耐受性与药物的药动学有关，即存在所谓的非直接机制。药物吸收减少、代谢或消除加快，透过分隔作用位点与血浆的生物膜的药物减少，或与某些物质结合成无活性复合物的量增加，这都使药物在其作用位点的量减少，并且可能是耐受性的非直接机制，但这不能解释药物依赖性。

任何能诱导其自身代谢酶合成或减慢代谢酶降解的药物都可能表现出代谢性耐受。由肝脏微粒体药物代谢酶活性增加所致的耐受有独特的特点，它的程度与给药途径和所选用的效应评价指标明显有关。如果某药静脉注射给正常动物和已对该药出现代谢性耐受的动物，则药物的最大效应在两者是相同的。但已有耐受的动物由于药物代谢加快，血浓度下降加快。如果将急性死亡作为药物效应的评价指标，两者的半数致死量(lethal dose，LD ₅₀)没有区别;但如果以效应-时间曲线下面积作为指标，则药物代谢快的动物表现出耐受性。如果是一种吸收慢的给药途径，则又是另外一种不同的情况。因为单剂给药的峰浓度由吸收和消除速度两者平衡的结果决定，如果代谢加速、药物峰效应减弱，要达到原来的峰效应则需增加药物剂量。

巴比妥类药物的代谢性耐受最明显，慢性戊巴比妥处理大鼠的血浆半衰期可缩短到只有处理前的1/3。其睡眠持续时间明显缩短，但血浆浓度在觉醒时与对照组相同，提示此种耐受几乎全是代谢性机制在起作用。但给猫每日2次戊巴比妥达外科手术麻醉水平时，代谢性及功能性机制均参与耐受性。有人比较戊巴比妥与巴比妥的耐受性:36天内，每日给实验动物用药使中枢神经系统达到指定程度的抑制，结果戊巴比妥的剂量需要增加达2倍，而巴比妥只增加35%。戊巴比妥的血浆半衰期在12～15天内由11小时缩短到6小时，然后保持恒定，而巴比妥的血浆半衰期(36小时)则无显著变化。因此，戊巴比妥的耐受性中代谢性机制有重要作用，但巴比妥则不是这样。因为巴比妥消除主要从肾脏排泄，而戊巴比妥则很大程度上取决于肝脏代谢酶，当肝药酶被预处理诱导后，活性增加，戊巴比妥代谢加快，血浆半衰期缩短。

任何药物经肝微粒体酶代谢所占的比例足以影响其在体内的消除速度。若该药物可诱导这些代谢酶的活性，则该药物就可表现出代谢性耐受。肝微粒体酶遗传变异在耐受性中的作用也越来越明显。