第三章　重症血液净化技术概论

重症血液净化治疗依赖各种重症血液净化技术方能实现。重症血液净化技术虽然源于肾脏替代治疗（RRT），但又有别于传统的肾脏替代治疗，在其不断发展和成长过程中，逐渐烙上了重症医学的理念和特征。在这一章里，我们首先对重症血液净化技术的定义和分类进行阐述，然后分别对重症血液净化的两类特征性技术连续血液净化和集成血液净化技术进行重点介绍，最后对重症血液净化技术所需的设备和血液净化器进行介绍。

重症血液净化技术是重症医学常用的一种治疗方法，它是把重症患者的血液引出身体外并通过一种或几种净化装置，除去多余的水分和（或）某些致病物质，重建并维持内环境稳态，从而达到治疗重症疾病和改善预后的目的^[1]。

我们可以将重症血液净化技术分别按照治疗目的、血液净化原理和形式、治疗的连续性、技术的复杂程度及体外血液循环的动力进行分类。

这是最常用到的重症血液净化技术。在1977年Kramer发明连续动静脉血液滤过之前，人们采用血液透析技术（IHD）或腹膜透析技术（PD）来治疗急性肾衰。在1980年之后，连续血液净化治疗（CBP或CBPT）不断完善，逐渐成为治疗重症急性肾损伤的主要治疗方式，而IHD主要用来治疗慢性尿毒症患者的肾脏替代治疗。目前急性肾损伤的治疗理念已经从肾脏替代转变为肾脏支持，并从单一的肾脏替代转变为对全身的器官支持（multi-organ support therapy，MOST）^[2]。因此，我们在重症AKI的血液净化治疗方式、时机等方面都有别于传统的肾脏替代技术。CBPT与IHD相比，在血流动力学及渗透压改变方面有明显的优势，因此更加适合血流动力学不稳定或合并脑水肿的重症AKI患者。由于CBPT要求相对较高，近年来，有一些研究表明，用延长低效透析（SLED）来治疗重症AKI患者可以减少花费和持续抗凝引起的并发症，并降低医护人员的工作量^[3]。

除了AKI之外，ICU也会经常收治一些急性肝损伤/急性肝衰竭的患者。这类患者所需的血液净化技术不完全与肾脏支持技术相同。肝衰竭时除了有小分子的代谢产物蓄积外，还会有较多与蛋白结合的毒素和代谢产物蓄积。因此，在肝脏支持技术当中，除了有能去除小分子毒素的透析/血液滤过技术，还应该包含能去除与蛋白结合毒素的血液净化技术，如：血浆置换、吸附技术、白蛋白透析技术等。目前，在发达地区和国家，常采用将上述技术集成在一起的技术来治疗急性肝衰竭，如分子吸附再循环系统（MARS）、成分血浆分离吸附技术（FPSA，如Prometheus系统）。但由于上述设备成本较高，单次治疗费用也很昂贵，我国大多数ICU尚不具备做这种人工肝的条件，可根据患者病情灵活选用CBPT、血浆置换、胆红素吸附等单一技术组合的方式进行人工肝治疗。而且并非所有肝衰竭患者都适合做MARS或Prometheus治疗，对于凝血功能极差的肝衰竭患者，应该首先考虑血浆置换治疗或血浆透析滤过治疗（PDF）。对于单纯高胆红素血症的肝损伤患者，行胆红素吸附治疗即可，没必要做复杂的人工肝技术。

药物或毒物中毒也是ICU经常会遇到的疾病。除了催吐、洗胃、导泻、利尿等常规治疗外，血液净化治疗在中毒的救治中起关键作用。血液吸附、血液透析及CBPT是中毒救治常用的血液净化技术。血液透析技术或CBPT技术主要用于与蛋白结合率较低的水溶性药物或毒物中毒；而血液灌流技术可用于与蛋白结合率高或脂溶性的药物或毒物中毒。此外，血浆置换、血浆吸附或血浆透析滤过等技术也可用于与蛋白结合率高或脂溶性药物或毒物中毒。

很多疾病的发病与抗体或免疫复合物相关，如重症肌无力、吉兰巴雷综合征、系统性红斑狼疮、脏器移植后的免疫排斥反应等。这些疾病的治疗方法主要有激素、免疫抑制剂或免疫球蛋白等；对于药物治疗无效的患者，可以考虑采用血液净化治疗清除致病性抗体或免疫复合物。由于抗体/免疫复合物的分子量一般较大，如：IgG在160kDa，IgM在960kDa，血液透析技术和CBPT无法清除，常需要采用免疫吸附、双重血浆置换或单重血浆置换技术来进行治疗。

Sepsis是致病微生物侵入人体，引起炎性细胞因子大量释放，产生细胞因子风暴，从而导致细胞和器官功能损伤的病理过程。由于严重sepsis和感染性休克的死亡率较高，除采用抗生素、早期集束化治疗外，近十多年来，人们一直热衷于尝试用血液净化的方法来治疗Sepsis。很多小型的研究提示CBPT，特别是高容量血滤能够清除Sepsis时的炎性细胞因子，改善血流动力学。而最近的一项多中心RCT的结果提示高容量血液滤过并不能改善感染性休克患者的预后^[4]。该研究阴性结果的原因可能在于高容量血液滤过引起抗生素、营养素、维生素和微量元素等的过度消耗；另一方面，单纯对流模式清除细胞因子的能力有限，分子量在30kDa以上的细胞因子和内毒素在该模式下清除得很少。因此，目前人们研究的热点转向以吸附为主的血液净化方式或CBPT联合吸附的方式。虽然也有阴性的研究结果，目前多数内毒素吸附的研究报道提示内毒素吸附治疗能够改善感染性休克患者的血流动力学和预后^[5]。此外，有研究表明，改善滤器膜的吸附性能，或在CBPT管路上串联血浆吸附（即CPFA）可能会增加细胞因子的清除，从而改善预后^[6]。

高脂血症胰腺炎是急性重症胰腺炎中的一种，这类患者血中的甘油三酯一般高于正常5～10倍甚至更多，降脂药物往往不能迅速使血脂水平降到较低水平，常常需要采用血液净化的方法进行降脂治疗。由于低密度脂蛋白和乳糜微粒的分子量在数十万至数百万道尔顿以上，CBPT和血液透析无法有效降脂，临床可采用血浆置换或专门的吸附技术对血脂进行清除。

起初人们采用普通单重血浆置换技术清除血脂，但由于血浆置换是非选择性地清除血浆中的所有成分，需要大量的外源性血浆进行补充，目前越来越多地被其他方法所替代。DFPP可以看作部分血浆置换，只清除包括脂蛋白在内的大分子血浆蛋白，而将白蛋白等小分子血浆蛋白输回体内，可以大大减少所需的外源性血浆，甚至不需要外源性血浆，是目前临床上比较受欢迎的一种降脂方法。还有几种高选择性的血液净化降脂技术，包括利用抗LDL或Lp（a）抗体的免疫吸附法（IA）；硫酸右旋糖酐纤维素吸附系统（DSA）；肝素介导体外低密度脂蛋白沉淀系统（HELP）；全血聚丙烯酰胺脂蛋白吸附法（DALI）等，可以根据具体情况选用。

血液滤过技术主要利用对流原理清除溶质，即依靠膜两侧的压力差，使溶质从压力高的一侧向压力低的一侧流动。血液滤过清除的溶质大小取决于所采用的血滤器/透析器的膜的孔径大小，主要清除小于其标称的截留分子量的溶质。血液滤过器膜的截留分子量一般在30kDa左右；而血液透析膜的截留分子量一般小于5000Da；高通量透析器膜的截留分子量介于上述两者之间；高截留分子量膜能清除的溶质的分子量可达50kDa或更高。以血液滤过为主要工作方式的治疗技术有CBPT中的连续静静脉血液滤过（CVVH），也称作连续血液滤过（CHF）、缓慢连续超滤（SCUF）等。CBPT中的连续静静脉血液透析滤过（CVVHDF），也称连续血液透析滤过（CHDF），及间歇性血液透析（IHD）治疗中的血液透析滤过（HDF）也都用到血液滤过技术。

