近年来，越来越多的研究表明胶质细胞积极地参与了神经活动的生理及病理过程。星形胶质细胞可以通过一个称作反应性星形胶质细胞增生的过程对CNS各种形式的损伤做出反应，这也成为CNS结构性病变的一个病理特征，主要表现为GFAP表达上调、胞体肥大及相关功能的变化。激活的星形胶质细胞会产生和释放神经递质、神经营养因子和促炎因子等，对神经元发挥保护及毒性双重作用，影响最终损伤的程度与结果，并且在缺血性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病及癫痫等多种神经系统疾病的发生发展过程中有着重要作用。

脑血管病是当前人类致死致残的主要疾病之一，目前我国脑血管病的发病率及死亡率一直居高不下。脑血管病发病机制及其防治依然是未来较长时期内基础与临床医学研究的重点内容。缺血性脑卒中由脑血流供应中断引起，脑血流中断伴随细胞代谢与能量失调、离子梯度失衡，产生大量兴奋性毒性物质、自由基以及相关蛋白酶的过度活化，导致神经细胞死亡及神经功能紊乱。长期以来，脑缺血的研究一直集中于神经元，但迄今损伤机制不明，尚无有效的根治措施。越来越多的研究表明胶质细胞特别是星形胶质细胞在脑缺血的病理过程中起着活跃而重要的作用。胶质细胞调控脑能量代谢、水及离子动态平衡、炎性反应、营养因子释放、神经及微血管再生，决定脑缺血后神经元的命运，成为缺血性脑卒中治疗的潜在靶点。

缺血性脑损伤时，除神经元损伤死亡外，星形胶质细胞的反应是中枢神经系统最早、最显著的反应之一。在缺血中心区，胶质细胞与神经元快速死亡。但在缺血半暗带由于有持续的低能量供应，神经细胞仍能保持一定的活性。半暗带星形胶质细胞发生迅速的突起肥大、GFAP表达增强及功能的改变，成为活化的胶质细胞。在脑缺血过程中，活化胶质细胞的功能影响神经元损伤与修复，决定最终脑缺血损伤的程度与结果。

脑缺血时，梗死灶周围 AS发生肥大和增生性改变，其显著特征表现为突起变长、增粗和分支增多，并相互交织成网状，大量突起呈放射状从梗死灶的周围向中央延伸，而细胞体则位于梗死灶的边缘或不明显。研究发现，脑缺血时，多种细胞释放的细胞因子可通过AS上的相应受体刺激其分裂和增生，其中某些也能刺激AS产生和释放细胞因子。这些因子反过来，通过近邻、自身或者胞内效应促进其增殖。脑缺血时AS发生的另一变化是数量明显改变，其中梗死灶中央区的数量明显减少，而在梗死灶周围区和远离区域AS的数量增加。这是由于缺血诱导远隔区域的AS随增生的血管迁移到病灶区，且诱导胶质前体细胞分化形成AS；缺血亦可诱导AS发生有丝分裂，反应性AS的明显增多出现在脑缺血48h后。

缺血性脑损伤时，星形胶质细胞分泌的多种细胞因子，如神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、白细胞介素（interleukin，IL）、碱性成纤维细胞生 长 因 子 （basic fibroblastgrowth factor，bFGF）、转 化 生 长 因 子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、脑 源 性 神 经 营 养 因 子 （brainderived neurotrophic factor，BDNF）等，对缺血造成的脑损伤有营养、修复等保护作用。缺血性脑损伤中，激活的星形胶质细胞产生的NGF在神经元修复、再生中起重要作用。在中枢神经系统内，IL-6主要由胶质细胞产生，星形胶质细胞可通过分泌 IL-6而起到神经保护作用。bFGF可以作用于多种神经元，包括胆碱能、GABA能、谷氨酸能和多巴胺能神经元。缺血性脑损伤时，激活的星形胶质细胞中bFGF的产生和分泌增加，有利于提高神经元抗损伤能力。而TGF-β除可能具有神经营养作用外，由于其可抑制星形胶质细胞谷氨酰胺合成酶的活性而增加了外源性谷氨酸，也可能造成神经元损伤。在缺血性脑损伤中，星形胶质细胞作用是双重的。它和神经元之间的相互作用是缺血后脑损伤神经元能否存活的关键。

