3.2.2 主要的药代动力学参数
通过药代动力学计算可以获得如下的主要药代动力学参数。
3.2.2.1 达峰时间(tmax)
对于血管外给药的药物,给药后血药浓度达到最大值所对应的时间即为达峰时间(time after dosing at which maximum plasma concentration attained, t max)。虽然药效方面的达峰时间与药代方面的 t max常常存在滞后现象。同等情况下,药代的达到峰值的快慢一般会与药物起效的快慢有关, t max一般用实测值表示。
3.2.2.2 达峰浓度(Cmax)
达峰时间对应的浓度即为达峰浓度(maximum plasma concentration, C max)。 C max常常与药物所能带来的最大疗效、可能的不良反应有关, C max值一般用实测值表示。
3.2.2.3 曲线下面积(AUC)
受试者给药后,在时间-血药浓度曲线下所覆盖的面积即为曲线下的面积(area under concentration-time curve, AUC)。如果这个面积是从给药开始(0时)到某一时间 t下的面积,则这一面积用 AUC 0-t来表示,其大小为0- t时间区间不同采样时间段面积之和,而每一采样时间段可以用梯形法来计算面积。最终的 AUC 0-t可以通过下式计算:
式中, n为0- t时间间隔的采样次数。对于 t时间直到药物浓度完全消失后(无穷大时间,∞)曲线下所覆盖的面积一般通过估计来获得,其估计值为:
式中, k e为消除速率常数, C n为 t时间时的药物浓度(第 n次采样)。
AUC是曲线下覆盖的面积,一般又称药物暴露量。同等情况下,浓度越高,维持时间越长, AUC就越大,所代表的药物吸收程度就越好。
对于连续给药至稳态(stable state,ss)的情况,两次给药间隔曲线下覆盖的面积用 AUC ss表示。
3.2.2.4 半衰期(t1/2)
半衰期(half-life, t 1/2)的定义是药物浓度下降一半所需要的时间,用 t 1/2表示,其计算方法见公式(3-4)。药物在体内的消除速率 k e可以通过对消除相进行回归[时间-血药浓度曲线在半对数图中的消除阶段呈现线性关系,可以通过数学回归(一般采用非线性回归)求出其回归系数,该系数即为消除速率常数]求得。
t 1/2由于可以反映药物在体内消除的快慢,可用来决定药物的给药间隔。另外,可以根据 t 1/2的大小推测药物在体内的残留药量。如经过3.32个 t 1/2,90%的药物从体内消除;经过6.64个 t 1/2后,99%的药物从体内消除。
3.2.2.5 清除率(Cl)
一般指血浆清除率(clearance, Cl),其定义是体内诸多器官在单位时间内清除流经血液中药物的体积。 Cl常常是一个定值,而单位时间药物在体内的清除量与药物浓度有关系,不是一个定值。
体内总清除率用 Cl T表示, Cl T由两部分组成,即:
式中, Cl H为肝清除率, Cl R为肾清除率。
式(3-6)~(3-8)中, F为生物利用度值, Q为肝脏血流, E为肝摄取率, f R为尿排泄量占给药剂量的百分比。
了解 Cl的大小及其变化可以用于给药方案的调整,肝、肾功能不全的患者 Cl会有较大的变化。
3.2.2.6 分布容积
为经数学计算得到的数值,又称表观分布容积(apparent volume of distribution, V d)。对于静脉推注给药:
对于血管外给药:
V d的大小可以反映药物在体内的分布情况,其值越大,说明药物在体内分布越广。
3.2.2.7 生物利用度(bioavailability,F)
生物利用度是指药物经过血管外给药后,被吸收进入血液循环的速度和程度,是评价药物吸收的重要指标,分绝对生物利用度和相对生物利用度。
AUC test是血管外给药值,如果 AUC ref是静脉给药的值,则所得的 F值为绝对生物利用度,该值是药物自身的一个重要指标;如果 AUC ref是同种给药途径的值,则 F值是相对生物利用度值,该值是评价两种制剂是否具有生物等效性的一个关键指标。