血液透析技术主要利用弥散原理清除溶质，即依靠膜两侧的浓度差，使溶质从浓度高的一侧向浓度低的一侧流动。血液透析所能清除的溶质大小也取决于所采用的血滤器/透析器的膜的截留分子量。以血液透析为主要工作方式的治疗技术有间歇性血液透析（IHD）、延长低效透析（SLED）、CBPT中的连续静静脉血液透析（CVVHD），也称连续血液透析（CHD）等。CBPT中的连续静静脉血液透析滤过（CVVHDF），也称连续血液透析滤过（CHDF）、及间歇性血液透析（IHD）治疗中的血液透析滤过（HDF）也都用到血液透析技术。此外，还有一些广义的透析技术，如人工肝技术中的白蛋白透析技术可以看作一种白蛋白辅助的特殊的透析技术，用来清除与白蛋白结合的溶质；ECMO和ECCO₂R可以看作是针对气体溶质O₂和CO₂的透析技术，用来改善机体氧合和清除CO₂。

吸附技术主要利用吸附原理来清除溶质。非特异性吸附技术所能清除的溶质范围比较广，包括大中小分子，其中以中分子溶质为主，对于黏附性较强的大分子或带有苯环的小分子溶质（如百草枯）也有较强的吸附作用。免疫吸附是利用抗原抗体反应或特殊的理化性质将某种特定溶质吸附到吸附柱载体上的高选择性特异性吸附。以吸附为主要工作方式的血液净化技术包括血液吸附（HA）、血浆吸附（PA）和免疫吸附（IA）等。很多集成技术中均含有吸附技术，如联合血浆滤过吸附（CPFA）、MARS、FPSA、HA+CBP等。CBPT滤膜或IHD透析膜也有一定的吸附作用，但若利用其吸附作用来清除溶质，吸附饱和后，膜的对流和弥散功能将明显下降。

血浆分离技术是指用血浆分离器将血浆从血中分离出来的技术；而血浆成分分离技术是用血浆成分分离器进一步将血浆中的大分子蛋白与小分子蛋白分离开来的技术。从本质上来讲血浆分离技术和血浆成分分离技术均利用了对流的清除原理，只不过其清除/分离的溶质为分子量较大的血浆蛋白。血浆置换、血浆吸附等治疗中均含有血浆分离技术；FPSA、白蛋白置换、PDF等治疗中均含有血浆成分分离技术；而DFPP治疗中既有血浆分离技术，又有血浆成分分离技术。

连续性技术一般指治疗持续时间超过24小时，主要指CBPT。CBPT包括SCUF、CVVH、CVVHDF和CVVHD四种模式。重症患者常并发急性肾损伤，由于CRRT具有血流动力学稳定、对内环境影响小等优点，目前成为重症AKI患者肾脏替代治疗的主要方法。可以说CBPT是重症血液净化技术的基石，重症医学科医护人员应该像使用呼吸机一样完全掌握这种血液净化技术，根据患者病情选择恰当的CBPT模式、时机和剂量，学会制订个体化的血液净化方案。

连续性技术在实施过程中若发生中断，如滤器凝血，在需要CBPT的原发疾病没有解除的情况下，应更换管路和滤器继续进行治疗。但如果病情允许，连续性技术应及时转换成间歇性技术，以节约成本和花费。

间歇性技术一般一次治疗数小时，如IHD每次治疗3～4个小时；SLED每次治疗8～12小时；血液吸附每次2个小时左右；血浆吸附/免疫吸附每次3～6个小时左右；血浆置换每次2个小时左右；双重血浆置换每次2～5个小时左右；MARS、FPSA、CPFA每次7～8小时左右。

也有一些治疗既包含连续性技术，也包含间歇性技术，如HP+CBPT、CBPT +血浆置换等。两种技术可以序贯进行，也可以串联在一起同时进行。

基本血液净化技术是由单一原理或技术构成的，相对简单和容易实施。如血液透析技术（IHD或CVVHD）、血液滤过技术（SCUF或CVVH）、血液吸附技术（HA）、单重血浆置换技术（PE）等。

由于重症疾病的复杂性和多因性，单纯使用一种血液净化方式有时达不到治疗效果。随着血液净化技术的不断发展，出现了将两种或两种以上血液净化方式用于同一个患者身上的治疗方法，即集成血液净化技术。集成血液净化技术是在血液滤过、血液透析、血液吸附、血浆置换等单一技术的基础上，将不同原理或不同方式的技术组合或杂合在一起的复合血液净化技术^[7]。常用的集成技术包括延长低效透析、CVVHDF、血液吸附+ CBPT、血浆吸附、联合血浆滤过吸附、双重血浆置换以及血浆透析滤过（plasma diafiltration，PDF）、分子吸附再循环系统（MARS）、成分血浆分离吸附技术（FPSA）等人工肝技术，可用于急慢性肾衰竭、肝功能衰竭、各种毒物和药物中毒、高脂血症重症胰腺炎以及药物治疗无效的重症肌无力、吉兰巴雷综合征、多发骨髓瘤、系统性红斑狼疮等重症患者。

1977年，Kramer最先发明的CBPT为连续动静脉血液滤过（CAVH）。即在患者的动脉和静脉分别置管引血，以患者自身动静脉压力差作为动力，驱动血流经滤器进行过滤。Novalung也是以自身动静脉压力差作为动力的一种CO₂去除装置^[8]。由于动静脉压力差受到患者循环情况的影响，因此CAVH的滤过效率并不稳定。

由于以患者自身动静脉压力差为动力的血液净化方式受患者循环稳定性影响大，且不易调控，自1980年以来，逐渐被血泵所替代，转变为CVVH。随着技术的进一步发展，出现了集成血泵、滤出泵和补液泵等多个泵的性能先进的床旁血液净化机，可以根据治疗要求，精确调整治疗剂量和液体出入量，进一步提高了治疗的效率和安全性。

深刻理解不同技术的定义和所属的不同类别，便于我们在临床上根据不同的病情和所能具备的条件选择不同的技术，针对治疗目标，制订出最佳的个体化的血液净化治疗方案。

（李元忠　杨荣利）

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连续血液净化治疗（continuous blood purification therapy，CBP或CBPT）是指采用对流/弥散原理连续进行24小时以上的一种血液净化方式，是目前ICU救治重症患者的重要法宝之一。CBPT曾经一直被叫做连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement，CRRT）。由于AKI的治疗应秉承肾脏支持理念，而非肾脏替代治疗；且CBPT早已不局限于肾脏衰竭的救治，因此，在重症血液净化领域，不推荐继续使用“CRRT”这一名词，而改为CBPT。CBPT的发展史，既是对急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）等相关疾病认识不断加深的历史，也是医学与工业技术之间实现多学科共同进步和通力合作、不断改进治疗的典范。回顾CBPT的发展史，不仅有助于我们了解过去，放眼未来，还有可能在缺乏专用的高档血液净化设备的特殊场所和条件下，采用历史上曾经出现过的方法解决一些紧急的问题。

全身性感染成为该年代导致ARF的潜在疾病并且早期ARF常常发生在人工流产之后；但是，这样的流行病学模式和常常累及其他器官的特点在20世纪90年代后才越来越常见。导致这样变化的因素包括：①由于早期诊断和更好的预防，单纯肾脏原因导致的ARF减少了；更多的患者接受了日益扩大的手术，也能从严重的意外伤害中生存下来；收入ICU的患者显著增多；②重症医学的发展使重症患者有可能获得更好的预后。于是以前可能早期死亡的患者暂时存活下来，但肾功能的问题变得突出，而间断透析常常不能满足重症患者的需要，对能维持血流动力学相对稳定的肾脏替代方式的需求变得越来越迫切。