星形胶质细胞表达钾、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、5-羟色胺和谷氨酸等高亲和性摄取系统。缺血性脑损伤后星形胶质细胞能减少细胞外间隙K ⁺浓度，吸收神经元所释放的化学递质，维持神经元网络的功能。有研究指出，缺血性脑损伤导致谷氨酸为主的兴奋性氨基酸明显升高。此时反应性星形胶质细胞谷氨酰胺合成酶活性增加，可减少胞外过多的谷氨酸，因而保护了神经元免受谷氨酸毒性的影响。但增生的星形胶质细胞在脑内占据过大的空间，因而可能干扰神经元之间和神经元与星形胶质细胞之间的正常联系，同时血脑屏障也会受到一定影响。

综上所述，脑缺血时星形胶质细胞对神经元的作用具有利弊双重性，根据缺血性脑血管病损伤的程度和病程，不同阶段的星形胶质细胞既可减轻又可加重神经系统损伤。活化胶质细胞可清除脑缺血时神经元释放的毒性物质、维持细胞内外离子平衡、提供抗氧化作用并释放神经营养因子，参与神经元轴突的再生，促进神经元长时程增强效应调节突触可塑性，并通过位置依赖的信号转导促进神经元的分化，对脑损伤具有多种修复功能；同时过度活化的胶质细胞平衡缓冲功能失调，释放炎性因子及谷氨酸，加重毒性水肿，促进神经元死亡，胶质瘢痕也阻碍轴突再生。胶质细胞最终发挥何种作用，取决于损伤后的时程与程度。

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种进行性、不可逆转的、以痴呆为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征为细胞外β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉积形成的老年斑（senile plaques，SP）、tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）、突触减少和神经元丢失。AD脑组织中淀粉样斑块及CAA周围围绕着大量星形胶质细胞及小胶质细胞，且伴有不同的形态改变，如星形胶质细胞胞体肥大或变性及萎缩等，激活的星形胶质细胞对神经系统既有毒性作用又有保护作用。

Aβ主要由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经过β-分泌酶（BACE1）、γ-分泌酶裂解形成。Aβ周围有许多反应性星形胶质细胞，其突起包绕沉积的Aβ，有些突起甚至可以伸入其内部。反应性星形胶质细胞激活后产生炎性因子，促使可溶的Aβ转化为具神经毒性的不可溶性丝状沉淀。后者引起小胶质细胞激活，释放肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和氧自由基，这些释放物进一步促使小胶质细胞激活，并产生白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）。IL-1 可再次激活星形胶质细胞，促使其分裂增殖，从而影响了星形胶质细胞从胞外摄取氨基酸和释放神经营养因子等功能。同时激活的星形胶质细胞会产生炎性因子，增加了不溶性Aβ的产生。

寡聚物 Aβ42和纤维 Aβ42均可刺激星形胶质细胞分泌多种炎症因子，被激活的星形胶质细胞可增加Aβ的产生，由于星形胶质细胞的数量至少是神经元的5倍多，因此，激活的星形胶质细胞可能成为脑内Aβ的主要来源。进一步研究发现，Aβ42可能是通过升高转录后β-分泌酶或增加APP mRNA稳定性，或通过调节APP转录后修饰如糖基化、磷酸化、酪氨酸硫酸化作用刺激星形胶质细胞分泌Aβ增加。因此，Aβ的沉积与星形胶质细胞激活之间形成一个反馈环路，增加 Aβ的产生。广泛覆盖在脑微血管周围的星形胶质细胞足突可调节Aβ通过此路径的清除速率。因此，星形胶质细胞形态及功能的改变也可影响脑内Aβ的清除。正常情况下，脑内产生的可溶性Aβ可能沿着脑内动脉周围的VRS流动到微血管，通过星形胶质细胞足突间的裂隙进入脑实质，然后通过静脉周围的 VRS清除。在AQP4基因敲除小鼠脑内，可溶性Aβ清除速率降低约55%，说明此过程依赖于星形胶质细胞上水通道蛋白AQP4的介导。由于AQP4主要存在于星形胶质细胞，星形胶质细胞对AD脑组织内CAA的形成可能发挥重要作用。因此，星形胶质细胞上的水通道蛋白不仅是转运水分子的通道，其在脑组织内Aβ的清除过程中也发挥重要作用。

