患儿，男，6岁，主因“反复低热伴头痛1个月”入院。患儿近1个月来反复发作低热，38.0℃，多于午后起热，发热时伴头痛，无呕吐，无偏瘫，食欲减退，消瘦，有活动后气促。

既往史：出生时有脓疱疮，接种卡介苗后出现反复发热，曾于多家医院就诊，抗感染治疗效果欠佳；6月龄时出现右腋下淋巴结肿大，手术切除，活检病理提示结核感染，间断予以抗结核治疗（具体不详）；有“骨结核，肺结核，皮肤结核”病史，有“肛周脓肿”史，有“伤寒”病史，反复腹泻病史，多次肺部感染史。

家族史：父母体健，家族成员中无结核感染者，否认遗传性疾病史。

体格检查：体重18kg，体格发育落后，精神萎靡，呼吸稍促，32次/分，面色略苍白，可见全身轻度中毒症状，双胫前散在暗红色结节红斑，腋下、颈前、腹股沟处可及数个蚕豆大小淋巴结，活动度可，无破溃，无粘连，球结膜无充血、疱疹，眼球活动自如，咽充血，扁桃体Ⅲ度肿大，无脓性分泌物，三凹征阴性，颈抗，胸廓可见鸡胸样畸形，肺部听诊两肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心律齐，心率100次/分，未闻及杂音，肝脏右肋下5cm，剑下2cm，质中，脾脏肋下可及，可见杵状指（趾），巴宾斯基征阴性。

辅助检查：①血常规：白细胞计数14.19×10 ⁹/L，中性粒细胞67.3%，淋巴细胞20.0%，血红蛋白128g/L，血小板358×10 ⁹/L；②肝肾功能正常；③脑脊液细胞数＞1×10 ⁹/L，中性为主粒细胞75%，外观浑浊，似磨玻璃样改变；脑脊液生化：糖0.83mmol/L，蛋白1.32g/L；血沉25mm/h；④体液免疫：IgA 1.21g/L，IgG 13.8 g/L，IgM 1.84 g/L，补体C3 1.10 g/L，补体C4 0.28 g/L；细胞免疫：T淋巴细胞56%，T辅助/诱导淋巴细胞25%，T抑制／杀伤淋巴细胞29%，NK细胞5%，B淋巴细胞0.87%；⑤脑脊液腺苷脱氨酶1.0U/L，乳酸脱氢酶51.0U/L；活动性结核标志物阳性；脑脊液培养阴性；⑥肺功能：以限制性为主的重度混合性通气障碍，小气道阻塞，呼吸阻力正常；⑦胸片：左上、左下肺及右肺可见云絮状模糊影，并可见纤维条索状影；⑧痰培养、血培养等病原学检查暂缺（家长拒查）。入院后经抗感染、抗结核治疗近一月，其体温渐趋平稳，头痛症状缓解，复查脑脊液白细胞计数73/L，中性粒细胞4%，淋巴细胞83%。

患儿病例特点：①6岁男童，因“反复低热伴头痛1个月”入院，临床表现为反复发作低热，热峰38℃左右，多于午后起热，发热时伴头痛；②既往有接种卡介苗后腋下淋巴结结核、肺结核、骨结核病史，曾间断抗结核治疗，病程已迁延数年；③有反复肺部、骨骼和皮肤等多病灶细菌感染史，伴营养不良及发育落后表现，有活动后咳嗽、气促；④脑脊液外观磨玻璃样，细胞数明显增高，中性粒细胞为主，蛋白升高，糖降低明显，氯化物稍低，细菌培养阴性；胸片表现为两肺云絮状模糊影，可见纤维条索状影；肺功能提示限制性通气障碍；⑤活动性结核标志物阳性，免疫功能检查示外周血T、B细胞基本正常范围，血清IgG、IgA和IgM正常范围；外周血白细胞总数及中性粒细胞分类计数升高。该病例情况已简要回顾，请大家考虑该患者可能的诊断及后续的治疗。

根据病史特点，考虑患儿诊断：中枢神经系统感染。①其既往有结核感染史，此次起病缓慢，主要症状为反复低热、头痛，脑脊液外观磨玻璃样，细胞数增高，蛋白升高，糖降低明显，结核性脑膜炎首先考虑；②患儿起病缓慢，感染中毒症状不重，但其既往有反复多病灶细菌感染，此次脑脊液检查细胞数明显增高（＞1×10 ⁹L），中性粒细胞为主，化脓性脑膜炎不能完全除外；③患儿生后不久即开始有反复细菌感染，虽相关免疫功能检查未提示明显异常，但仍须注意免疫功能低下继发机会性感染，如隐球菌性脑膜炎等，可行脑脊液涂片墨汁染色以鉴别。治疗方面，结核性脑膜炎治疗原则为抗结核与降颅压，建议按标准方案异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素四联抗结核，地塞米松控制炎症反应和脑膜粘连，因化脓性脑膜炎不能除外，故同时应用易透过血脑屏障的抗生素治疗。治疗过程中注意观察药物不良反应，有无脑积水等并发症。