目前导致ARF的主要病因包括休克、灌注异常、低氧。由于这些急性病因与造成慢性肾衰的疾病有所不同，所以肾脏替代治疗的目的也常常不仅仅是替代肾脏，还有如何保存和恢复肾脏功能，甚至支持肾脏外的器官；间断血液透析和腹膜透析常常难以完成这样的任务。

由于血液透析难以实施也不易被ICU患者耐受，当时多数ARF使用腹膜透析治疗。有学者提出了连续血液净化的想法，但缺乏厂家和技术上的支持。

Henderson对血液滤过技术的发展做出了重要贡献。单独超滤和使用对流清除溶质得以在实验室建立起来。

在德国哥廷根，Kramer等首次描述了动静脉血液滤过技术。一根被意外地置入到股动脉的导管带来了一个新的构想：利用体外通路中自身体循环的动静脉压力差驱动超滤，从而有效地清除液体和溶质。连续动静脉血液滤过（continuous arteriovenous hemofiltration，CAVH）很快在世界各国的ICU中广泛使用。CAVH在当时与传统的血液透析相比较，能获得更稳定的血流动力学，有简便、不需要血泵持续性地清除体液等优势，但是也有效率比血液透析低、存在高分解代谢时清除能力不足、常常需要额外的间断血液透析或是血液滤过、血栓等与留置动脉导管相关的并发症、依赖动脉压驱动血液在体外通路中流动、液体平衡出现误差的风险、需要医务人员持续的监管等显著的不足。

在德国科隆连续静静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）被首次用于心脏术后急性肾衰的患者。可实施任意容量的超滤和控制尿毒症。血泵和控制与平衡系统成为必需的组件。

动静脉血液滤过被泵驱动的静静脉技术替代：引入CVVH技术，应用血泵进一步提高了效率；经颈静脉使用双腔静脉导管；出现了阈值在15 000至50 000道尔顿之间的高通透性聚砜、聚丙烯腈和聚酰胺膜；建立了新的抗凝技术，甚至可应用于有出血高危风险患者。

出现专门用于CRRT的设备；根据患者需要选择不同的模式；交付剂量与处方剂量的进展；在世界范围内的多数ICU可开展CBPT。

部分重症患者不是死于ARF而是多器官功能衰竭。这些患者死亡的可能性与衰竭器官的数量直接相关，而不是肾脏和生理紊乱的严重程度。ICU中恰当的体外血液净化的目标应该是MOST。治疗的目标不应该是各个独立的器官，而应该是集合了各个器官的整个患者。因此应用了多脏器支持治疗的血液净化技术：如高容量血滤（high volume hemofiltration，HVHF）、联合血浆滤过吸附、人工肝技术、内毒素清除等。

ADQI建立于2000年，是一个不断前进的组织，旨在急性透析相关的各个方面，为防治AKI制定循证的推荐意见。多年来，针对AKI领域共同关心的课题，ADQI已经举行数次会议，尤其是带来了在下面这些时间、地点的主题研讨会后出版了具有里程碑意义的报告和著作：CRRT，纽约，2000年；AKI research，维琴察，2002年；non-renal blood purification，迈阿密，2003年；prevention of AKI，维琴察，2004年；fluid management in AKI，坦博尔，2007年；AKI in cardiac surgery，维琴察，2007年；cardio renal syndrome，威尼斯，2008年；hepatorenal syndrome，考艾岛，2010年；toxicology，丹佛，2010年；biomarkers，都柏林，2011年；cardio renal pathophysiology，威尼斯，2012年；fluids reloaded，伦敦，2013年；AKI research review，夏洛兹维尔，2014年；blood purification in sepsis，巴格达，2014年；big data，班夫，2015年；recovery from AKI，圣地亚哥，2015年；precision fluid management in CRRT，阿夏戈，2016年。

另一个里程碑当属2013年KDIGOAKI指南的发表。多年来发表的数个研究带来了对治疗标准和治疗剂量的特别关注。特别是KDIGO发表的AKI指南提供了精选的证据和从中得出的合理的推荐意见。

早在19世纪60年代，Morita等首次报道在血液透析患者中使用枸橼酸进行局部抗凝。1990年Metha等将其用于CBPT。自此，枸橼酸在CBPT的应用中逐步盛行；但是直至最近几年仍主要应用在北美和欧洲。我国近几年使用枸橼酸抗凝的ICU迅速增多，许多单位也积累了大量成功的经验。随着相关学术进展、医疗保险的纳入等相关问题跟进，相信枸橼酸抗凝会在不远的将来更为普遍和规范地得以实施。

传统的血液净化设备不能移动，限制了患者的活动范围。2008年Victor Gura等报道了6例容量过负荷的患者使用了6个小时可穿戴/可移动的血液净化设备。2012年可穿戴人工肾（wearable artificial kidney，WAK）得到了可WAK基金会的资助，并于2014年获美国FDA批准为“快速通道项目”，目前在进行动物实验，拟于2017年开始临床试验。

这是一个非常贴近临床问题，但很遗憾，至今仍没有一个相对统一共识。相关的研究主要集中在AKI，而事实上因“肾外”原因行CBPT的开始与停止时机同样值得关注，但相关研究仍相对较少。在很多探讨CBPT开始时机的研究中只是比较了“早期CRRT治疗”和“晚期CRRT治疗”对AKI患者预后的影响，常常忽略了那些已经发生AKI但并未接受CRRT治疗的患者，造成研究结论也存在一定的偏差；在不同研究中“早”和“晚”标准也大相径庭，尿量、肌酐、AKI分期、入ICU时间、生物标记物等都曾被选用，但又都不够理想。究竟应该在什么时机以及采用何种方式终止CBPT治疗也是相当的重要问题，但迄今为止能被广泛接受的研究结果更加匮乏。

血液净化治疗方式的讨论相当热烈。比如治疗AKI是采用间歇血液透析、延长血液透析还是CBPT；百草枯等药物或毒物中毒的血液净化方式是选择CBPT、吸附技术还是吸附联合CBPT的集成技术等等。不同治疗方式各有所长、各有所短，重症患者的血液净化治疗是选择CBPT还是其他技术，目前尚缺乏公认统一的标准，尚需临床医生在实践中根据患者的情况和自身经验综合选择。

目前的研究也是主要集中在AKI领域。在Ronco等的第一个关于治疗剂量对存活率影响的研究发表之后，又进行了多个大型试验，如BESTKIDNEY，DO-RE-MI，RENAL，ATN，IVOIRE等，为分析治疗模式和治疗剂量的效果收集了大批的数据。虽然KDIGO指南推荐了AKI的治疗剂量，但高剂量与低剂量CBPT的研究仍不断涌现。事实上，“肾外”疾病行CBPT治疗时的剂量更是“悬而未决”，诸多研究需要开展起来。

精准医学是基于基因差异、环境和生活方式的创新方法。精准CBPT则是要通过使用患者特别的信息达到CBPT的应用和CBPT处方的个体化。这些信息将包括炎症反应、氧化应激、基因构成、血流动力学、合并症和患者接受的治疗等诸多方面。目前针对群体的临床对照研究与“精准医疗”理念尚存在很大的距离。

“大数据”不同于大样本，所获的信息将更加丰富。大数据的研究方法对今后的精准医疗将会提供一定帮助。目前在CBPT领域初见成效的有关于AKI的电子预警系统。准确的预警系统有助于及时地关注个体的AKI危险因素、临床表现和预后，并适当地使用CBPT等各种救治手段。

今后的研究方向可能还包括：体内微流体学、设备小型化、生物人工设备、新型吸附技术、纳米技术和改进和推广可穿戴/可移动设备等。未来将要求能在一台界面友好、参数和处方可调的设备上实现多个器官功能的支持，从而通过使用不同的一次性套装耗材实现不同的治疗需求。新一代的CBPT设备应该能在不同的医院和条件中的不同操作者使用。