星形胶质细胞主要通过足突与神经元和血管联系调节信号转导和营养物质交换。其足突上有许多营养物质转运体如葡萄糖转运蛋白GLUT1、单羧酸转运体（乳酸盐转运体）MCT1及负责信号转导的受体。通过调节能量代谢及氧化应激损伤来参与AD的发病过程。Aβ沉积引起的氧化应激也可导致AD的血脑屏障（BBB）和神经元损伤，星形胶质细胞可能也参与其中。星形胶质细胞上能量转运体表达减少严重影响了脑内正常的代谢活动及能量供应，可能是因为海马比皮层更易受损，这也正是早期AD发生的主要因素。

神经炎症在AD病变过程中可能起着非常重要的作用，激活的星形胶质细胞可释放多种炎症因子来调节AD的病情进展。激活的星形胶质细胞可通过释放炎症因子来增强Aβ的神经毒性。随着AD病情进展，Aβ与星形胶质细胞释放的各种细胞因子相互作用，形成恶性循环，加剧Aβ的神经毒性，抗感染治疗可在一定程度上减少炎症因子的释放，减轻Aβ的神经毒性。

另一方面，星形胶质细胞能分泌多种神经营养因子，支持神经元存活和促进突触起生长，包括胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）能两类。研究发现，在AD典型病理改变出现前即可发现星形胶质细胞对Aβ的反应增强。PCR和ELISA检测发现，Aβ可诱导星形胶质细胞快速产生BDNF，而BDNF可减轻 Aβ所致神经毒性。因此，星形胶质细胞及其产生的特殊神经营养因子可作为治疗AD的一个靶点。

综上可知，星形胶质细胞激活可导致 Aβ产生增多、清除减少、释放炎症因子、神经递质及能量代谢障碍等多种机制影响AD病情进展，在 AD的发生、发展中起着非常重要的作用。保护星形胶质细胞的正常功能可能成为AD治疗的新靶点。

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种由锥体外系功能障碍引起的、病理特征为脑黑质致密体部位多巴胺能神经元变性和路易小体（Lewy body，LB）形成为特征的慢性神经退行性疾病。纹状体内多巴胺递质含量显著减少，导致黑质纹状体多巴胺能神经功能低下而胆碱能神经功能相对占优势，从而产生运动障碍。

研究发现，星形胶质细胞本身所具有的营养支持特性是DA能神经元存活所必需的，在PD的发病中起到保护作用，如纹状体的星形胶质细胞可显著提高体外培养的中脑DA能神经元的存活，同时减少其凋亡。

DA能神经元附近的星形胶质细胞可能通过清除死亡神经元释放的毒性物质而发挥神经保护作用。如DA自身氧化代谢产生的毒性氧自由基，可对DA能神经元造成严重损伤。星形胶质细胞可通过其表达的单胺氧化酶B（MAO-B）和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）对DA的代谢作用而保护仍旧存活的神经元，也可能通过谷胱甘肽过氧化物酶解除DA产生的活性氧毒性。星形胶质细胞上的谷氨酸受体可摄取细胞外的谷氨酸，减轻来自下丘脑对黑质致密区的兴奋性毒性。

