰举行的演讲会为开端，梅契尼科夫在欧洲各地传播免疫吞噬细胞学说，并见到了巴斯德。梅契尼科夫滔滔不绝、充满自信地向巴斯德讲述了人类体内也存在阿米巴样细胞，它们将侵入体内的病原菌一个一个地吞噬并消灭。这种充满戏剧性的学说在当时是非常大胆的。巴斯德虽然觉得有些困惑，但还是满面笑容地表达了自己善意的感想。后来，在1888年，巴斯德邀请梅契尼科夫担任以他的名字命名的巴斯德研究所的一个部门负责人。对此他解释说:“在设立研究所的时候，我就非常希望有和自己理论及学说不同的人参与进来，而梅契尼科夫是最合适的人。”已经是伟大学者的巴斯德，对初出茅庐的梅契尼科夫抛出了橄榄枝。顺便说句题外话，古罗马的英雄尤利乌斯·恺撒就指定了屋大维·图里努斯(9)作为继任者，即后来的第一任罗马元首奥古斯都。后来的历史学家称赞这是史上最成功的一次继任者的选择，但当时的人们颇感疑惑，不明白恺撒为什么会选择一位默默无闻的年轻人屋大维·图里努斯。俗话说“慧眼识英雄”，正是这位奥古斯都打造了一个伟大的时代，August（8月）就是以他的名字命名的〔顺便提一句，July（7月）是以尤利乌斯的名字命名的〕。后来，梅契尼科夫也获得了诺贝尔奖，并成了益生菌学的创始人。

梅契尼科夫就在来到巴斯德研究所前后的那段时期，对肠道细菌产生了兴趣。在对当时法国南部肆虐的霍乱进行流行病学调查的过程中，他发现虽然有的人感染了霍乱弧菌，但未发病，他分析这可能是肠道菌群的差异所造成的。这个非凡的想法后来逐渐发展成为“健全的肠道菌群能够预防疾病”的理论，创建了益生菌理论。1895年，他的大恩人巴斯德因中风去世。梅契尼科夫也已经年过半百，他的兴趣开始从免疫转向抗衰老，他认为肠道腐败菌产生的腐败物质是引起衰老的致病物质。这个时候，日内瓦大学医学系的保加利亚籍学生斯塔门·格里戈罗夫(10)（Stamen Grigorov，1878—1945）在保加利亚产的酸奶中发现了多种乳酸菌。乳酸菌，简而言之，就是能够产生乳酸的细菌。这些细菌当时被命名为“保加利亚杆菌”，现在叫作保加利亚乳杆菌（Lactobacillus bulgaricus）和嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus），是用于生产酸奶的菌种。很久以后，1973年，日本开始生产和销售保加利亚酸奶，这是日本第一款使用保加利亚杆菌制作的正宗原味酸奶，标志着日本诞生了真正的益生菌食品（图4）。保加利亚以长寿者众多而闻名，由于保加利亚人经常喝酸奶，因此梅契尼科夫认为，酸奶中含有的保加利亚杆菌能够抑制肠内产生腐败菌。1907年，他将这一观点形成论文进行了发表。1912年他的著作《怎样延长你的寿命》在日本翻译出版。受此影响，1917年，现在神户的Biofermin制药公司的前身也开始生产和销售乳酸菌整肠药“Biofermin”，这是日本益生菌类药物的开端。以下引用《怎样延长你的寿命》的部分原文。

通过比较各种动物的寿命发现，爬虫类、鸟类、鱼类的寿命比较长，而哺乳动物之所以寿命相对较短，是因为它们拥有发达的大肠，粪便滞留在此会导致腐败菌增殖，产生有害物质。原本，哺乳动物的大肠是为了对敌作战或逃跑时不会因正在排便而无法行动，因而暂存粪便的器官，只参与一小部分营养成分的吸收。虽然人类在哺乳类动物中寿命相对较长，但其实人类更不需要大肠。有很多人因为疾病而切除了大肠，但仍然健康地活着。

大肠内的腐败菌产生的物质有苯酚、吲哚、氨、硫化氢等，便秘时粪便散发出腐臭气味就是这个原因。毫无疑问，这些有害物质会使组织中的细胞逐渐衰弱，吞噬细胞会破坏衰弱的细胞，从而加剧人体的衰老，然而，研究这些物质的人却寥寥无几。此外，腐败菌不仅会产生有害物质，其本身也会通过肠壁进入血液。因此，肠道的腐败菌加速了人体的衰老，这已经是一个不争的事实。