在仅仅半个世纪的时间，CBPT从无到有，血液净化设备从简单精密，治疗理念从肾脏替代治疗到肾脏支持治疗及多脏器支持治疗，治疗模式的选择和治疗效果的评估从经验医学到循证医学，可谓发展迅速。但是，随着我们治疗目标和治疗效果评价标准的不断提高，在这个领域仍有许多尚需通过不断的研究和实践去解决的问题，也不断地对血液净化设备和器材提出更高的要求。

（Claudio Ronco　陈秀凯）

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重症患者在救治过程中可能用到多种血液净化技术。其中一些基本血液净化技术由于相对简单和容易实施，在ICU中得到了较为广泛的应用，如连续血液滤过（CHF）、连续血液透析（CHD）、血液吸附技术（HA）和单重血浆置换（PE）技术等。然而由于重症疾病的复杂性和多因性，单纯使用一种基本的血液净化技术有时达不到治疗效果。随着重症患者救治需求的提高和血液净化技术的不断发展，出现了将两种或两种以上基本血液净化技术用于同一个患者身上的情况。如果将两种或多种基本血液净化技术整合成一种新的血液净化技术，我们称之为集成血液净化技术，集成技术比基本技术具有清除能力更强、选择性更高或副作用更少等优点。重症患者的血液净化治疗常常需要一定的集成技术，我们称之为集成血液净化治疗；此外，如果同一个患者在病程的不同阶段用到了不同的基本血液净化技术，也认为是一种集成血液净化治疗。

集成血液净化技术是在血液滤过、血液透析、血液吸附、血浆置换等单一技术的基础上，将不同原理或方式的技术整合在一起的复合血液净化技术。集成技术包括连续血液透析滤过（CHDF）、延长低效透析（SLED）、血液吸附集成连续血液净化（HA+CBP）、血浆吸附（PA）、血浆吸附集成连续血液净化（PA+CBP）、双重血浆置换（DFPP）、血浆透析滤过（plasma diafiltration，PDF）、分子吸附再循环系统（MARS）、成分血浆分离吸附技术（FPSA）等，可用于急慢性肾衰竭、肝功能衰竭、各种毒物和药物中毒、高脂血症重症胰腺炎以及药物治疗无效的重症肌无力、吉兰巴雷综合征、多发骨髓瘤、系统性红斑狼疮等重症患者^[1]。

1．狭义的集成血液净化技术是特指一种介于连续血液净化（CBP）和间歇血液透析（IHD）之间的一种杂合肾脏替代治疗方式SLED^[2]。

2．广义的集成血液净化技术是泛指所有由不同的原理或技术组合/杂合形成的血液净化技术，如CHDF、HA+CBP、PA、DFPP、PDF、MARS、FPSA、PA+CBP等。

是指将两种技术或技术的组分杂合在一起形成的技术。如SLED是CBP与IHD杂合而成的一种新的肾脏替代方式，它实际上是采用了血液透析技术的形式和介于CBP和IHD之间的治疗时间。

是指两种或多种不同技术串联或并联在一起形成的技术。如PA是血浆分离技术与吸附技术的并联组合；HA+CBP是血液吸附技术与CBP技术的串联组合；PA+CBP是血浆吸附技术与CBP技术的串联组合；MARS是白蛋白透析技术、吸附技术和血液透析技术的串联和并联组合；FPSA是血浆成分分离技术、吸附技术和血液透析技术的串联和并联组合。

是指两种技术有机地融合在一起，而非并联或串联。如CHDF集血液透析和血液滤过两种血液净化技术于一身，形成了与CHF和CHD不同的CBP模式；PDF是血浆成分分离技术和透析技术的有机融合。

是指类似的技术叠加在一起形成的技术。如DFPP是血浆分离技术与血浆成分分离技术叠加在一起形成的一种半选择性清除大分子溶质的一种血液净化方式。

CHDF是将CHF和CHD两种基本血液净化技术有机结合在一起形成的一种集成血液净化技术，三者均为CBP的主要治疗模式。CHDF既利用血液透析的弥散原理，又利用血液滤过的对流原理来清除溶质。在相同剂量下，CHDF清除溶质的能力并非最强。对于小分子溶质而言，由于弥散系数和筛过系数均接近1，CHDF同后稀释CHF和CHD三者的清除效率相当。对于中分子溶质而言，由于筛选系数一般大于弥散系数，CHDF的清除能力介于CHF和CHD之间。在滤器寿命方面，由于血液滤过比血液透析容易产生较高的跨膜压，CHDF和CHD模式下的滤器寿命一般长于CHF模式。因此三种CBP模式各有优缺点，可根据重症患者病情个体化选用CBP模式^[3]。CHDF由于兼顾了CHF清除中分子效率高和CHD滤器寿命长的优点，并且其透析和滤过的比例可以根据治疗需要随时调整，可能受到更多的青睐。

在肾脏替代治疗方式的选择上，IHD由于需要在3～4个小时之内完成治疗，容易引起血压下降和透析失衡综合征；CBP在血流动力学及渗透压改变方面有明显的优势，因此更加适合血流动力学不稳定或合并脑水肿的重症AKI患者。然而由于CBP持续时间超过24小时，对抗凝、成本及工作量要求相对较高。近年来，有专家将CBP和IHD的做法中和了一下，产生了一种新的肾脏替代方法，即延长每日透析（extended daily dialysis，EDD），其中比较常用的一种EDD是延长低效透析（sustained low-efficiencydialysis，SLED）。SLED每次治疗时间为8～12小时，治疗剂量在200ml/min左右，均介于CBP与IHD之间，其对血流动力学和渗透压的影响也介于两者之间。因此SLED也可以用于相对轻度血流动力学不稳定的AKI患者^[4]。有研究表明，用SLED来治疗重症AKI患者可以减少花费和持续抗凝引起的并发症，并降低医护人员的工作量。目前，无论在国内还是国际上，SLED开展尚不普遍，但由于SLED集成了CBP和IHD两者的优点，笔者认为SLED在未来的肾脏支持治疗舞台上必将拥有一席之地。

人工肝技术有着与生俱来的集成属性，因为肝衰竭时除了有小分子的代谢产物蓄积外，还会有较多与蛋白结合的毒素和代谢产物蓄积，单一的血液净化技术根本无法达到治疗目的。人工肝技术当中，除了有能去除小分子毒素的透析/血液滤过技术，还应该包含能去除与蛋白结合毒素的血液净化技术。常用的集成人工肝技术包括：高级集成人工肝技术MARS和FPSA、PDF和胆红素吸附技术等。

目前，在发达地区和国家，常采用将上述技术集成在一起的技术来治疗急性肝衰竭，如分子吸附再循环系统（MARS）、成分血浆分离吸附技术（FPSA，如Prometheus系统）。这些高级集成人工肝技术能够在7～8小时的单次治疗中同步完成白蛋白透析或血浆成分分离、毒素吸附、小分子毒素透析清除及水平衡，效率很高。但并非所有肝衰竭患者都适合做MARS或Prometheus治疗，对于凝血功能极差的肝衰竭患者，应该首先考虑血浆置换治疗。由于上述设备成本较高，单次治疗费用也很昂贵，我国大多数ICU尚不具备做这种高级集成人工肝的条件，可根据情况开展一些相对简单的集成技术，如血浆胆红素吸附技术；血浆透析滤过（PDF）技术等。

血浆透析滤过（PDF）是由透析技术和血浆成分分离技术有机结合而成的一种集成血液净化技术。这种技术是2002年日本学者最先报道的，他们采用PDF作为肝脏替代治疗的新方法。在这种血液净化方式中，透析技术用来清除小分子溶质和保持水平衡；血浆成分分离技术用来清除与白蛋白结合的溶质；同时补充血浆或白蛋白作为置换液^[5，6]。因此，PDF可以同步清除肝衰竭时的各种代谢产物，并可以补充血浆改善凝血功能，是一种比较好的人工肝技术。由于PDF治疗只需要血浆成分分离器一个柱子，无论是从操作难易程度，还是从成本角度考虑，都比MARS和FPSA有明显优势。