该患儿中枢神经系统感染诊断明确，结合其既往结核感染史及脑脊液改变，首先考虑结核性脑膜炎，同时合并化脓性脑膜炎亦不能除外。该患儿结核感染病程长，有生长发育落后，运动不耐受，活动后气促、胸闷，胸片示两肺弥漫性病变，虽结核感染可致肺部慢性陈旧性病变，但其出生后不久即反复感染，感染灶并不局限于肺部，胸片一直无钙化表现，须注意以下疾病：

非典型病原、真菌及其他病毒感染等均可能引起肺部弥漫性病变，目前病原学检查方面暂无证据，经普通抗感染、抗炎及规律抗结核治疗后患儿体温已平稳，但其反复感染、病程迁延均提示存在免疫功能低下，此为真菌感染的主要宿主因素，须定期随访，关注胸部影像学改变，必要时可复查细胞免疫及体液免疫功能。

如郎格罕细胞组织细胞增生症、系统性红斑狼疮、幼年类风湿关节炎等，其无面部蝶形红斑，无关节肿痛，无皮疹及骨损害等表现，既往外院免疫功能、自身抗体未见异常，暂无依据，可行骨髓细胞形态学进一步除外。

①最常见的是X连锁无丙种球蛋白血症，该病常表现为生后4～12个月发病，反复化脓性感染，实验室检查血清总Ig＜2g/L，IgG常＜1g/L，IgA和IgM不易测出，外周血缺乏B细胞，丙种球蛋白试验性治疗有效，本例患儿虽有反复感染，但免疫功能检查结果与之不符；②慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease，CGD）是一种少见的原发性吞噬细胞免疫缺陷病，该患儿自幼反复出现严重多部位细菌感染，接种卡介苗后出现结核感染但抗结核治疗效果不好，须考虑此病可能，中性粒细胞呼吸暴发试验为常用筛查方法，基因序列分析可从分子水平明确诊断。

经过讨论，目前患儿诊断中枢神经系统感染，结核性脑膜炎首先考虑，但其既往反复多病灶感染史，现有活动后气促，胸部影像学提示慢性肺部病变，以单纯结核感染无法完全解释其整个病程，现将该患儿的后续诊疗过程向大家汇报。该患儿经规律抗炎抗结核治疗近一月，体温平稳，复查脑脊液细胞数明显回降，但出院后仍有反复发热、伴呼吸道感染，气促、乏力进行性加重，后于外院行相关基因检测明确诊断为CGD。

CGD是常见吞噬细胞（中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）功能障碍的原发性免疫缺陷病。由于基因突变引起吞噬细胞还原型辅酶Ⅱ（NAPDH）氧化酶复合物缺陷，导致吞噬细胞呼吸暴发功能障碍，不能产生超氧化物，失去杀伤过氧化物酶阳性细菌与真菌的能力。CGD患儿发生感染后，发生中性粒细胞聚集作用而无法杀灭细菌，易出现局部反复化脓、渗液，同时由于淋巴结未发育成熟，屏障作用较差，不能有效地阻止细菌，从而使感染扩散，播散至全身。

CGD的临床表现非常复杂，严重的幼年即发病，而症状较轻者直至青少年或成年后才发生。有研究认为这可能与基因突变的不同类型有关 gp ^91phox、 p ^22phox和 p ^67phox基因突变发病年龄较早，临床症状较重； p ^47phox突变者临床表现相对较轻，发病年龄较晚。CGD所感染的病原菌多为过氧化酶阳性、本身不能产生过氧化氢的细菌或真菌，如葡萄球菌、放线菌属、沙门氏菌属、洋葱伯霍尔德杆菌、假单胞菌属、分枝杆菌属、诺卡尔菌属、弗朗西斯氏菌属、利什曼原虫属。近年来曲霉感染的报道较多，约占本病感染的20%。CGD典型表现是反复发作的细菌或真菌感染。肺部是最常受累的部位之一，美国登记随访368例慢性肉芽肿患者，结果表明肺部感染占75%～80%，曲霉感染占29%～41%。本例患儿较显著临床特点为接种卡介苗后出现播散性结核感染，发病年龄小，病程迁延数年，难以控制。国内多项报道均示CGD患儿中较常见卡介苗感染和肺结核病，感染发生时间大部分出现在接种卡介苗后1年以内，但不排除大年龄感染者；皮肤受累较常见，表现为口腔溃疡，眼、鼻、嘴湿疹样皮疹，颜面、臀部疖肿、腿部皮肤破溃、细菌性结膜炎等，可向深部组织蔓延；患儿有发热、恶心、呕吐、视盘水肿，提示中枢神经系统受累，但较为少见，国内曾有慢性肉芽肿病伴发化脓性脑膜炎的报道；骨髓炎主要是通过血源播散或是肺部感染灶向周围侵袭；由于炎症不完全消散而导致肉芽肿形成，膀胱肉芽肿可引起输尿管梗阻和尿路感染；胃肠道肉芽肿可出现于幽门起始段、食管下段、空肠、回肠、盲肠、直肠和肛周，可引起消化道梗阻，患者主诉排尿困难、尿频、尿痛、顽固性呕吐。腹部感染包括肝脾肿大、反复肝脾脓肿、肠系膜淋巴结炎、消化道梗阻等。

