患儿，男，2岁，湖南长沙人，因“发热9天”入院。入院9天前，患儿受凉后出现发热，体温波动在37～39.3℃（肛温），伴畏寒无寒战，无抽搐，伴轻咳，流涕，外院先后予以头孢甲肟、哌拉西林舒巴坦、阿奇霉素、热毒宁抗感染及对症支持处理后，疗效欠佳，为求进一步诊治，转我院，门诊以“发热待查”收入我科。患儿自起病以来，精神欠佳，食纳欠佳，二便正常，体重无减轻。

既往史：既往体质尚可，否认喘息病史，有湿疹病史，否认肝炎、结核、疟疾病史及接触史，无甲流、手足口病接触史，否认手术、外伤、输血史，否认食物、药物过敏史，否认异物吸入史，按当地防疫部门要求按时预防接种，有鸽子接触史。

家族史无特殊。

体格检查：体温37.5℃，脉搏132次/min，呼吸36次/min，体重12kg，血压90/60mmHg。发育营养良好，急性面容，神清，精神差，自主体位，呼吸稍促无发绀。全身皮肤黏膜无黄染，无皮疹，有卡疤。颈部可及数个绿豆大小至黄豆大小淋巴结，质软，活动可。巩膜无黄染，瞳孔等大等圆，对光反射正常，口唇无发绀，咽部充血，扁桃体Ⅰ度肿大，无脓性分泌物。颈软，气管居中，无三凹征，双肺叩诊清音，呼吸音粗，无啰音，无胸膜摩擦音。心率132次/分，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。腹平坦，肝脏肋下3cm，质软，边锐，脾脏肋下1.5cm，质软，边锐，无移动性浊音。肠鸣音正常。无杵状指（趾），关节正常，双下肢无水肿。四肢肌力、肌张力未见异常，双侧膝反射正常引出，克尼格氏征阴性，双侧巴宾斯基征阴性。

辅助检查：①血常规：白细胞23.55～27.43×10 ⁹ /L，中性粒细胞43.7%～42.1%，血红蛋白115～123g/L，血小板496×10 ⁹～483×10 ⁹ /L，嗜酸性粒细胞19.7%～23.5%；②粪便常规、尿常规正常；③肝功能、心肌酶无明显异常；④结核抗体，肺炎支原体抗体，肺炎衣原体抗体，呼吸道病毒7种抗原测定均为阴性；⑤红细胞沉降率101mm/h；⑥胸片：双肺感染；⑦寄生虫全套：（-）；⑧结核菌素试验（-）。

入院诊断：发热嗜酸性粒细胞增高待查：1.肺部感染：细菌感染？结核感染？真菌感染？2.败血症；3.嗜酸性细胞增多症；4.淋巴瘤？

入院后辅助检查：①血常规：白细胞30.5×10 ⁹ /L，中性粒细胞比例45.0%，嗜酸性粒细胞5.8×10 ⁹ /L，嗜酸性粒细胞比例19.0%，血红蛋白105g/L，血小板739×10 ⁹ /L；②血气分析、电解质、输血前四项、凝血功能、肝肾功能、血糖正常、肥达反应阴性；③降钙素原：＜0.5ng/ml，高敏C反应蛋白194mg/L；④红细胞沉降率99mm/h；⑤免疫全套：T、B淋巴细胞亚群正常，免疫球蛋白E 276IU/ml；⑥脑脊液清，压力18cmH ₂O，脑脊液常规：白细胞20×10 ⁶ /L，未见隐球菌，生化未见异常，墨汁抗酸染色（-）；⑦痰培养：正常菌群；⑧骨髓报告：感染象，有中毒颗粒，中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）升高，骨髓血片嗜酸性粒细胞0.12，未见其他；⑨纤维支气管镜：支气管内膜炎，少许分泌物，刷片：PAS真菌（-）、抗酸（-）、银染（-）；黏膜组织活检：提示淋巴细胞浸润，PAS染色（-）、抗酸染色（-）；⑩CT：双肺弥漫性不均匀结节病变伴纵隔及肺门淋巴结肿大，结核所致？淋巴瘤并肺部侵犯？（图1-42） 骨髓、血培养：新型隐球菌（图1-43）。

