自1901年Karl Landsteiner发现ABO血型以来，至今已有100多年，红细胞血型研究的百年历史大致可分为三个阶段：①1901―1950年，使用血型血清学方法发现和检测各种血型抗原，阐明它们的遗传特点；②20世纪60~70年代，研究血型抗原的生物化学本质；③从20世纪80年代开始，血型的研究进入以分子生物学为基础的新时代，逐步集中于阐明血型抗原的成分、遗传多态性的分子基础、血型基因的结构和组织特异性表达，以及生物功能和演化等方面。

17世纪初人们就发现输血可以拯救生命，但随后的实践发现即使是同种输血，也不是每次都能发挥预想的治疗作用，甚至出现相反作用，这就使得人们对所有人类的血液都是相同的这一观点产生了怀疑。奥地利维也纳著名病理生理学家Karl Landsteiner在对因输血而死亡的患者进行尸体解剖时发现，他们的死因是相同的，都是死于血管内血液的凝固。

在大量实验和详细分析的研究基础上，Karl Landsteiner认为红细胞在异体血清作用下之所以会发生凝集，是因为红细胞表面含有一些被称为凝集原的抗原性物质，而血清中则含有相应的被称为凝集素的特异性抗体。当含有某种抗原的红细胞遇到一种与它相对抗的抗体时，就会发生使红细胞凝结成团块的反应，即现代免疫学所说的抗原-抗体反应。血型不同的人之间进行输血时就会产生预想不到的后果，如O型血的人接受了A型血，其血液中的抗体就会和A型血红细胞上的抗原发生反应并破坏A型血的红细胞，被破坏的红细胞释放出血红蛋白进入血液循环系统，而大量游离的血红蛋白具有毒性，可导致肾衰竭甚至死亡。

1910年，Dugem和Hirschfeld提出了ABO命名法，两种红细胞上的凝集原被分别命名为A凝集原和B凝集原，即现在所说的A抗原和B抗原；两种血清中的凝集素被分别命名为A凝集素和B凝集素，即现在所说的抗-A抗体和抗-B抗体。

人类历史上发现的第一个血型系统，也是医学上最重要的一个血型系统，就这样神奇地被Karl Landsteiner和他的学生揭开了。ABO血型是多种已被发现的不同血型中的第一种，Karl Landsteiner于1927年又发现了第二种和第三种血型，即MN血型和P血型。他的发现对安全、有效输血做出了划时代的贡献，因此获得了1930年的诺贝尔生理学和医学奖。

1940年，Karl Landsteiner和Weiner用恒河猴（macacus rhesus）的红细胞免疫兔或豚鼠，发现所得血清可与约85%的白种人的红细胞发生凝集反应，他们以恒河猴的英文名的前两个字母Rh来命名血清中的抗体。红细胞能与Rh抗体发生凝集反应的人的Rh血型称为Rh阳性，红细胞不与Rh抗体发生凝集反应的人的Rh血型称为Rh阴性。Rh血型系统是输血医学中第二个重要的血型系统，其临床重要性仅次于ABO血型系统。

由于Karl Landsteiner划时代的杰出贡献，他的生日——每年的6月14日被世界卫生组织（World Health Organization，WHO）定为“世界献血者日”，他也被后人尊称为“血型之父”。从Karl Landsteiner对人类血型遗传的研究开始，后经法国免疫学家多塞（人类第一个白细胞抗原的发现者）和澳大利亚免疫学家伯纳特（克隆选择学说的提出者）等人的发展，遗传学的一门分支学科——免疫遗传学从此诞生。免疫遗传学是现代医学临床实践的重要理论基础之一，是输血、器官移植、胎母细胞不兼容和亲子鉴定的理论基础。

1980年国际输血协会（International Society of Blood Transfusion，ISBT）成立了红细胞表面抗原命名委员会，对红细胞表面血型抗原进行数字化的统一命名。