关于CGD的影像学表现国内少见报道，国外近年来的影像研究较多。总体来说，其确诊依据临床病史与影像学资料综合考虑。肺部的影像学表现，多数文献中一般表现为慢性或反复性的肺炎，包括实变、结节、点状或细网状、纤维条索样的间质改变，支扩、肺气肿、脓肿形成、脓胸、肋骨或椎体的骨髓炎、胸壁侵犯、肺门或纵隔淋巴结炎等，对CGD的诊断缺乏特异性，但影像学检查能显示肺部病变的部位、形态、大小、分布、范围及邻近组织的改变，可观察病变的动态变化，对肺部感染的病因和病原菌诊断有所帮助，如本例患儿后期随访过程中所摄胸片及胸部CT（图1-75，图1-76）提示两肺纹理增多紊乱，肺野透光度减低，可见网格状、囊状及片絮状模糊影，其病变的范围在广谱抗生素治疗后的随访过程中变化很慢，考虑可能与肉芽肿性炎相关。

对于生长发育落后，自幼反复出现严重肺部、淋巴结、肝脾、骨骼和皮肤细菌、真菌感染，有肉芽肿形成，结肠炎及伤口愈合延迟者，应高度怀疑本病；接种卡介苗后出现结核感染或怀疑结核而抗结核治疗效果不好者，也应怀疑本病。四氮唑蓝试验（NBT）为常用筛查方法，但近年来二羟罗丹明123（DHR）试验因更敏感、准确，逐渐替代NBT成为确诊CGD的主要手段，并能发现轻症CGD患者和携带者。基因序列分析可从分子水平明确CGD诊断，并检测携带者及产前诊断CGD胎儿。

CGD的抗感染治疗需在明确病原后进行，包括痰培养、血培养及病灶组织培养，必要时行肺穿刺、肝穿刺及穿刺物细菌、真菌培养和病理分析；抗感染所需时间较长；经皮引流或切除脓肿非常必要，尤其是骨骼和深部软组织感染时，最有效的治疗为外科手术与抗生素同时运用。严重、难治疗的感染，可辅助性输注粒细胞。CGD患者均需长期用抗生素和抗真菌药物预防细菌和真菌感染，最常用复方磺胺甲 唑和伊曲康唑。其中复方磺胺甲 唑用量：20～30mg（/kg·d），分2次口服；伊曲康唑用量：＜13岁，体重＜50kg者，100mg/d，＞13岁，体重＞50kg者，200mg/d。如果复方磺胺甲 唑过敏，需用氯唑西林[25～50mg/（kg·d）]预防细菌感染。无论年龄大小，用药前是否有真菌感染，现常规推荐使用伊曲康唑所有CGD患者预防真菌感染。研究发现干扰素-γ能增高血清和中性粒细胞一氧化氮（NO）水平，从而代替O ₂ ^-的防御及杀菌功能，降低CGD患者感染率，推荐重组人干扰素-γ剂量：0.05mg/m ²，每周3次，皮下注射。CGD患者存活率在近10年有显著提高，约90%的患者可以活到成年，尤其是抗真菌药的应用，降低了CGD患者曲霉感染病死率。免疫重建是目前唯一能根治CGD的方法，包括干细胞移植和基因治疗，将正常细胞或基因片段植入患者体内，持久的纠正吞噬细胞功能缺陷状态。国外已有不少造血干细胞移植（HSCT）治疗CGD取得很好效果的报道。Martinez等报道11例移植患儿，移植后20天内中性粒细胞功能恢复正常，仅4例出现Ⅰ型急性移植物抗宿主病，移植时间1～8年，均存活。随着分子生物学技术的发展，临床基因治疗CGD试验已在英国、美国等国家开展，并有 p ^47phoxCGD成人患者基因治疗成功的报道。

总结：慢性肉芽肿病是临床少见的原发性吞噬细胞免疫缺陷病。患儿常于儿童早期反复发生致命的细菌和真菌感染，并在慢性炎症部位形成肉芽肿。分枝杆菌是导致CGD患儿淋巴结炎和肺炎的主要病原体。临床上对于1岁以内起病，反复发生包括肺部在内的多病灶感染，伴皮肤黏膜淋巴结化脓性炎症，BCG接种部位同侧腋下淋巴结钙化伴或不伴局部异常反应，若常规体液和细胞免疫功能正常，应考虑到慢性肉芽肿病的可能。

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