7.4.2 抗感染药治疗药物监测
7.4.2.1 氨基糖苷类抗生素
在过去的几十年中,氨基糖苷类抗生素是抗感染药物中治疗药物监测研究较多且较充分的抗感染药之一,多年来研究的重点主要集中在如何避免其潜在的肾毒性和耳毒性等方面。虽然缺乏良好的临床研究证据支持,但一直把谷浓度2mg/L作为氨基糖苷类上述毒性的一个分界点,普遍认为高于该浓度其毒性反应发生率增高。但必须认识到,氨基糖苷类的相关毒性通常发展缓慢,减少药物的暴露会减少这种事件的发生率。最新的前瞻性队列研究结果表明,79例婴幼儿败血症患儿,采用庆大霉素7mg/(kg·d)每日1次给药,采用诺模图法对庆大霉素进行治疗药物监测,2例(1.88%)患儿出现听力损害,1例(0.94%)患儿出现一过性的肾损害,没有1例出现血清庆大霉素水平异常,甚至在出现听力和肾损害的患儿中也未能检测出庆大霉素水平异常增高。婴幼儿庆大霉素1日1次给药,肾毒性不常见且表现为可逆,而耳毒性更容易发生,且表现为不可逆,采用诺模图法实施治疗药物监测既不能预测也不能防止毒性反应的发生。尽管如此,氨基糖苷类抗生素为一浓度依赖性抗生素,在某些特定条件下,如高危的新生儿和患有囊性纤维化的患者,治疗药物监测仍不失为设计和调整用药方案时的一种非常有用的工具和策略。
7.4.2.2 多肽类抗生素
万古霉素属糖肽类抗生素,主要对革兰阳性菌具有强大的杀菌活性。随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)及假膜性肠炎的日渐增多,万古霉素越来越多地用于临床。万古霉素的不良反应严重,主要是肾毒性和耳毒性,严重者可以导致肾衰竭和听力丧失。多年来治疗药物监测被认为是减少万古霉素不良反应的手段之一,国内外很多单位已经开展了此项工作。多项研究表明,对于肾功能正常的普通人群,万古霉素的经验治疗与实施治疗药物监测比较,两者在药物疗效和不良反应方面没有显著性差异。
万古霉素的稳态浓度必须维持在一定的治疗窗内,通常 C min<10μg/ml(5~10μg/ml), C max>25μg/ml(25~40μg/ml)。随着用药经验的积累,常规用药对于普通人群,万古霉素的血药浓度接近此治疗窗并不是很难。但对于儿童患者,老年患者,联合应用其他耳、肾毒性药物以及肾功能不正常者的特殊患者,若要使血药浓度维持在此治疗窗内,以保证有效治疗浓度和减少毒副作用,是很难做到的。研究表明,在常规用法用量下,万古霉素 C max>25μg/ml组与 C max<25μg/ml组比较,万古霉素的用药时间、累积剂量有显著性差异,若要维持万古霉素的稳态峰浓度在25μg/ml以上的水平,治疗药物监测是必需的。
7.4.2.3 抗真菌类药物
随着免疫抑制剂、肾上腺皮质激素、广谱抗生素等的应用增多,深部真菌感染的发病率较以前增高,现已成为临床工作中面临的严重问题。唑类抗真菌药是深部真菌感染治疗的最重要的药物,但这类药物治疗指数窄、毒性大,经常与其他药物联合应用,极容易发生相互作用,影响这类药物的临床疗效及其毒性作用,逐渐成为抗感染类治疗药物监测的重点。
抗真菌药物治疗监测中应注意以下几点:其一,建立一种准确、快速并且性价比高的血药浓度测定方法是做好本项工作的关键。测定抗真菌药物的血药浓度主要有两种方法,即微生物法和高效液相色谱法,在大多数情况下两种方法的测定结果一致,其中高效液相色谱法灵敏度高且节省时间。微生物法在测定伊曲康唑的血药浓度时,其测定结果比高效液相色谱法高2~3倍,主要是其代谢产物羟基伊曲康唑也具有抗微生物活性,而其他唑类抗真菌药物的代谢产物无抗微生物活性。其二,多种不可预测的因素可能会导致抗真菌类药物的药动学上出现较大的差异,如生物利用度、药物代谢或消除、或与同时服用的药物发生相互作用往往会导致药动学方面的显著改变。在一般情况下,除泊沙康唑主要经葡萄糖醛酸结合外,唑类其他抗真菌药物主要由细胞色素P450(CYP)酶系代谢,伊曲康唑和伏立康唑由CYP同工酶CYP3A4、CYP2C8/9和CYP2C19代谢,CYP代谢酶诱导剂如异烟肼、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、利福平等可能导致唑类抗真菌药浓度达不到检测的水平,以及降低这些抗真菌剂的疗效。
唑类抗真菌药物治疗药物监测分析的成本,相对于使用该类药物的花费及处理这类药物所产生的并发症的成本是很少的一部分。但是在目前,国内外开展此项工作的临床实验室并不多,在美国也仅有3~4个,多是集中监测,从样本的采集到报告结果往往需要1周的时间,在我国常规开展此项工作的实验室也不多见。
多项临床研究显示,治疗药物监测对于降低抗真菌药物的毒性作用和优化其疗效有实质性的帮助,其作用得到了肯定,随着研究的不断深入,其作用将会越来越明显。表7-1对几种临床常用抗真菌药物治疗药物监测的价值及临床意义进行了概括,表7-2提供了临床常用抗真菌药物治疗药监测的建议。
表7-1 抗真菌药物TDM的作用
HPLC:高效液相色谱法; Bio:微生物法; Enz:酶免疫法
表7-2 常见抗真菌药物TDM建议
HPLC:高效液相色谱法