星形胶质细胞可通过抗氧化应激作用，减少周围组织的自由基，从而发挥重要的神经保护作用。这种保护作用对于氧化应激的优先选择性靶点——黑质纹状体DA能神经元更加重要。中枢神经系统中星形胶质细胞能释放大量谷胱甘肽，在谷胱甘肽过氧化物酶作用下，能防止过氧化氢转为高毒性的氢自由基，进而减轻神经元的损伤。

星形胶质细胞内活性较高的MAO与DA能神经元变性有关。MAO活性异常是多巴胺能神经元变性的一个危险因子。星形胶质细胞是MPTP的主要代谢场所，MPTP经星形胶质细胞单胺氧化酶B代谢成MPP ⁺，MPP从星形胶质细胞释放后，与黑质致密部DA能神经元结合，它能抑制线粒体复合体1，导致氧化应激、ATP缺失和DA能神经元凋亡。MPP ⁺的毒性作用又可激活星形胶质细胞产生大量的炎症介质（如细胞因子和NO）。同时，AS通过合成及释放NO、TNF-α及神经毒性物质导致DA能神经元损伤。星形胶质细胞能合成谷氨酸，谷氨酸为兴奋性氨基酸，对神经元膜上受体具有激活作用，进而可能产生细胞毒性作用。然而，线粒体损伤、炎症、细胞毒性及NO毒性作用又可引起氧化应激，最终引起黑质DA能神经元的缺失。

星形胶质细胞在脑内各部位的分布并不均一。那些周围星形胶质细胞较少的DA能神经元更易于变性。目前，这种神经保护作用可能与星形胶质细胞能产生多种具有保护DA能神经元作用的神经营养因子有关。AS分泌的BDNF可促进中脑DA能神经元的存活和形态分化，提高对多巴胺吸收的亲和力，被认为是一种潜在的治疗PD药物。星形胶质细胞通过对抗氧自由基而发挥对神经元的保护作用，从而延缓疾病进展。同时有研究发现，新型ATP敏感性钾离子通道开放剂埃他卡林（iptakalim）可以通过抑制星形胶质细胞的激活及其激活后促炎因子的释放，从而保护多巴胺能神经元免受MPP+引起的神经元变性。因此，星形胶质细胞可能成为未来治疗AD的潜在靶点。

癫痫是短暂的反复发作性中枢神经系统功能障碍，以脑内局部神经元异常兴奋，并出现同步化放电为主要特征。癫痫是神经系统疾病中仅次于脑血管疾病的第二大病种，尽管绝大多数患者可以用抗癫痫药物控制症状，但仍有30%的患者为药物难治性癫痫。癫痫发病认为主要是神经源性疾病，很少关注非神经源性细胞。AS在维持内环境的稳定，血脑屏障形成和神经兴奋传递等方面有重要作用。近年来越来越多的证据表明星形胶质细胞活化及产生的细胞因子与癫痫的发病过程相关。

在几乎所有类型的癫痫发作中，均可发现反应性星形胶质细胞的增生活跃，尤其是CA1部位会发生星形胶质细胞的增殖。除了对癫痫发作引起的神经元变化做出简单的被动反应，最近各种线索表明反应性星形胶质细胞可能在引起癫痫发作的机制中起到功能性作用，特别是在慢性复发模式中。例如，各种抗癫痫治疗药物可阻断星形胶质细胞的钙信号。海马硬化症患者的内侧前额叶的相关神经病理超微结构病理诊断表明，降低星形胶质细胞和反应性星形胶质细胞血管周足的AQP4和抗肌萎缩蛋白水平，可能导致透过星形胶质细胞的水流混乱。反应性星形胶质细胞可能在创伤、缺血性或感染性脑损伤之后的病灶性脑损伤中起到作用。实验依据和模型模拟表明，在由这种损伤引起的BBB受损过程中，暴露反应性星形胶质细胞于白蛋白和其他血清蛋白将减少对突触反应性星形胶质细胞谷氨酸和K ⁺的清除，继而促成了类似癫痫发作的活动和癫痫的发生。