无论是非结合胆红素，还是结合胆红素，在血中多数与白蛋白结合，故CBP清除胆红素的能力有限。血浆置换、白蛋白透析/置换、MARS、FPSA、PDF等技术均可以清除胆红素，但清除胆红素能力最强的血液净化技术当属特异性胆红素吸附技术。胆红素吸附是一种血浆吸附技术，它由血浆分离技术和胆红素特异性吸附技术组合而成。胆红素特异性吸附是通过专门的胆红素吸附器实现的，其主要吸附原理为静电结合。胆红素吸附柱中的吸附材料是一种阴离子交换树脂，树脂上的季氨基带有正电荷，能够相对特异地吸附含有羧基负电荷的胆红素和胆汁酸。行一次胆红素吸附治疗可以使血中的胆红素水平降低30%左右。对于有凝血功能差、肝昏迷等表现的严重肝衰竭患者，单独做胆红素吸附是不够的，还需要结合血浆置换和CBPT等治疗。对于单纯高胆红素血症的肝损伤患者，行胆红素吸附治疗即可，没必要做更复杂的人工肝技术。

中毒救治的首要原则是早期迅速，因此在选择血液净化技术时应根据病情首先选择简单易行的基本血液净化技术，如血液透析、血液滤过、血液灌流或血浆置换。但是，若毒物的毒性很强，患者的服毒量又比较大，应考虑采用一些集成技术，以保证在单位时间内同步清除更多的毒素。严重中毒时，可根据病情采用以下集成血液净化技术，如：HA+CBP、PA+CBP、PDF等。

HA+CBP是由血液吸附和CBP两种血液净化技术串联而成的。HA可以通过吸附机制清除溶质；CBP通过血液滤过/血液透析清除溶质；把两者结合起来同时来做有助于在单位时间内清除更多的毒素，对于一些严重中毒可能会改善预后，如百草枯中毒等。由于CBP是连续性治疗，而HP是间断性治疗，需要在治疗过程中根据病情间断更换血液灌流器。

PA+CBP又称联合血浆滤过吸附（CPFA），是将血浆吸附和CBPT两种血液净化方法串联在一起而成的一种集成技术。PA+CBP与HA+CBP一样，同时利用吸附和透析/滤过机制清除毒素，其清除毒物效率高，适用于百草枯等严重中毒。两者的不同之处在于把HA+CBP中的血液灌流换成了血浆吸附，这种改变只是连接方式不同，而用来吸附的柱子同样都是普通的灌流器。与血液灌流相比，血浆吸附可以大大减少血小板的激活和消耗，既减少了吸附治疗的风险，又改善了吸附效果，因此PA+CBP比HA+CBP更加安全有效。但由于PA+CBP往往需要两台血液净化设备串联来做，操作相对复杂，在中毒早期的救治上的应用可能会受到影响，可考虑在HA或HA+CBP治疗后序贯使用。相比之下，HA+CBP比PA+CBP操作简单，适合在第一时间对中毒患者进行施救。

ICU也会收治一些免疫相关重症患者，如重症肌无力、吉兰巴雷综合征、系统性红斑狼疮、脏器移植后的免疫排斥反应等。这些疾病的发病与患者体内的异常抗体或免疫复合物相关。由于抗体/免疫复合物的分子量一般较大，多在十万道尔顿以上，血液透析技术和CBP无法清除，常需要采用免疫吸附、双重血浆置换等集成血液净化技术治疗。

免疫吸附（immunoadsorption，IA）包括血液直接吸附和血浆免疫吸附，后者更加常用。血浆免疫吸附是由血浆分离技术和特异性吸附技术组合而成的一种集成血液净化技术。特异性吸附技术需要免疫吸附柱实现。免疫吸附柱中装有能特异性吸附致病性自身抗体或免疫复合物（吸附对象）的吸附材料（载体+配体）。固定于载体上，具有免疫吸附活性的物质称为配体。配体与吸附对象之间具有特异性亲和力，包括生物学亲和力（如抗原-抗体反应）和物理化学亲和力（如疏水交互作用）。目前常见的免疫吸附包括：抗LDL抗体吸附、苯丙氨酸吸附（PH-350）、色氨酸吸附（TR-350）、胆红素吸附（如：BR-350）、DNA吸附、硫酸葡聚糖纤维素吸附（DSC）、多黏菌素B纤维柱（PMX-F）吸附等。免疫吸附具有高度选择性和特异性，安全有效，避免了过去常用的血浆置换的并发症，是重症免疫性疾病很有前途的治疗方法。

DFPP是将两种类似的基本血液净化技术—血浆分离和血浆成分分离有机地叠加在一起而形成的一种集成血液净化技术。首先采用普通血浆分离器（一级膜）将血浆与血细胞进行分离；然后采用血浆成分分离器（二级膜）将血浆中的大分子蛋白与小分子蛋白进行二次分离；最后将分离出的含致病抗体或免疫复合物的大分子血浆弃掉，而将含白蛋白等小分子血浆蛋白回收到血液中^[7]。治疗过程中只需补充少量血浆或白蛋白作为置换液。与单重血浆置换相比，DFPP虽然操作相对复杂，但所需的外源血浆量明显减少，很大程度上减少了血源性感染性疾病的传播，并节省了大量的血制品资源，应该大力推广。

近十多年来，人们一直热衷于尝试用血液净化的方法来治疗sepsis。虽然理论上和部分试验证实CBP等血液净化方法能够清除sepsis时的炎性细胞因子，改善血流动力学，但由于研究结果参差不齐，尤其对预后改善不佳，目前采用血液净化治疗sepsis尚未得到公认。近年来有越来越多的研究报道提示内毒素吸附治疗能够改善感染性休克患者的血流动力学和预后，给血液净化治疗sepsis带来了新的希望。目前研究的热点转向以吸附为主的血液净化方式或CBP联合吸附的集成血液净化方式。

CBP联合吸附的集成技术主要包括两种：HA+CBP和PA+CBP，它们对sepsis产生的大量炎症因子的清除能力强于单纯CBP或单纯吸附。在这两种集成技术中，CBP能够清除中小分子的炎症因子；而血浆/血液吸附技术能够清除中大分子的炎症因子和内毒素等。早在十多年前，Ronco的研究表明：与单做CBP相比，PA+CBP能够更好地改善感染性休克患者的血流动力学^[8]。近年来，越来越多的研究表明：较高剂量的PA+CBP不仅能改善严重感染患者的血流动力学，还可能改善预后^[9]。理论上，PA+CBP或HA+CBP能够同步清除较多的炎症因子，治疗sepsis可能更有优势，但还需更多的临床研究去验证。

由于血脂的分子量很高，连续血液净化和血液透析无法有效降脂，临床可采用以下几种集成血液净化方法进行降脂：

DFPP首先通过血浆分离技术将血浆与血细胞进行分离；然后通过血浆成分分离技术将血浆中的大分子脂蛋白蛋白与小分子蛋白进行二次分离；最后将分离出的大分子的乳糜微粒、低密度脂蛋白等弃掉，而将含白蛋白等小分子血浆蛋白回收到血液中^[7]。治疗过程中需补充少量血浆或白蛋白作为置换液。由于用于分离血脂的血浆成分分离器的孔径较大（如EC 50），其分离比率可以高达90%～95%，即只需弃掉5%～10%的少量血浆，因此DFPP用于降脂治疗时往往不需要输外源性血浆。

包括两种高选择性的血液净化方法，一种是免疫吸附法（IA）；另一种是硫酸右旋糖酐纤维素吸附系统（DSA）。两种方法均先通过血浆分离技术将血浆与血细胞分离，然后分别用带有特异性抗LDL/Lp（a）抗体的免疫吸附柱或带有负电荷的硫酸右旋糖酐纤维素吸附柱对血脂进行特异性吸附。