那么，怎样才能有效消除肠道内的腐败菌呢？虽然也可以考虑使用止泻药和抗生素，但这些都有副作用。唯一有效的办法就是不向肠道内输送有害细菌，同时通过乳酸这种天然的杀菌物质来消除肠道中的腐败菌。前者，由于食用生冷食物会引起食物中毒，所以只要尽量避免食用生冷食物，食用前将食物充分加热就可以达到这一目的。而后者，许多发酵食品已经证明，乳酸对于防止动植物性食物的腐败、延长保质期是有效的。乳酸是通过乳酸菌产生的天然杀菌物质，通过查阅各种文献发现，有报告显示，无论是动物实验还是人体实验，只要服用乳酸菌，肠道内就不会产生腐败菌，同时尿液中的有害物质含量也会减少。

（中略）

要想增加肠道功能活力，预防肠道腐败，建议每天摄入300~500g使用保加利亚杆菌发酵的酸奶。另外，针对由于某些原因不能食用酸奶的人，我们的研究所还开发了保加利亚杆菌冻干片剂，这些人可以服用这种片剂。如果直接推荐大家服用细菌，估计很多读者会感到不可思议，因为很多读者都认为细菌是有害的，但其实并不是所有细菌都是有害的，也有有益的细菌。乳酸菌就是其中最好的细菌，也是最值得尊重的，可以放心摄取。

（摘自《怎样延长你的寿命》1912年）

在21世纪的现在去反观这本书，开头的段落中写道：“在哺乳类动物中，大肠的主要作用就是‘存放粪便’，这也是哺乳动物不长寿的原因。”这种一针见血的说明令人心惊胆战。现在，我们已经知道大肠具有重要的生理作用，能够通过吸收水分来调节体内的含水量，促进胆管分泌的胆汁进行肠道循环等。而且，大肠中的肠道细菌能够产生维生素和短链脂肪酸（醋酸和丁酸等），这些都是机体所必需的营养素和免疫调节物质。但是，梅契尼科夫不愧为诺贝尔奖获得者，他在接下来的段落中所记述的内容，即使在100多年后的今天，依然完全通用，并被写入教科书中。乳酸菌是益生菌的代表，能够抑制肠道内常驻菌中被称为腐败菌的有害菌，从而保持身体健康、预防疾病。这种关于益生菌的思想根基，正是由梅契尼科夫创立的。不过，书中所说的肠道腐败菌产生的腐败物质会加速衰老的说法虽然有一定的道理，但还不足以解释衰老的全部原因。正如作者自己所承认的“如果直接推荐大家服用细菌，估计很多读者会感到不可思议”，19世纪的人们已经开始意识到细菌是可怕的传染病的根源，虽然种类不同，但当时的梅契尼科夫敢于向人们建议去放心地服用细菌，能够拥有如此坚定的自信，的确令人敬佩不已。不仅如此，在那以后，他还生产出堪称保加利亚酸奶之精华的“保加利亚乳杆菌”，并周游欧洲各地宣传其功效，促进其销售。“保加利亚乳杆菌”不愧为世界上首个益生菌产品（图4）。凭借诺贝尔奖的东风，他的商业销售也进行得很顺利。然而，他的慢性心脏病逐渐恶化，于1916年第一次世界大战期间去世，享年71岁。在那个年代，他应该算是高寿之人了。

左侧说明书的上部，用法语写着“LACTOBACILLINE（乳酸杆菌）”。中间有“Comprimés de Lactobacillline（乳酸杆菌片剂）”的字样，右侧小瓶内装着圆形片剂。底部写着“Seul Fournisseur du Professeur METCHNIKOFF（梅契尼科夫教授独家销售）”。

在那之后，益生菌逐渐被淡忘。为什么当时益生菌没能普及呢？那是因为在20世纪上半叶，即使是发达的欧美国家，贫富差距也很大，很多人的居住环境恶劣，营养摄取不足。而后的大萧条(11)又使其雪上加霜。在这种情况下，以结核病为主的多种传染病开始蔓延，据说1918年开始传播的新型流感“西班牙型流感(12)”比现在的新型冠状病毒造成的损失更大。而且，在第二次世界大战中，炮弹代替了子弹，成为杀伤性武器的主力，造成了大量的伤亡。爆炸的炮弹碎片造成了复合型广泛性伤口，难以愈合，细菌感染所导致的化脓和败血症也很严重。身处这样的时代，医药学相关的研究人员的兴趣自然会转向病原细菌学，以及有效的抗菌药和抗生素的开发。可以说，当时的社会并没有对益生菌的需求。坦率地说，益生菌只有在人们的温饱问题得到解决以后才有机会登台。