诊治经过：入院后头孢哌酮舒巴坦+异烟肼+利福平7天，后改为头孢哌酮舒巴坦+氟康唑注射液3天，后改为两性霉素B脂质体+氟康唑注射液，同时予以护肝补钾治疗，入院后第9天体温开始下降，12天正常，两性霉素B脂质体足量+氟康唑注射液4周后改为氟康唑口服至今（疗程一年），患儿治疗第3周复查血常规、嗜酸性粒细胞、高敏C反应蛋白、血沉均正常，治疗第6周肝脾肋下未触及，复查肺部CT正常。停药前复查血常规、高敏C反应蛋白、肺部CT（图1-44）、脑脊液、血隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验均正常。

最后诊断：播散性隐球菌病

患儿病例特点：①男，2岁，发热9天入院；②有鸽子接触史；③体查：稍气促，肺部无啰音，肝脾肿大；④白细胞高，中性粒细胞为主，嗜酸性粒细胞增高，高敏C反应蛋白高，血沉高，而降钙素原不高；⑤胸部CT双肺弥漫性结节病变伴纵隔及肺门淋巴结肿大；⑥骨髓、血培养发现新型隐球菌，根据患儿临床表现及实验室结果患儿播散性隐球菌病诊断明确。

隐球菌病是由新型隐球菌（cryptococcosis neoformans）引起的亚急性或慢性深部真菌病。新生隐球菌广泛分布于土壤及鸟粪中，鸽粪被认为是最重要的传染源。患儿有鸽子接触史。除鸽子外，其他家禽也可能为隐球菌感染的传染源。隐球菌最常见的感染部位是中枢神经系统其次为肺部和皮肤。隐球菌的主要感染途径是空气中的孢子由肺部吸入，引起肺隐球菌病，继而发生全身血行播散，导致隐球菌脑膜炎或其他器官感染，及时诊断和治疗肺隐球菌病可防止发生全身血行播散。但隐球菌肺部感染临床和影像学表现无特异性，急性病程者易误诊为细菌性肺炎、支原体肺炎等；慢性病程者易误诊为肺结核和肺肿瘤等。因此，我们认为提高对肺隐球菌病的认识是诊断的前提，对于有呼吸道症状、影像学表现类似肺炎、肺结核、肺肿瘤，但缺乏常见细菌、支原体和结核菌等病原感染依据和治疗反应的儿童，应考虑到肺隐球菌病的可能，并积极询问动物（如鸽子）接触史，及时收集痰液、肺泡灌洗液、血和骨髓进行隐球菌检查，必要时行肺活检病理检查。

这是一个临床确诊病例，患儿除了真菌感染的常见表现发热、肝脾大、白细胞高、高敏C反应蛋白高、血沉高外，尚有嗜酸性粒细胞明显增高，有报道隐球菌感染时嗜酸性粒细胞往往增高，主要与隐球菌荚膜中某些特定成分（如荚膜多糖等）引起机体变态反应、嗜酸性粒细胞生成集落因子增多所致，而且治疗后外周血嗜酸性粒细胞高低可间接反映隐球菌病治疗疗效。提示我们在临床工作中发现嗜酸性粒细胞增高时除了考虑寄生虫、特发性嗜酸性细胞增多症、肿瘤、变态反应性疾病外还应注意真菌感染可能。另外，文献报道乳胶凝集试验具有准确率高、快速简便的特点，痰液培养阳性率低于血清隐球菌荚膜多糖抗原检测。但单独的肺隐球菌病患儿，有时在血清中可测不到隐球菌荚膜多糖抗原，对于发生播散者，血清隐球菌荚膜多糖抗原测定的敏感性和特异性均高于96%，可作为隐球菌病的早期诊断方法。但我院当时没有开展该项检查，后期随访结束治疗时检查为阴性。