HELP是一种较为复杂的集成血液净化技术，也能高选择地完成降脂治疗。它先通过血浆分离技术将血浆与血细胞分离；然后将分离出来的血浆与肝素和醋酸盐的混合液（pH=4.85）以1∶1的比例混合，使pH值达到5.12，即LDL等电点，表面带大量负电荷的肝素与带有正电荷的LDL、Lp（a）、VLDL最大限度地结合形成沉淀，在脂质沉淀器中去除；去除脂肪的清洁血浆经阴离子交换柱吸附肝素，在经碳酸氢盐透析恢复生理状况后，随分离的红细胞混合返回体内。

从以上的临床应用可以看出，与基本血液净化技术相比，集成血液净化技术具有以下优势：

由于集成血液净化技术常常是两种基本技术组合而成，其在单位时间内对溶质的清除能力一般强于组成它的任何一个基本技术。如HA+CBP及PA+CBP与单纯的吸附技术或单纯的CBP相比，单位时间内会清除更多的溶质。由于每种基本技术清除的溶质分子量范围不同，集成血液净化技术所清除溶质的分子量范围也比组成它的基本技术要广。临床上也会将HA或PA与CBP序贯来做，这样做虽然相对简便，但在单位时间对溶质的清除效率低于HA+CBP或PA+CBP。

集成血液净化技术的另一个优势即是通过集成提高血液净化技术的安全性，减少血液净化技术的副作用。如血液吸附的主要副作用是吸附剂和血小板的直接接触，容易引起血小板聚集，激活凝血和炎症反应，引起血小板下降。而血浆吸附将血浆分离与吸附技术集成，避免了血小板和吸附剂的直接接触，从而提高了吸附治疗的安全性。

集成血液净化技术通过基本技术的组合，可以实现对致病性溶质选择性清除。如单重血浆置换在清除致病大分子的同时，也清除了目标溶质之外的大中小分子，选择性差。将血浆分离技术与血浆成分分离技术叠加在一起形成双重血浆置换，则可以只清除血浆中的大分子致病蛋白，而保留白蛋白等小分子蛋白，选择性更高，减少对外源性血浆的需求。血浆免疫吸附通过对血浆分离和特异性吸附技术的集成，实现了对致病溶质的特异性清除，选择性更高。

将重症血液净化技术分为基本技术与集成技术，有助于操作者更好地理解一些较复杂的血液净化技术的工作原理，更好地指导这些技术在临床上的个体化使用，并且有助于重症血液净化技术的分层培训和分阶段提高。集成血液净化技术相对复杂，要求使用者有扎实的血液净化基本功，能根据患者的病情个体化地选用最佳的血液净化方式，重症医学科的医护人员应逐步去了解和掌握这些集成技术。从基本血液净化技术到集成血液净化技术，是重症血液净化技术由起步到成熟、由单一向多元化发展的一个过程，需要从事重症的医护人员在熟练基本血液净化技术的基础上进一步提高自身的血液净化本领，以使更多的重症患者受益。

（杨荣利）

1.杨荣利，陈秀凯，王小亭，等．重症血液净化：从连续肾脏替代治疗到集成技术．中华医学杂志，2013，93（35）：2769-2771.

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临床上进行重症血液净化治疗，离不开血液净化设备和血液净化器。血液净化设备根据设计模式以及功能不同，可完成从基本的血液吸附、连续血液净化治疗，到相对复杂的血浆吸附、双重血浆置换等集成治疗模式。血液净化器通过不同的材质及结构设计，可对血液成分进行滤过、透析、成分分离、非特异及特异性吸附等处理，是血液净化清除水分或致病性溶质、实现治疗目的的核心部分。

血液净化设备即血液净化机，是进行血液净化治疗的硬件条件。其不同的设计，决定了可能选择的治疗模式。目前临床上既可以见到构造简单、治疗模式单一的设备，如血液灌流机；也可见到构造复杂，能够实现多种治疗模式的多功能血液净化机。血液净化机的基本构造包括泵、压力监测、平衡监测、加热装置、患者安全监测及显示操作装置等。

血液净化设备为滚压泵设计，是提供动力的装置。血液净化机至少要包含一个驱动血液流动的血泵，根据其需要实现的不同治疗目的，相应增加透析液泵、置换液泵、滤出液泵、血浆泵等。不同泵数量对应可能实现的治疗模式如下：

单血泵：可进行血液灌流治疗。

两个泵：可进行血液灌流、血液透析、单纯缓慢超滤治疗。

三个泵：可进行血液灌流、血液透析、单纯缓慢超滤、单纯前或后稀释血液滤过、单重血浆置换治疗。

四个泵：可进行血液灌流、血液透析、单纯缓慢超滤、单纯前或后稀释血液滤过、同时前后稀释的血液滤过、血液滤过透析、单重血浆置换、双重血浆置换、血浆灌流吸附治疗。

越复杂的治疗模式，所需的泵数量越多，如分子吸附再循环系统（MARS）等。

泵的数量仅为实现血液净化不同治疗模式所需的必要条件，实际可以进行的治疗模式要参照设备的软件设计。为实现治疗的一体化，部分多功能机型还配备有附加的肝素泵、枸橼酸-钙泵等。

血液净化治疗中需监测各部位的压力变化，包括采血压力、回血压力监测、滤器前压力监测、滤出液压力监测，血浆入口压力监测等。通过直接监测压力数值及计算后结果，了解管路、滤器、吸附器等部分的工作状态。血液净化设备具有压力报警设置，当压力超过其预设范围时会出现报警，提示操作者排除异常。

监测治疗过程中透析液、置换液及滤出液之间的平衡状态。大多数机型中以秤或天平的形式出现，通过称量重量变化，计算平衡。在一些新的机型中，平衡监测装置改变为电子计量，因此看不到秤或天平的踪迹。当平衡数值出现异常时，设备也将报警，提示查找原因。

血液净化治疗中，如要在设备上额外补充液体，需将液体加热至人体正常温度，防止热量丢失，因此需要加热装置。此外加热装置还可为重症患者的体温调控提供条件。目前的加热装置有平板型及囊袋型，均能够起到良好的加热效果。

包括空气探测、漏血监测等装置。空气探测装置多为超声波探测原理，当探测范围管路内出现气泡时报警，并暂停治疗，可防止气泡经静脉端回流至患者体内。漏血监测为光波探测原理，在破膜时在滤出液/透析液/废液端，当出现破膜时报警并停止治疗，防止血液破坏及丢失。这些安全装置可防止出现空气栓塞、失血等严重并发症，是血液净化设备重要的组成部分。

可显示血液净化设备运行时各泵、压力监测及平衡监测指标，通过操作按钮，完成参数的更改及报警处理等。由于血液净化设备功能逐渐增多，显示及操作界面一度演变的复杂及繁琐，但随着技术的进步，新型的血液净化设备的显示操作界面更加友好，便于监测及操作。

血液净化设备需为“用户友好型”，能让ICU医生及护士在较短的时间内掌握其不同的应用方法。如需在设备以外添加其他附属装置，应十分谨慎：如增加局部枸橼酸抗凝设备、添加低流量ECCO₂R或肝脏支持所需组件。良好的售后服务和生产厂家的反馈也十分重要。

目前国内常用的重症血液净化设备及其特点见本书附录三。

血液净化器是血液净化治疗的核心部分，通过不同的材质及结构设计，可对血液成分进行滤过、透析、成分分离、非特异及特异性吸附等处理，实现清除水分或致病性溶质的治疗目的。血液净化器在不同的血液净化方式中有不同的称呼，如透析器、滤器、血浆分离器、血浆成分分离器、灌流器、碳罐、树脂罐、免疫吸附柱、胆红素吸附柱等。血液净化器所采用的医用高分子材料，需具备以下要素：①良好的血液相容性；②无三致（致畸、致癌、致突变）反应；③良好的通透性、吸附性、机械强度，还有适当的孔径。为达到理想效果，数十年来血液净化的材料几经变革。随着科学技术的进步，血液净化材料也逐渐由非选择性向部分选择性或高选择性转化，且功能增加。

