二尖瓣反流介入治疗研究进展

二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是人群中和社区中发病率最高的心脏瓣膜病。MR的发病率随着年龄的增加而逐渐地增高，在75岁以上的人群中，其发病率高达1/10。中度到重度的MR与心力衰竭（简称心衰）密切相关，并且明显增加死亡率。既往由于左心室功能受损、高龄以及多种合并症，很多需要治疗的患者，没有机会接受二尖瓣手术治疗。经导管二尖瓣修复，如经导管MitraClip植入，作为一种微创介入的治疗方法，目前已经成为治疗原发性重度MR并且外科手术高危患者的常规治疗方法，在未来或许将成为治疗功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgitation，FMR）的治疗手段。新兴的二尖瓣介入器械的研发，细心的患者挑选，精准的术前评估，使得MR的介入治疗的并发症更低，预后更佳。但是也有一些问题，目前仍悬而未决，比如FMR和左心室功能不全的因果关系是什么？对一个MR的患者来说，什么样的治疗方法才是最佳的治疗方法？还有经导管二尖瓣置换（transcatheter mitral valve repair，TMVR）术后远期心功能改善情况，以及无症状性的重度MR的介入治疗的时间窗，还包括目前MR介入治疗的常见并发症，包括二尖瓣的残余反流或复发，器械的移位，以及器械相关的栓塞，左心室流出道的梗阻以及瓣周瘘。在这种情况下我们回顾了经导管MR治疗的现况，以及最近发表的和正在进行的临床试验，罗列一些有代表性的介入器械，以及对未来经导管MR介入治疗做一个展望。

一、目前对FMR的介入治疗的观点和争议

FMR目前普遍认为是由缺血性或扩张型心肌病导致的二尖瓣瓣环的扩张以及左心室心肌重构导致的二尖瓣腱索被牵拉导致的二尖瓣关闭不全，而没有二尖瓣本身结构的损坏。相比原发性MR，FMR在医院及社区中也更为常见，特别是在患有严重的左心室心功能不全以及明显心肌重构的患者当中。FMR也是预后不良的一个重要的预测因子。既往的研究证明：外科手术治疗并不能降低FMR的患者未来心衰再住院率以及远期的死亡率。虽然一些研究表明，经导管治疗FMR可以缩小左心室的体积，并且改善不良预后，但这些研究的证据级别较低。因此在2019年之前，也就是在COAPT研究的3年结果，以及MITRA-FR研究的2年结果被报道之前，只有强化药物治疗以及心脏再同步化治疗，被推荐用于FMR的治疗。

COAPT和MITRA-FR是两个多中心随机对照配对的临床研究，这两个研究都旨在评估经导管的介入治疗在慢性心衰同时合并有重度FMR的患者当中的治疗疗效。他们的研究目标相似，但是他们的结果却截然相反。

COAPT研究在美国及加拿大进行，共纳入614例心衰合并中重度FMR的患者。这些患者被随机分到了实验组（MitraClip+药物治疗）以及单纯药物治疗组。2019年美国经导管心血管治疗（TCT）大会上报道的3年随访结果显示：经导管介入治疗FMR显著降低了患者的全因死亡率以及心衰的再住院率。

MITRA-FR研究在法国的37家中心进行，共纳入了304例心功能不全合并重度FMR的患者。这些患者按照1∶1的比例分配到了实验组（MitraClip+药物治疗）以及单纯药物治疗组。2019年欧洲心脏病学会（ESC）大会上报道的2年随访结果显示：实验组患者以及单纯药物治疗组患者在全因死亡率以及心衰再住院率上没有显著差别（64.2% vs. 68.6%）。

经过对比，这两个研究有一些差异被发现，其中最重要的是这两个研究的入组标准并不一致：相比于MITRA-FR研究，COAPT研究的MR更严重［二尖瓣有效反流面积（EROA）：（41±15）mm2 vs.（31±10）mm2］，但左心室的体积小［左心室舒张末容积（LVEDV）：（101±34）ml/m2 vs.（135±35）ml/m2］。Grayburn等首次提出一个量化FMR严重程度的新的框架体系，根据EROA和LVEDV的比值关系，可将FMR分为3个亚组：① 严重的FMR且与左心室重构程度成比例；② 严重的FMR但与左心室重构程度不成比例；③ 非严重的FMR。依照这一体系，COAPT研究和MITRA-FR研究纳入的患者将分属“不成比例”亚组和“成比例”亚组，在COAPT研究中MR是疾病的始发因素和转归的决定性因素，因而经导管二尖瓣修复治疗（transcatheter mitral valve repair，TMVr）可以逆转结局，而MITRA-FR研究中，FMR完全是心肌重构的继发性改变，由于严重的心肌重构才是疾病转归的核心因素，因而针对瓣膜层面的治疗无法改变临床结局。

