第三节　隐球菌性脑膜炎

【概述】

隐球菌性脑膜炎（cryptococcal meningitis，CM）是由隐球菌及其变异株侵入中枢神经系统引起的一种感染性疾病。临床主要表现为发热、头痛、恶心呕吐、视盘水肿、脑神经损害等非特异性的症状和体征。根据2010年美国感染病学会（Infectious Disease Society of America，IDSA）提出的隐球菌病临床诊治指南，CM患者基于自身免疫状态的不同，主要分为三大类：人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者，器官移植患者及非HIV感染、非器官移植的患者。由于激素及免疫抑制剂的广泛应用和器官移植等原因，中枢神经系统的隐球菌感染率逐年上升。CM患者的病死率为30%～60%，免疫缺陷的感染者病死率更高。未经治疗的CM患者绝大多数在3～6个月内死亡，经治疗后还可能留有失明、失聪、癫痫等后遗症。

【临床表现】

CM起病隐匿，可呈急性、亚急性或慢性病程。起病前可有呼吸道感染病史，患者表现为不规则发热，少数患者无发热。主要临床特征如下：

1.宿主因素　鸽子等家禽接触史、长期使用激素、器官移植等既往史。

2.上呼吸道感染　部分患者起病前可出现非特异性的上呼吸道感染症状，如畏寒、发热、头痛、全身不适等。

3.颅内压增高　多数患者由于颅内压的急剧增高，常表现出头痛、恶心、呕吐、意识障碍等。

4.脑膜刺激征　约30%患者有典型的脑膜刺激征表现。

5.脑神经损害　部分患者会出现单侧或双侧脑神经受损，视物模糊、视盘水肿，复视、眼球运动障碍、听力下降等，其中视神经受损最常见。

6.脑实质受损　少部分患者会因脑实质受损出现癫痫、偏瘫等症状。

7.自主神经功能障碍　部分患者会出现大汗、便秘、睡眠障碍等。

8.如果隐球菌同时侵犯到脑、肺部、血液系统等多个部位，要考虑为播散性隐球菌感染。

若CM患者在诱导治疗阶段结束后，无明显诱因病情突然恶化，影像学显示颅内出现多发性病灶，脑脊液微生物学检查未发现隐球菌，要考虑免疫重建炎症综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS）。脑IRIS可见于HIV和非HIV感染相关的新型CM患者的治疗过程中，IRIS也可以是全身各系统病变。如果不重视，严重IRIS可致命。

【诊断要点】

1.辅助检查

（1）脑脊液检查：

腰穿压力正常或升高，大多数患者可超过350mmH2O，90%以上患者的脑脊液白细胞数轻度升高，多在50×106/L～500×106/L，脑脊液细胞学可呈混合型细胞反应或淋巴细胞为主型混合细胞反应，可见成堆、散在隐球菌或隐球菌吞噬细胞。脑脊液蛋白轻度升高，通常不超过2g/L。脑脊液糖和氯化物正常或降低。

（2）微生物学检查：

常用的脑脊液墨汁染色可见“星夜现象”，即黑色背景下可见透亮的隐球菌，或脑脊液隐球菌培养阳性为确诊证据。

（3）分子生物学检查：

隐球菌抗原检测的敏感性和特异性均高，如乳胶凝集试验、胶体金试验和ELISA定量检测等，其中胶体金试验敏感性较高、成本低廉、操作简单快捷，是诊断CM的重要辅助检查，而且有助于协助或对病情变化进行判断。近年开展的基于宏基因组学的二代测序技术（mNGS）为隐球菌脑膜炎的诊断提供有力证据，亦可用于鉴别菌种的血清学分型。

（4）影像学检查：

CM患者影像学可无明显特异性改变，主要表现为脑膜强化、脑积水、颅内肉芽肿、囊肿和脓肿等。

（5）病理检查：

脑组织病理切片中的隐球菌及其变种形态，一般新生隐球菌呈圆形或椭圆形，直径2～20μm，多数聚集成堆，少数分散在组织内。

2.诊断标准

建议参考《隐球菌感染诊治专家共识》（《中国真菌学杂志》编辑委员会，2010）及IDSA提出的《隐球菌病临床诊治指南》（2010），当患者脑脊液隐球菌涂片、培养、抗原阳性或脑组织病理阳性时，即可确诊。患者的宿主因素、临床表现、辅助检查结果等是重要的参考因素。

