1.2 农药化合物合成路线设计基本方法

(1)逆合成法

① 合成 指从某些起始原料(starting material,SM)出发,经过若干步反应,最后合成出所需的产物,即目标物或称目标分子(target molecule,TM),用表示过程,整个合成过程可表示为:

SMABCDETM

② 逆合成 从目标分子的结构出发,逐步分析合成目标分子的中间体,再分析合成中间体的结构,最后分析到起始原料,用 表示过程,整个分析过程可表示为:

逆合成分析的基本原则:每步都有合适又合理的反应机理和合成方法;整个合成做到最大可能的简单化;有被认可的(即市场能供应的)原料。例如除草剂莎稗磷的逆合成分析与合成路线:

逆合成分析

合成路线

(2)分子简化法 有时一个农药分子看上去结构比较复杂,这就需要找出分子结构的关键部位,将目标分子中与反应物非密切关联的部分简化,然后进行逆合成分析。例如,就整个分子化合物来讲,异丙甲草胺属于酰胺,在逆合成分析时可作如下简化:

具有明显对称性的农药分子在进行逆合成分析时,则要充分利用其对称性来简化合成方法。例如叶枯唑的逆合成分析。

(3)官能团的置换或消去法 目标物结构比较复杂,含有多个官能团(functional group,FG),在进行合成反应时,为避免官能团之间可能的相互干扰,可以将某个官能团互换(functional group interconversion,FGI)或官能团消去(functional group remove,FGR),等反应完成之后再进行恢复。如氯虫酰胺逆合成分析:

(4)分子拆解法

① 会集法 逆合成分析时要尽量把目标分子拆分成两大部分,再分别拆解成次大部分,从而避免将目标分子按照小段逐一拆解。假设每一步的反应产率是80%,比较下列两种拆解分析:

方法一先拆分成两大部分,再拆分成四部分,总产率为64%;方法二逐步将分子按照小段拆分开,总产率为51%。两种拆分中方法一比较好。

通常合成路线越短越好,最好一步完成。即便是由多步反应构成的合成路线,最好不将中间体分离出来,在同一反应器中连续进行,实现“一锅合成法”。

② 在杂原子的位置拆开 很多农药分子中含有O、N、S等杂原子,在进行逆合成分析时,杂原子往往是重要线索,其所在部位通常是逆合成分析需要拆开的地方。例如氟丁酰草胺的逆合成分析:

(5)反应次序的合理安排 在多步农药合成反应中,合理安排反应次序可以降低成本、缩短生产周期,其基本原则为:

① 产率低的反应尽量安排在前面。如果将产率低的安排在后面,则前面产率高的反应产物作为后一步的原料将会有更大的损失,合成成本将提高。

② 先难后易。难度大的反应排在前面进行,可以提高合成效果。

③ 原料价格高的反应尽量安排在后面。价格高的原料使用得越晚,合成总成本越低。