暂且不论该FMR评估体系的科学性、严谨性以及普适性，至少可以一窥未来FMR的治疗首先是建立在FMR的进一步细分上。换句话说，对于“FMR患者能否通过介入治疗获益”这个曾经困扰临床决策的难题，在COAPT和MITRA-FR临床试验结果被报道之后，进展到“哪些FMR患者可以真正地从介入治疗中获益”，在这个思路的引导下，未来FMR的介入治疗之路开始逐渐清晰明朗。

二、MR介入治疗器械及临床试验相关进展

（一）MitraClip系统

MitraClip系统是目前最成熟的二尖瓣缘对缘修复技术，也是目前唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于退行性二尖瓣反流（DMR）及FMR的介入器械。在欧美国家，MitraClip植入已经成为治疗MR的常规手术，截至目前MitraClip植入在全球范围内已经完成10万例，无论是临床试验还是真实世界研究中的长期疗效均不逊色于外科手术。然而，其术后较高的残余分流发生率、复杂的手术操作及较长的学习曲线也一直被诟病，MitraClip也在不断改进：MitraClip的第三代MitraClip XTR相比于其第二代产品MitraClip NTR具有更长的夹臂（延长3mm），其输送系统的可操作性也更强，并支持单个夹臂的控制。目前MitraClip已经迭代升级至第四代（MitraClip G4），为了进一步增加夹合面积并降低术后残余反流发生率，在MitraClip G4设计方面，夹合器尺寸除了进一步加长，还增加了宽度（宽度增加50%）。不过其性能还有待大规模的临床应用进一步验证。

MitraClip G4的设计灵感或来源于植入第二枚MitraClip或另一种缘对缘修复介入器械PASCAL作为一种补救性的手段治疗MR的复发，那么在MitraClip G4尚未商用的情况下，常规植入2枚MitraClip是否会有效地降低术后MR的复发概率呢？2019年报道的德国TRAMI研究并不支持该结论：该研究共纳入803例患者，分为单枚夹子植入组（461例）和双枚夹子植入组（312例），结果显示两组患者术后中度及以上MR的比例并无明显差别（P=0.81），1年随访结果显示两组的死亡率和心功能改善也无差别，而且植入2枚夹子的患者发生脑血管事件的概率更高（P=0.02）。

由于缘对缘修复并不能直接缩小二尖瓣瓣环，早在外科治疗时期就发现对于合并二尖瓣瓣环明显扩张的患者，单纯缘对缘修复术后MR复发的概率较高，而配合瓣环成形术术后MR复发的概率就明显减少；同理，经导管缘对缘修复可以配合经皮二尖瓣成形器械如Cardioband作为MR复发的治疗或者直接术中进行两者联合一站式治疗，可以明显减少MR复发。事实上，对于复杂病理机制的MR，针对性地选择不同术式联合治疗MR，也是MR介入治疗未来发展的一种发展趋势，不光是经导管缘对缘修复联合瓣环成形，还可以TMVr多种其他术式的组合。对于MR反流束在二尖瓣瓣叶A1、P1/A3、P3位置的患者甚至可以应用MitraClip联合Amplatzer封堵器进行治疗，即在MitraClip植入后的两个不对等的瓣孔的小孔中植入一个Amplatzer Vascular Plug Ⅱ进行封堵，从而有效地缩小二尖瓣瓣口面积。需要注意的是，联合治疗的术式并非越多越好，需要平衡联合术式增加的手术时间和额外的操作风险；另一方面，经济因素也需要被考虑到，就目前所知，除了经心尖二尖瓣修复系统MitralStitch可以完成经心尖腱索修复和缘对缘修复两种术式，其他系统均只能完成一种TMVr术式。

在以MitraClip为代表的经导管缘对缘治疗适应证方面，二尖瓣瓣叶裂导致的原发性MR曾经是经导管缘对缘修复的相对禁忌。2019年Cheng等报道了在裂开的二尖瓣瓣叶两边分别植入1枚MitraClip治疗瓣叶裂导致的MR的可行性，同年Sugiura也报道了使用另一种缘对缘介入修复器械PASCAL治疗二尖瓣瓣叶裂导致的原发性MR成功的案例，这些研究结果均积极地拓展了TMVr治疗原发性MR的适应证。