3.鉴别诊断

CM要与结核性脑膜炎、病毒性脑膜炎、化脑性脑膜炎等感染性疾病，以及自身免疫性脑炎和脑膜癌等非感染性病因导致的脑膜病变做鉴别诊断。

【治疗原则】

CM的治疗主要包括四个方面：抗真菌治疗、颅内压增高管理、药物毒性管理及对症支持治疗等。肉芽肿型及囊肿型脑隐球菌病，首先需要通过手术方式清除病灶，然后根据患者具体情况进行CM的治疗。

1.抗真菌治疗

分为诱导、巩固和维持治疗三个时期，非艾滋病（AIDS）相关性CM诱导/巩固治疗的主要目的是完全清除掉中枢神经系统的隐球菌，直至脑脊液隐球菌检查阴性；其维持治疗的目的主要是避免复发。器官移植相关性CM的抗真菌治疗可适当延长诱导周期至4～6周、避免肝肾损害、选用两性霉素B（AmB）脂质体、伏立康唑、适当调整免疫抑制剂的用量及选择鞘内注射AmB等方式。不同治疗时期的抗真菌药物的种类、剂量和疗程都需要根据具体情况进行选择，具体如表2-3-1。

2.一些特殊情况下的抗真菌治疗

包括自身免疫性疾病相关CM、药物资源有限CM、两性霉素B耐受性不同的CM诱导期治疗、CM持续感染及CM感染复发等，要结合患者需要进行治疗调整。例如，伴有自身免疫性疾病的CM治疗应注意减少平时激素用量、调整免疫抑制药物、预防原发病的复发及密切检测肝肾功能等；如果患者无法获得5-氟胞嘧啶，可使用两性霉素B联合氟康唑，静脉或口服用药治疗≥6周。对于两性霉素B耐受差的CM患者诱导阶段治疗，可以减低两性霉素B剂量及选择鞘内注射、加用5-氟胞嘧啶和氟康唑三联治疗或应用两性霉素B脂质体代替等。

3.肾上腺皮质激素使用指征

一般不主张给予CM患者使用激素，仅在以下情况可考虑使用：①原有基础疾病必需激素治疗；②两性霉素B鞘内注射时，应防止其所致的寒战、高热等炎性毒副作用；③AIDS患者出现IRIS；④脑隐球菌病出现明显占位且伴周围严重水肿等。

4.颅内压增高管理

目前控制颅内压增高的方法主要包括内科治疗和外科治疗。前者主要包括脱水药物、激素和腰椎穿刺，后者则包括腰池外引流和侧脑室外引流等短期降压手段及应用Ommaya囊间歇引流，还包括脑室腹腔分流、腰池腹腔分流等长期内引流的方法。

5.药物毒性管理

抗真菌药物大都具有一定的毒副作用，尤其是两性霉素B，可以通过预水化、预抗炎、预防静脉炎、注意避光、避免配伍禁忌、密切关注可能发生的低钾、肾功能损害和胃肠道反应，定期复查肝肾功能、血常规等方法预防和减少毒副作用的发生。

6.对症支持治疗

由于隐球菌属于条件致病菌，因此基础疾病的治疗、营养支持、提高免疫功能等均是获得良好预后不可忽视的部分。

CM治疗时间长，总体预后较差。若未经治疗，绝大多数患者于3～6个月内死亡。部分患者在病程中由于脑神经的永久性损害，可遗留失明、失聪等后遗症。因此，反复多次进行脑脊液隐球菌的检查，尽快确诊疾病、早期足量足疗程地进行抗真菌治疗和重视颅内压的管理，是获得良好预后的关键。

（彭福华　赵　钢）

参考文献

［1］PERFECT JR, DISMUKES WE, DROMER F, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America［J］. Clin Infect Dis, 2010, 50（3）: 291-322.

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［3］XU L, LIU J, ZHANG Q, et al. Triple Therapy versus Amphotericin B plus Flucytosine for the Treatment of Non-HIV- and Non-transplant-associated Cryptococcal Meningitis: Retrospective Cohort Study［J］. Neurol Res, 2018, 40（5）: 398-404.

［4］《中国真菌学杂志》编辑委员会.隐球菌感染诊治专家共识［J］.中国真菌学杂志，2010，5（2）：65-68.

［5］刘正印，王贵强，朱利平，等.隐球菌性脑膜炎诊治专家共识［J］.中华内科杂志，2018，57（5）：317-322.