根据物理形态和清除溶质原理的不同，目前可将血液净化器分为膜式血液净化器和吸附器两大类。

膜式血液净化器是指主要利用对流或弥散原理对溶质进行清除的血液净化器，常见的膜式血液净化器包括：透析器、滤器、血浆分离器、血浆成分分离器等。最早的膜式血浆分离器采用的是平板膜，目前均演化为中空纤维膜。膜的材料也不断更新，最早用于血液净化的膜材料是火棉胶膜，但经过临床观察，体内尿素氮的有效清除量并不多，且透析器和抗凝技术均有不足，限制了其临床应用。20世纪30年代后期，荷兰人Kolff和Berk用塞璐芬膜代替火棉胶膜，并研制出第一台供临床使用的转鼓式人工肾，提高了透析效果，使血液净化临床应用成为现实。经过70年的研究发展，血液净化膜材料已经有了很大的改进，目前临床上常用的有铜仿膜、聚丙烯腈膜、醋酸纤维素膜、血仿膜、聚酰胺膜、聚甲基丙烯酸甲脂膜、聚碳酸脂薄膜、聚砜膜等。

膜式血液净化器的膜根据不同的生产原料可分为三类，即未修饰的纤维素膜；改性或再生纤维素膜；合成膜。三类膜在生物相容性、水通透性、毒素清除方面均有较大区别：

包括铜仿膜、双醋酸纤维素膜。由于纤维素类膜性能良好，原料来源丰富、价格低廉，在血液净化用膜的发展史上一度占据着主导地位。但这类膜主要缺点可概括为生物相容性差，无吸附作用，中分子物质的清除能力差，长期应用易产生并发症，未经修饰的一代产品已逐渐淘汰。目前临床上使用的多为表面处理后的铜仿膜，以改善生物相容性及减少补体激活。

包括血仿膜，三醋酸纤维素膜。血仿膜较铜仿膜生物相容性好，清除小分子毒素的能力增加。而三醋酸纤维膜更具有清除中分子毒素的能力。

包括聚丙烯腈膜、聚酰胺膜、聚甲基丙烯酸甲脂膜、聚碳酸脂薄膜、聚砜膜、聚醚砜膜等。与纤维素膜相比，合成膜对中等分子量物质的去除能力强，生物相容性好，同时有优良的耐菌、耐有机溶剂等特性。目前在临床上的应用越来越广泛。

透析器或滤器的膜根据其清除中大分子的能力不同，分为低通量膜、中通量膜及高通量膜。一般认为膜超滤系数Kuf > 25ml/（h·mmHg·m²）的膜为高通量膜；Kuf < 10ml/（h·mmHg·m²）的膜为低通量膜；Kuf在10～25ml/（h·mmHg·m²）之间的膜为中通量膜。如根据膜孔径大小判定，高通量膜平均孔径为2.9nm，最大直径为3.5nm；低通量膜平均孔径为1.3nm，最大直径为2.5nm。膜式血液净化器的常用膜材料及主要特性见表3-4-1。

普通的血滤器均属于高通量血液净化器，截留分子量一般在30kDa左右，虽然能清除分子量在10k～30kDa的中分子溶质，但清除效率并不高。为进一步提高中分子致病溶质的清除率，近年来又出现了截留分子量在50kDa左右的高截留分子量血液净化器，其膜孔径明显大于普通高通量滤器的膜孔径，在清除中分子溶质的同时，也会损失一小部分血浆白蛋白。

血浆分离器的膜（一级膜）允许血浆滤过，并阻挡所有血液内的有形细胞成分。与透析器及滤器相比，血浆分离器的膜具有更大的孔径，普通的血浆分离膜的平均孔径为0.2～0.6μm，是高通量膜孔径的数百倍。血浆成分分离器的膜（二级膜）可将血浆中分子量相对较小的白蛋白滤过回收，而将血浆中分子质量较大的致病蛋白，如免疫球蛋白、免疫复合物或脂蛋白阻挡在膜内弃掉。同时可利用不同孔径的血浆成分分离器来控制血浆蛋白的清除范围。不同孔径血浆成分分离膜的通透性见表3-4-2。

具有吸附能力的血液净化膜在治疗脓毒血症的过程中，制造商研发出多种不同具有吸附功能的新膜，以吸附炎症介质及内毒素。利用膜与不同极性或电荷离子相互作用，可使膜捕捉一些分子（如介质、细胞因子、抗生素和蛋白等）。不同的材质及结构，吸附的能力及可吸附的物质相应不同。有吸附能力的膜不仅能够正常清除血液中的异常成分，而且可以清除超出其截留分子量的分子，这是极具吸引力的能力。此类膜可在CVVH治疗模式中应用，其特点参见表3-4-3。

膜式血液净化器虽然得到广泛应用，但尚存在对大分子溶质、脂溶性强或与蛋白质结合的毒物透析和滤过清除率差等缺陷。为了弥补膜式血液净化器的不足，提高血液净化过程中毒物的清除率，制造商研发了吸附材料，在血液或血浆吸附中应用。采用吸附材料，主要通过吸附原理进行溶质清除的血液净化器称为吸附器。吸附器所采用的吸附剂根据其制造原料及功能分为以下几类：①离子交换树脂；②活性炭吸附剂；③吸附树脂；④免疫吸附剂。此外，本节将对脓毒症相关的吸附材料进行单独介绍。

离子交换树脂在医学领域的应用开始于20世纪40年代末期：1944年Steinberg用离子交换树脂除掉血液中的钙；1949年Cohn等用离子交换树脂制成血液分离收集装置。1948年Muirhead和Reid提出了树脂型人工肾的概念，用Amberlite IR-100H树脂进行了动物实验，发现可以清除尿素和肌酐。此后Rosenbaum等人用AmberliteIR-120，IRA-900等各种离子交换树脂对尿毒症、急性肝衰竭患者进行血液吸附治疗，发现对尿素氮、血氨有明显的清除效果，并发现阴离子交换树脂对未结合胆红素及巴比妥类药物有良好的清除效果。由于治疗过程中与血液中电解质发生交换反应，破坏血中的电解质平衡且对血小板破坏严重，导致离子交换树脂在血液灌流方面的应用受到了限制。直至20世纪70年代，日本学者对BR601用高分子材料包裹，提高了生物相容性，使离子交换树脂成功应用于临床。

目前离子交换树脂在临床上主要用于高胆红素血症的吸附治疗，包括日本旭化成医疗（BRS-350）、可乐丽医疗（BL-300）、国内珠海健帆（BS-330）和爱尔公司（AR-350），所用医用级胆红素吸附剂均为高分子材料包埋后的离子交换树脂。

1964年，Yatzidis等首先用活性炭对尿毒症进行血液吸附治疗。但活性炭的血液相容性差，治疗过程中存在微细炭粒的脱落，限制了其在临床中的应用。直至1970年，华裔加拿大籍学者张明瑞教授开创性地用白蛋白火棉胶包裹活性炭制成微胶囊血液吸附，既提高了血液相容性又防止了炭微粒的脱落，而且包裹后的活性炭吸附性能并无明显改变，使活性炭吸附剂的血液吸附进入临床实用阶段。20世纪80年代初，钱绍诚、宋继昌等应用椰壳活性炭并外包聚丙烯酰胺加明胶，为严重的镇静药物中毒患者行血液吸附治疗，取得了良好的疗效。此后，经过许多学者的共同努力开发出了许多新的包裹材料和包裹方法。目前，已使用的包裹材料有白蛋白火棉胶、聚丙烯酸水凝胶、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇缩丁醛、醋酸纤维素、尼龙及明胶等。活性炭吸附剂现已广泛应用于吸附各种内源性和外源性的致病物质，如肌酐、尿酸、酚类、脂肪酸、中分子物质、胆红素、镇静药物、农药等。此外，20世纪80年代初研发出人工合成活性炭，即炭化树脂，在提高吸附性能的基础上又具有好的机械强度，克服了一般活性炭的微粒脱落、血液相容性差需要包埋或包膜的缺点，而且孔径大小、分布均可控制，有望成为具有选择性吸附能力的吸附材料。