（二）PASCAL系统

PASCAL系统是另一种缘对缘介入修复器械，其设计与MitraClip颇有几分相似，其研发旨在解决MitraClip系统存在的一些不足，如减少MR复发和加强操控性能，包括支持单夹臂控制（MitraClip第三代才支持）。2017年报道了FIM研究，初步证实了其可行性；2019年报道了小规模的真实世界研究，研究共纳入18例患者，包括DMR 2例、FMR 6例、混合型MR 10例。手术结果显示，4例患者使用到PASCAL单夹臂夹合瓣叶功能，仅1例患者进行了2次植入，手术时间中位数为79分钟，术中平均透视时间为（22.4±9.3）分钟，所有患者术后MR≤2+，出院前所有患者纽约心功能分级均为Ⅱ级。

目前PASCAL数据资料有限，尚不足以对比MitraClip和PASCAL系统之间的优劣，未来期待更大规模、更长随访周期的研究数据。

（三）ValveClamp系统

ValveClamp系统是复旦大学附属中山医院葛均波院士、周达新教授团队联合捍宇医疗器械自主研发的经心尖二尖瓣缘对缘修复器械，其设计理念和MitraClip以及PASCAL有显著差别。通过配对的V型的夹臂垂直运动进行夹合，ValveClamp可以提供更大的瓣叶捕获面积，更轻松地捕获二尖瓣瓣叶。手术通过经心尖入路，避免了经股静脉穿房间隔等复杂的操作；跨瓣器的设计可以有效地避免二尖瓣腱索的缠绕，并且整个瓣叶夹合过程在术中经食管超声心动图的引导下可以非常直观地控制，不需X线透视且学习曲线明显缩短。

2019年潘文志等发表了ValveClamp的FIM研究结果，共纳入12例DMR患者，手术成功率100%，所有患者均只植入1枚夹子，手术时间平均为（82.3±27.6）分钟，其中心脏超声引导下导管操作耗时平均为（26.8±10.3）分钟，术后90天随访，无死亡、手术相关并发症及再次介入，11例患者MR≤1+，1例患者MR为2+。目前，ValveClamp正在复旦大学附属中山医院，中国医学科学院阜外医院，首都医科大学附属北京安贞医院，北京大学第一医院，中国人民解放军总医院，浙江大学医学院附属第二医院，四川大学华西医院，武汉亚洲心血管病医院，华中科技大学同济医学院附属协和医院，广东省人民医院，空军军医大学西京医院等国内多家中心开展上市前临床研究（NCT03869164）。

（四）MitralStitch系统

MitralStitch系统是另一款中国原创性的二尖瓣治疗器械，由德晋医疗联合中国医学科学院阜外医院和首都医科大学附属北京安贞医院共同研发。其基于外科原理，以微创的方式实现了外科二尖瓣人工腱索重建术和缘对缘手术。该系统目前正在国内多中心开展临床试验。由于可以同时开展两种瓣膜修复术式，对于某些合并多种MR机制的患者，或可为最佳选择。

三、MiCardia EnCorSQ

经导管瓣环成形，根据器械是否直接作用于二尖瓣瓣环，分为间接瓣环成形（通过冠状静脉进行瓣环成形）和直接瓣环成形。目前，无论是直接还是间接瓣环成形，均面临着一个困扰，就是没有一个基于循证医学的可量化的瓣环成形尺寸，所有的术者都是主观地根据自己的经验进行瓣环成形。此外，对于FMR合并左心功能不全的患者，积极的二尖瓣瓣环成形虽然残余MR会更少，但是会造成左心室后负荷短期内徒增，从而加重心衰，而可调节的瓣环成形器械或可以解决这些难题。MiCardia EnCorSQ动态瓣环成形系统的设计初衷就是在瓣环成形系统完成植入之后，还可以通过介入方式对植入的二尖瓣成形环的尺寸进行调节，近期已由Andreas等在维也纳大学医院完成首例植入。未来或可通过这一器械进一步探索瓣环尺寸与患者实时心功能指标（而非MR严重程度指标）、远期预后之间的最佳动态比例，并在未来成为FMR介入治疗的重要组成。