在所有因癫痫死亡的患者中几乎都会观察到星形胶质细胞的变性、坏死及增生现象。星形胶质细胞的激活是其增生的基础。星形胶质细胞增生可能导致神经细胞外Na ⁺/K ⁺浓度平衡失调，使神经细胞兴奋阈值降低，神经活动过度而发生癫痫。谷氨酸和GABA也参与癫痫的发生。谷氨酸作为脑内主要递质，在癫痫发生、扩散和癫痫活动的保持中起重要作用。在癫痫发作时，星形胶质细胞通过增加谷氨酸的摄取及调节神经元对谷氨酸的摄取，减少细胞外谷氨酸的浓度。用药物选择性阻断星形胶质细胞摄取GABA，但不阻断神经元摄取 GABA，就能防止小鼠因声音所致的癫痫发作；若用其他物质阻断神经元摄取GABA，则不能防止癫痫发生，说明神经细胞内星形胶质细胞摄取GABA的减少与癫痫的发生有关。癫痫发作时，星形胶质细胞合成GABA增加，GABA受体表达增加。星形胶质细胞的这种改变一方面可保护神经元，另一方面也成为加重癫痫或使其复发的病理基础。癫痫发作的病理生理变化复杂，而星形胶质细胞在其中发挥的作用也是多方面的，其确切机制有待进一步研究。

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性神经变性病，其特征性病理改变是CNS多发的脱髓鞘病损，其确切病因以及发病机制尚不清楚。目前普遍认为MS是在易感基因基础上受环境因素触发而导致免疫系统异常进而造成中枢神经系统白质脱髓鞘以及轴索损伤，而胶质细胞间相互作用在上述损伤的激活和发展中起到关键作用。

反应性星形胶质细胞增生不仅是不同类型自身免疫炎症状况中最明显的一个特征，而且是主要致病机制的证据。在最常见的（夏科三联症）多发性硬化中，脱髓鞘斑块被反应性星形胶质细胞穿插和包围，病灶内反应性星形胶质细胞增生的范围很广，遍及整个白质和灰质的相关区域。脱髓鞘病变中的星形胶质细胞可能会显示独特的细胞学特征，尤其是在慢性疾病中，它们可能具有多个不同的核。这些扩大的多核星形胶质细胞往往被称为“克-雅星形胶质细胞”或者“克-雅彼特细胞”。在这些星形胶质细胞内的多个核可能是呈碎片状的，一个特定细胞的这种外观类似于一个非典型的或者“颗粒状的有丝分裂”，这种类型通常会在高级别的胶质瘤中发现。脱髓鞘病变可能会显示出被细胞分裂标记物标记的星形胶质细胞。MS中的星形胶质细胞也会出现“伸入运动”现象，例如，一个星形胶质细胞明显吞噬了一个或者更多其他的细胞，包括少突胶质细胞或淋巴细胞。这个过程在MS发病过程中的作用还有待进一步研究。需要强调的是星形胶质细胞多核化和伸入运动同样发生在其他疾病中，包括特定的肿瘤和海绵状脑病。

星形胶质细胞在多发性硬化和其他自身免疫炎症疾病中可产生广泛的促炎或者抑炎分子，从而发挥相应的作用。在多发性硬化的实验模型中发现，反应性星形胶质细胞形成类似于屏障的瘢痕，围绕着管周的炎症细胞，并且在脑脊髓炎中定向破坏管周星形胶质细胞瘢痕，加重炎症的传播、增加轴突变性等临床症状。然而，实验证据表明反应性星形胶质细胞在脑脊髓炎和其他疾病中发挥相应作用，反应性星形胶质细胞参与吸引炎症细胞到特定的位置，并且通过限制炎症细胞迁移到邻近健康的CNS软组织从而达到抑制炎症反应的作用。这些发现进一步表明，反应性星形胶质细胞功能异常会促进多发性硬化和其他自身免疫炎症疾病的发生发展。