阿片类药物耐受是指随着药物累加剂量和给药次数的增加，以及持续服药时间的延长，必须增加药物剂量，才能达到之前同等的镇痛治疗效果。其临床表现为同等剂量阿片类药物的镇痛效果减低甚至消失（药物的镇痛量效曲线右移），以及副作用（除便秘之外）减轻甚至消失，阿片类药物耐受导致部分癌性痛的镇痛疗效不佳。阿片类药物耐受的机制主要包括以下几个方面。

阿片受体的结构和功能特点决定了其从阿片受体下调、阿片受体失敏及G蛋白下游信号转导等方面参与影响吗啡耐受的形成。同时由于μ阿片受体的特殊性，与其他阿片受体亚型的相互作用也是吗啡耐受发生的重要机制之一。内源性抗阿片系统和体内其他相关受体也参与了吗啡耐受的发生。

长期应用阿片类药物后，G蛋白偶联受体激酶和有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）可诱导相应的阿片受体磷酸化，受体进而被内吞入胞浆，细胞表明的阿片受体数量和密度均下降。

一方面，长期给予阿片类药物后，PKC活性提高并转位至胞膜，磷酸化细胞膜表面的NMDA受体，提高NMDA受体兴奋性，促进Ca ²⁺离子内流。NMDA受体激活和钙离子内流增加又进一步活化PKC，形成正反馈，这一正反馈的结果是提高了可竞争性结合阿片受体的G蛋白水平，进而减弱阿片类药物与相应受体结合，降低阿片类药物的镇痛效能。另一方面，持续使用阿片类药物可上调细胞膜的腺苷酸环化酶活性，从而激活腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）-环磷酸腺苷（cyclic adenosine phosphoric acid，cAMP）-PKA通路，磷酸化NMDA受体和相应的离子通道，使细胞兴奋性升高。此外PKA上调还可促进环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）磷酸化，从而调节部分即刻早期基因（如c-jun和c-fos等）和一些晚期效应基因的转录，进而参与阿片耐受的中枢敏化，改变神经元的可塑性。这些胞内机制使NMDA受体持续兴奋，维持中枢敏化状态，因此需要增加阿片类药物剂量才能达到理想的镇痛效果。

如何预防阿片耐受成为临床上面临的棘手问题。临床常用的措施包括：①提高阿片类药物剂量，但快速增量可引起阿片类药物诱导的痛觉敏化；②给予小剂量NMDA受体拮抗剂，由于NMDA受体活化是阿片耐受的重要机制，因此NMDA受体拮抗剂对阿片耐受有一定效果；③采取阿片转换的方法，由于不同的阿片类药物的耐受机制不尽相同，因此阿片类药物转换也可获得较好治疗效果。

长期使用阿片类药物治疗癌性痛还可以引起外周和中枢神经系统的痛觉敏化，从而提高对疼痛的敏感性，即阿片类药物诱导的痛觉过敏（opioid-induced hyperalgesia，OIH）。其机制尚不明确，目前的研究支持以下可能的机制。

NMDA受体是重要的兴奋性氨基酸受体，除参与阿片耐受外，还在痛觉敏化过程中发挥着重要的作用。持续大剂量应用阿片类药物以提高NMDA受体的活性，启动神经元级联放大效应，进而提高神经元兴奋性，从而引起疼痛的中枢敏化。

长期使用阿片类药物可提高局部强啡肽表达，促进CGRP、SP等兴奋性递质释放，从而放大痛信号传递。

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的MAPKs可以将细胞因子、神经递质等细胞外刺激信号转导进入细胞核内，调控基因的转录以及下游的蛋白质翻译。胞外信号调节蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路是重要的MAPKs通路之一，已被证实参与OIH的产生和维持。长期使用阿片类药物可通过G蛋白受体促进ERK磷酸化，进而改变神经元可塑性，参与痛觉调控。

GABA是重要的抑制性神经递质，激活相应受体后，促进氯离子内流，导致神经元超极化。持续大剂量使用阿片类药物可减少GABA释放，增加氯离子外流，减弱其对伤害性信息的抑制性作用。

长期使用阿片类药物还可通过抑制内源性阿片类物质释放、促进NE能受体表达的增加等机制参与OIH。

临床上，减少阿片类药物的使用剂量可以缓解OIH症状。此外，由于谷氨酸系统的活化被认为是OIH最主要的机制，因此NMDA受体拮抗剂在OIH的治疗中发挥重要作用。常用的NMDA受体拮抗剂氯胺酮可对OIH发挥显著的镇痛作用，甚至可完全逆转OIH。其他的NMDA受体拮抗剂（如右美沙芬和金刚烷胺等）也可有效改善患者OIH症状。除了减少阿片类药物剂量和使用NMDA受体拮抗剂外，也可使用阿片类药物轮换疗法来治疗患者的OIH。