四、经导管二尖瓣置换（TMVR）

二尖瓣和主动脉瓣在解剖上具有本质的差别，二尖瓣没有实质上的瓣环可以供人工瓣膜进行固定，直到2012年才开始尝试在外科生物瓣膜衰败、外科二尖瓣成形术后或二尖瓣瓣环重度钙化等特殊的MR患者，进行瓣中瓣或环中瓣TMVR。近年来，随着对二尖瓣解剖结构的理解加深，数十种适用于普通MR患者的瓣膜被设计研发，它们或通过增大与左心房的接触面积，或采用收腰设计的瓣膜支架，或通过特殊的固定装置等，这些瓣膜至少具备一种机制，而往往同时采用几种不同机制进行固定。也有一些特例，如2019年报道FIM研究的AltaValve瓣膜系统采用了特立独行的球型支架设计，整个支架紧贴心房壁固定，瓣膜附着在支架底部二尖瓣口，如此还可以避免左心室流出道梗阻这一TMVR常见并且严重的并发症，但是这种瓣膜支架设计阻碍了心房的收缩运动，是否会增加患者远期的心衰风险，有待进一步研究明确。2019年报道FIM研究的还有Sapien M3瓣膜系统，Sapien M3瓣膜采取了中筒型的瓣膜主体配合环形固定装置固定于自体二尖瓣瓣叶外围，FIM研究30天结果显示无瓣膜移位、流出道梗阻以及血栓形成。Sapien M3瓣膜和近年来新研发的一些二尖瓣瓣膜系统如 Cardiovalve、Cephea's、Cassion、Highlife、Evoque等，均通过经股静脉 -穿房间隔入路进行植入，相比经心尖入路对心脏损伤更小，这也是TMVR未来的一种发展方向。

2019年，中国的TMVR也开始起步，复旦大学附属中山医院心外科王春生教授团队使用中国自主研发的二尖瓣介入瓣膜Mi-thos系统，完成了亚洲首例经心尖二尖瓣置换。

TMVR的严重并发症，特别是左室流出道梗阻，一度阻碍了TMVR的发展，也让很多MR患者失去手术机会。近年来，在术前对左室流出道梗阻高危的患者进行提前干预，或采取特殊的TMVR术式被初步证实有效。

1.室间隔酒精消融（alcoho septa ablation，ASA)

最初用于梗阻性肥厚型心肌病的治疗，2017年被报道ASA也可用于TMVR并发左室流出道梗阻的紧急补救措施。ASA作为TMVR术前预防性措施的FIM研究结果在2019年被公布，该研究共纳入30例经过CT评估为左室流出道梗阻高风险的患者，在TMVR数周前进行预防性的ASA。术后30天结果显示，2例患者死于ASA相关并发症（1例前降支完全闭塞，1例术后并发恶性心律失常），4例患者并发需植入永久起搏器的房室传导阻滞；ASA术后患者左室流出道平均面积增加了111.2mm2，较术前基线值有统计学意义，只有2例术后左室流出道面积增加不够，其中1例最终转外科手术换瓣，另1例接受了LAMPOON术式TMVR 。

2.LAMPOON术式

是一种特殊的“瓣中瓣”术式，首先穿刺二尖瓣前叶并用球囊进行扩张，再将TMVR瓣膜植入二尖瓣前叶的穿刺孔内，如此使得TMVR瓣膜植入区域远离左室流出道，从而降低并发左室流出道梗阻的风险，其FIM研究于2017年被报道，初步验证可用于二尖瓣外科生物瓣术后或瓣环成形术后或二尖瓣瓣环重度钙化的患者。2019年Jaffar等报道了LAMPOON术式小规模的临床研究，初步证实了其亦可适用于自体二尖瓣瓣膜，且短期安全性良好。

五、总 结

2019年是MR介入治疗可圈可点的一年，无论是从广度上MR器械的研发，还是深度上对疾病机制的探索，都有很多实质性的进展。新型器械的研发覆盖更多MR的发病机制，针对不同发病机制的器械，也朝着更安全、更有效、更便捷的方向发展；同时MR的治疗器械也不再都是进口器械，国产器械的研发让中国大陆成为二尖瓣介入治疗的新阵地，相信在不久的未来，在这片广阔的新阵地上的丰硕成果，将对二尖瓣治疗经验的丰富、治疗技术的成熟做出积极的贡献。另外，对FMR的介入治疗指征的探讨推动了FMR这一大类疾病进一步细分，未来FMR的患者或可接受针对性的管理和治疗，获得最佳的治疗疗效。

（龙愉良　潘文志　周达新）

参 考 文 献

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