预防神经管缺陷

大脑形成的早期，是它整个发育过程中最敏感的时期。在受孕后的第22～28天，整条神经管必须闭合，在中间形成一个被包住的中枢神经系统。正如我们在上一章所述，神经管从顶端开始闭合，最终将发育成大脑。在随后的几天中，闭合过程将延续至底部，从而形成脊髓的尾端（见图2.2）。

神经管闭合不全可导致多种发育缺陷。如果发生在最终形成脊髓的区域，这种缺陷被称为脊柱裂。部分脊髓可生长至脊椎之外，在背部形成巨大的囊性膨出。如果神经管在顶端闭合不全，则会发生无脑畸形，即脑干以上绝大部分大脑发育缺失。脊柱裂的症状可轻可重，轻者甚至没有任何临床表现，严重者可出现肌无力、大小便失禁，有时还会因继发的感染而产生心理缺陷。然而，无脑畸形却是致命性的发育缺陷。这类婴儿可以发育至足月，但出生后常很难存活，生存期往往仅有数天或几周。

在美国的孕妇中，神经管缺陷（Neural Tube Defects，NTDs）的发生率约为0.1%，以女婴多见。有研究表明：在自然流产的胚胎中，有2.5%有不同种类的NTDs。由于这些缺陷常发生于孕早期，大量在孕早期意外流产的胚胎尚未进行相关的检测，因此，NTDs的发生率有可能更高。

目前认为，与NTDs有关的因素包括：基因、种族、营养、药物和环境因素。也可能是以上几种因素的共同作用的结果。生育过NTDs孩子的母亲，她们再次生育该类婴儿的可能性，是普通女性风险值上限的20～30倍（即2%～3%）。在特定的种族和特定的地域中，NTDs的发生更普遍。这个比例在英国很高，但在芬兰很低。在美国，东海岸的一些地方较高，而加州却较低；黑人和犹太人的发病率较低，美国印第安人却有较高的发生率。有研究甚至关注季节变化对NTDs发生率的影响，结果提示：那些在春天怀孕、冬天出生的婴儿，更容易发生NTDs。

如果准妈妈们在孕期患有某种疾病，NTDs也更常见。患有胰岛素依赖型糖尿病的女性是高危人群，她们的糖尿病控制得越好，生育有NTDs及其他异常婴儿的风险也就越低。患有癫痫的准妈妈们也属于高危人群，但这部分取决于她们在孕期服用的抗惊厥药的种类。丙戊酸和卡马西平可将她们的风险提高近10倍，但其他抗惊厥药是安全的。抗肿瘤制剂甲氨蝶呤和氨基蝶呤也很可疑，如果准妈妈们在受孕后的4周之内与其接触，可增加胎儿患有NTDs的风险。

另一个受到广泛关注的议题是：准妈妈们的体温升高会增加胎儿患有NTDs的风险。尽管不是所有的研究结果都支持这一论点，但大部分的研究结果表明，在孕早期，因疾病、泡热水澡或是洗桑拿浴导致体温升高的妈妈，与在同时期中没有经历体温升高的准妈妈们相比，胎儿患有NTDs的风险是后者的两倍。体温升高超过1.5℃会扰乱动物和人类的早期胚胎发育。若这种干扰发生在神经管闭合时期，发生NTDs的可能性会更大。

但值得庆幸的是，绝大多数NTDs在孕中期即可检测出来，主要通过测量母体外周血或羊水（通过羊膜腔穿刺术获取）中甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）的分泌水平，以及在超声引导下对胎儿进行直接观察。顾名思义，甲胎蛋白是由胎儿产生的，它在胎儿的脑脊液中含量很高，而脑脊液遍布脑室和脊髓腔，在羊水中的含量通常很低。当神经管闭合不全时，一部分的甲胎蛋白将漏入羊水中，并透过胎盘进入母体的血液。因此，母体外周血中或羊水中AFP的升高可以提示胎儿患有神经管闭合不全。在一小部分—约1/6的脊柱裂病例中，由于发育缺陷的脊髓被皮肤包裹，甲胎蛋白无法进入羊水中，通过这种方法检测不出来。这部分病例被称为“闭合性”NTDs，危害较轻。

验血的最佳时期是在孕程的第16～18周，在此期间，AFP异常表达的检出率最高。但这种方法本身仅是对NTDs的初步筛查。当AFP水平因为其他因素而异常升高时，比如实际孕期比已知的长，或是怀有多胞胎的情况下，常常会得出假阳性的结果。如果在血液检测中得出了阳性结果，往往会继续进行羊膜腔穿刺术，进一步检测羊水中AFP以及另一种酶—乙酰胆碱酯酶的表达水平，这种酶存在于胎儿的大脑之中，它的表达水平可以对最初的筛查结果进行独立的评判。最后，会谨慎地采用超声波检查，来直接观测胎儿的大脑和脊髓有无发育缺陷。上述的各种检验与检查都有误差，但如果联合运用一种以上的筛查方法，孕期的前半程NTDs的检出率约为93%。

正是得益于这些灵敏的筛查方法，在过去的十余年中，患有NTDs的婴儿数量大为减少。如果几项检测均提示胎儿患有严重的NTDs，大部分准父母们会选择终止妊娠。幸运的是，近年来在防治NTDs方面取得了突破性的进展，越来越多的父母们已免受其扰。

最初发表于1981年，并于1992年受到广泛公认的研究成果表明：与那些没有服用过叶酸的女性相比，在受孕时以及此后的几周内服用的女性怀有NTDs胎儿的可能性显著下降。这项研究最初是在那些已育有一名NTDs孩子的母亲中进行的。相比没有该既往史的女性，这些母亲再怀上NTDs胎儿的可能性更高，而服用含有叶酸的复合维生素B片，将她们怀第二个NTDs胎儿的比例降低了76%。随后，研究对象扩大到了普通女性，研究结果发现叶酸可预防约60%首次发生的NTDs。

这一结果在多个不同国家均得到了验证。由于数据确凿，效果确切，而解决方案又如此简单，公共健康部门推荐所有育龄女性每天摄入0.4毫克（400微克）叶酸。大部分标准维生素片已能满足这一需求。而孕期维生素中，其含量可高达0.8～1.0毫克。虽然没有证据表明这个剂量更有效，但却是很安全的。许多食物中也含有叶酸，特别是绿叶蔬菜、豌豆、各种豆类、柑橘类水果、动物肝脏和全麦面包。但是，天然叶酸仅有一部分能被机体吸收，并且经过烹饪后会变得不太稳定。因此，一些专家认为，即使是执行最佳膳食方案，也未必能满足孕期母体每日所需的0.4毫克叶酸。

在美国和加拿大，由于半数左右的怀孕是意外的，而神经管的闭合始于孕早期—错过月经后的第8天，很多女性在机体最需要时还未来得及补充，因而确保叶酸日常的充分摄入很重要。这也就是为什么很多国家的健康机构开始在许多食品中强制添加叶酸。在美国，从1998年开始，所有强化谷物食品中必须添加叶酸，它们包括：面粉、玉米片、面包、通心粉、大米、谷类，这样可以使女性每天摄入叶酸的平均含量提高至0.1毫克。这种强制性的方式可以最大程度地减少NTDs的发生。总而言之，女性至少在受孕前一个月及随后的孕早期中，每天服用0.4～0.8毫克的叶酸片。