20世纪70年代起，Rosenbaum应用Amberlite XAD-2吸附树脂在动物模型进行血液吸附治疗，后为药物中毒患者行Amberlite XAD-4吸附树脂的血液吸附治疗，取得了良好的临床效果。实验数据显示Amberlite XAD-4吸附树脂对巴比妥类、甲苯喹唑酮、格鲁米特、安宁、茶碱、地高辛、对硫磷和对氧磷等药物的清除效果优于活性炭。

我国南开大学高分子化学研究所自20世纪70年代末开展对吸附树脂的研究工作，通过改变吸附树脂的载体及树脂上的功能基团以增加对目标物的吸附能力，研制的大孔吸附树脂已经成功应用于解毒、肾病、肝病等领域。1997年，史林启等制备了具有新型骨架结构的微多相聚氨酯大孔树脂，可选择性吸附胆红素，性能稳定，选择性高，受人血清白蛋白和氨基酸浓度的影响较小，具有优异的血液相容性，是一种具有应用前景的胆红素血液净化吸附剂。

免疫吸附剂的研究开始于20世纪50年代，它是在吸附材料表面固定上抗原、抗体或补体后形成的一种特异性医用吸附剂。1979年，Terman将免疫吸附剂用于体外循环免疫吸附治疗系统性红斑狼疮及肾炎获得成功。1982年，Yamazak等采用聚乙烯醇凝胶树脂连接氨基酸作为免疫吸附剂，通过血液灌流来治疗类风湿关节炎，经治疗后的患者关节疼痛减轻，其皮肤溃疡及血管炎症好转。1988年，南开大学俞耀庭等人用DNA与火棉胶混合并固载在大孔炭化树脂上，对数十例红斑狼疮患者进行血液吸附，取得了良好效果。该成果已经申请美国专利并实现产业化，商品名为“DNA免疫吸附柱”。

1999年，郭贤权等以醋酸乙烯酯为单体，二乙烯苯为交联剂，制得大孔共聚物，经皂化、活化后，偶联乙型肝炎抗体制得免疫吸附剂，其对人血清中的乙型肝炎表面抗原（HbsAg）具有良好的吸附性能，且稳定性好，可望用于血液灌流辅助治疗乙型肝炎病患者。

美国Cypress公司生产的商品名为Prosorba蛋白A免疫吸附柱以硅凝胶球作为载体；德国Fresenius公司生产的商品名为Immunosorba以琼脂糖凝胶球作为载体。两种产品用于治疗免疫球蛋白相关疾病。

日本Asahi Medical公司的PH、TR系列产品用聚乙烯醇球作为载体。TR-350使用的吸附配体为色氨酸，选择性吸附抗乙酰胆碱受体抗体。PH-350使用的吸附配体为苯丙氨酸，选择性吸附免疫复合物、类风湿因子和抗DNA抗体。Kurary公司产品MG-50以纤维素球为载体，配基为乙酰胆碱受体多肽，用于治疗重症肌无力。

脓毒症是ICU内的常见病，死亡率高，如何通过血液净化方式辅助脓毒症的治疗，是近年来研究的热门话题。目前已有许多针对脓毒症的吸附材料研究。

固定于载体固定有多黏菌素B吸附剂可以灭活内毒素并具有抗革兰阴性杆菌作用。Aoki等首次报道了临床使用固定多黏菌素B的纤维载体（PMX）吸附剂对内毒素血症的治疗情况，吸附2小时，使内毒素水平由76pg/ml下降到21pg/ml。近来研究发现PMX还可以有效降低细胞因子水平，由于多黏菌素B价格不菲，且具有肾毒性、神经毒性，致使使用受到限制。

MATISSE是一种新的内毒素吸附系统，通过固定的人血白蛋白直接进行血液吸附，能够有效地清除血清内毒素。纯化的人血白蛋白含有较多的阴离子基团，将其共价交联在大孔聚甲基丙烯酸酯微球上，与脂多糖、类脂质A、细胞因子如TNF、IL-6有较高的亲和力，可直接用于吸附全身感染性患者全血中的内毒素和炎症因子。临床小规模实验显示治疗过程安全的且耐受性良好，未发现与吸附器有关的副反应，治疗前后患者的血清内毒素水平降低明显，具有较好的应用前景。

使用阳离子基团修饰吸附剂对内毒素也有良好的吸附作用，如聚乙烯亚胺（PEI）、二乙烯二胺（DEAE）等阳离子基团修饰纤维素微球吸附剂，微球直径1～8μm，对血液蛋白成分无明显吸附，成本低，效果优于活性炭、吸附树脂。有学者认为用带氨基的氨化聚（γ-甲基-L-谷氨酸，PMIG）球形吸附剂，吸附率更高，1ml湿吸附剂可吸附4.5mg的内毒素。

内毒素血症免疫吸附是根据抗原、抗体结合的原理，把抗体或抗原偶联于固相载体上，吸附血液或血浆中相应抗原或抗体，这种方法不影响血液中其他成分，血液相容性好，清除率高。朱云松等将结合抗rHu-TNF-α单克隆抗体的凝胶A珠粒装入玻璃柱，制成免疫吸附柱，用于清除内毒素血症中的LPS，此方式可能成为内毒素休克治疗的手段。

近年来一些小分子被用来作为内毒素吸附用配基，如氨基酸、胺类等。袁直等选用聚甲基丙烯酸甲酯为载体，以二甲胺为末端功能基制成多孔树脂，吸附剂对内毒素的清除率可达到60%～70%。Amoureux等将氧氟沙星固载于琼脂球表面用来清除血浆中的内毒素及细胞因子，效果明显。

南开大学俞耀庭等以纤维素或琼脂糖为基质固载多种不同类型的氨基酸，考察了它们对水溶液中内毒素的去除效果及作用机制。袁直等人制备的以琼脂为载体，以赖氨酸为配基的内毒素吸附剂对内毒素标准溶液中内毒素的最大吸附量可达253.1EU/g。通过血液相容性实验，吸附剂对血液有形成分影响非常小，可用作血液吸附级吸附剂，具有临床应用前景。

魏桂林采用高碘酸钠活化法对纤维素进行改性，键合上壳聚糖配基，从盐溶液和人血清蛋白溶液中去除内毒素可达90%以上。然而，内毒素和壳聚糖形成化合物需要较高的温度，形成的络合物的稳定性不佳，无法在临床中应用。Machado RL等用多孔壳聚糖膜从人血清蛋白（IgG）中去除内毒素。虽然材料本身对内毒素有较大的亲和性，但残留的内毒素浓度最低还有4EU/ml左右，暂无法达到临床应用水平。

如CytoSorb，CYT-860-DHP，Lixelle，CTR-001和MPCF-X等，对TNF-a，IL-1β，IL-6及IL-8等细胞因子有强大的吸附能力。CytoSorb盒子含有10克聚乙烯比咯烷酮涂层的聚丙烯二乙烯苯颗粒，每克的表面积850m²。聚合物的每个颗粒约300～800μm大小，比一粒盐略大，与血液高度兼容。这些颗粒有许多微孔允许毒素进入，可吸附分子量50kDa以上与脓毒血症相关的炎症及抗炎细胞因子如IL-1、IL-6、TNF及IL-10。并利用中性亲脂表面的疏水作用，使白蛋白通过滤器回到患者体内。不同细胞因子吸附柱的性质见表3-4-4。

目前国内重症血液净化常用的膜式血液净化器和吸附器见本书附录四。

（Patrick M Honoré　苏晓蕾）

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