隐球菌肺部感染包括周围肺肉芽肿、肉芽肿性肺炎、累及毛细血管或肺间质和累及多处肺组织的4种病理分型，一般免疫正常者表现为肺肉芽肿，免疫缺陷者常累及多处肺组织。结节大小不均匀，3mm以下的粟粒结节占多数，结节形态多为类圆形，边界光滑。但结节主要在胸膜下及肺外带分布，无特定的肺叶分布趋势，与成人结节好发于中上肺叶不同。患儿胸部CT提示肺弥漫结节影，纵隔淋巴结肿大，同时合并肺外改变，易被误诊为结核、淋巴瘤，但隐球菌感染的结节大小不均匀，空洞或坏死罕见等特点可资鉴别。另外患儿因反复发热，抗生素治疗无效，纵隔淋巴结融合肿大被误诊为淋巴瘤，但儿童淋巴瘤肺内出现小结节较为少见，两者难以鉴别时需进行病理活检。此外，肺部多发结节影还可见于：转移瘤、代谢沉积病（如尼曼匹克等）、结节病、尘肺、外源性过敏性肺泡炎等，临床应注意鉴别。

隐球菌感染多发生在细胞免疫缺陷儿童中，也可发生在无任何基础疾病的免疫正常患儿中。本例患儿并未发现有血液病、艾滋病、先天免疫缺陷病等基础疾病。1985-2010年中国数据库有关隐球菌感染的综述汇总结果显示国内无基础疾病的隐球菌感染患者并不少见，因而临床无宿主因素时也不能否认隐球菌感染可能。

儿童与免疫正常成人肺隐球菌感染有一定区别：①成年人多见于青年男性，临床表现为咳嗽或无任何症状。而免疫正常的患儿常表现为长期发热，是机体对病原菌的正常免疫防御。②免疫正常患儿除CT表现为肺内结节特征外，还伴有胸腹部多组淋巴结肿大，这是与免疫正常成人隐球菌病较为重要的区别，可能和儿童免疫机制尚未发育完善，病原体易沿淋巴结播散，引起淋巴结肿大。③成人为单纯肺部感染表现，免疫缺陷者容易出现肺外表现，而免疫正常患儿易累及多系统，表现为全播散性隐球菌病。我院后期两例隐球菌肺部感染患者也均有血行播散，可能与儿童相对成人免疫能力较弱有关。因而，对高度怀疑者应积极完善血培养骨髓培养等检查。

患儿系播散性隐球菌病患者，按2010年美国IDSA隐球菌治疗指南，应按照隐球菌脑病的方案处理，诱导治疗最好选择两性霉素加5-氟胞嘧啶联合治疗，但我院缺乏5-氟胞嘧啶，故选用备选方案两性霉素加氟康唑注射液，4周后改用氟康唑注射液巩固治疗8周，再用氟康唑口服低剂量维持治疗，疗程一年，患儿随诊至今疗效一直很好。在隐球菌治疗过程应注意药物副反应如低钾、肝功能损害等。

儿童播散性隐球菌病常出现中长程高热、肝脾淋巴结肿大，而肺部啰音不多，实验室常有白细胞增高，以中性粒细胞增高为主，可伴有嗜酸性粒细胞增高，C反应蛋白增高。胸部CT双肺弥漫性结节病变伴纵隔及肺门淋巴结肿大。对于这样的患儿应与结核相鉴别，及时完善骨髓培养有助于早期诊断。

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[2]　Fox DL，Müller NL. Pulmonary cryptococcosis in immunocompetent patients：CT findings in 12 patients. AJR Am J Roentgenol，2005，185(3)：622-626.

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[4]　《中国国真菌学杂志》编辑委员会.隐球菌感染诊治专家共识.中国真菌学杂志，2010，5(2)：65-68.