由于阿片类药物大量长期使用可引起药物耐受，需要加大阿片类药物的剂量才能达到与之前同等的镇痛治疗效果。而大剂量长期反复使用阿片类药物常常导致患者药物成瘾。阿片成瘾是一种慢性、复发性脑疾病，以强迫性用药症状和持续性渴求状态为特征，包括躯体依赖和精神依赖。躯体依赖主要表现为阿片耐受和戒断症状，而精神依赖主要表现为心理渴求和持续性强迫觅药行为。阿片成瘾的机制已经被广泛研究，当前认为主要与突触的可塑性变化有关。

反复使用阿片类药物激活相应阿片受体后，神经元内信号转导过程发生功能改变，进而引起细胞核转录功能变化，从而导致相关靶基因表达发生改变，最终造成神经元功能改变，相应的出现行为学持续性变化。

cAMP是细胞内重要的第二信使。有研究指出，cAMP表达上调是药物成瘾的重要机制之一。长期大量使用阿片类药物通过G蛋白受体激活AC，进而促进cAMP上调，引起PKA含量增多，引起神经元戒断性激活，诱发成瘾症状。

此外，cAMP还可以活化CREB。CREB是首先发现的与药物成瘾有关的转录因子。CREB作为cAMP的下游途径，其活化后可调控多个基因表达，在阿片类药物成瘾中发挥重要作用。阿片类药物通过G蛋白偶联受体上调cAMP，进而活化CREB。同时阿片类药物也可通过ERK信号通路激活CREB。蓝斑是研究阿片类药物成瘾的常见脑区。有研究指出，慢性反复使用给予阿片类药物可引起蓝斑内CREB表达增加，而抑制CREB表达可显著抑制大鼠对吗啡的躯体依赖作用。因此，CREB在阿片成瘾中可能发挥重要作用。但是cAMP-CREB信号通路的作用似乎时程较短，阿片戒断后几天即可恢复，因此需要对其参与阿片成瘾的机制进行更进一步的研究。

ΔFosB是Fos转录因子家族成员，可与Jun家族成员形成激活蛋白-1转录因子复合物，与靶基因上的激活蛋白-1位点结合后调控靶基因转录功能。有研究指出，反复使用阿片类药物后，伏隔核（nucleus accumbens，NAc）及背侧纹状体区域ΔFosB表达增多，且长时间存在，伴随阿片类药物出现耐受性和躯体依赖性。除了阿片类药物可诱发ΔFosB表达增多外，其他易成瘾物质（如尼古丁、酒精等）也可促进NAc和背侧纹状体表达ΔFosB。因此ΔFosB可能是药物成瘾的重要因素。而ΔFosB表达的长时程改变，可能是药物成瘾持续的重要原因。

当前认为药物成瘾与脑奖赏环路有关，主要涉及中脑腹侧背盖区（ventral tegmental area，VTA）的多巴胺能神经元和其投射的伏隔核区域。VTA-NAc通路是脑奖赏环路的重要调节器，几乎所有成瘾药物引起的急性奖赏效应都与该通路有关。有研究指出，慢性阿片类药物可以导致VTA多巴胺神经元胞体及树突数量减少，Nac区域脊神经元突触密度降低。这些改变造成多巴胺能神经元功能下降，引起撤药时出现烦躁不安。然而，长期使用可卡因可引起VTA-Nac区域多巴胺能神经元突触数量增多。这些结果提示脑奖赏环路在药物成瘾中发挥了重要作用，但这种突触结构的可塑性变化参与药物成瘾的具体机制尚需进一步研究。虽然VTA-Nac在药物成瘾中的作用尚不完全清楚，但其结构上的改变在阿片类药物停用后可持续数月，因此突触结构可塑性改变可能是阿片类药物成瘾持续的神经基础。

总之，阿片类药物与细胞膜上的受体结合后，引起突触后神经元电位变化，进而导致细胞内一系列级联反应，最终造成神经元产生相应的生物学效应。当前对成瘾机制的研究虽然取得了一定的进展，但成瘾机制中仍有许多关键问题尚需解答。因此，需要对药物成瘾进行深入研究，从神经生物学角度入手，争取解决临床问题。