炎症性肠病（IBD）包括UC与CD，均为慢性特发性肠道炎症性疾病，尽管有些相似之处，却具有不同病因和特点。这些差异表现在疾病发展、定位、组织学和免疫学特征等方面。例如，CD可以不连续和透壁的方式影响胃肠道任何区域，而UC的病变一般限于结肠的表面黏膜。CD很大程度上以Th1反应增加为主，而UC的免疫细胞则主要是介导IL-5和IL-13产生的Th1细胞或自然杀伤T细胞。IBD领域最近的一个主要预先的工作是IBD相关基因的研究，人类CD、UC或两者的基因关联研究已经确定许多IBD相关的基因。现在已经通过基因工程开发了几个缺乏IBD相关基因的小鼠模型。有些菌株自发诱发结肠炎或回肠炎，如IL-10敲除（KO）、STAT3敲除、XBP1敲除、GPX1/2敲除小鼠和人类HLAB27转基因大鼠。在一些基因敲除小鼠中，菌株并未能引发肠道炎症，提示存在其他诱发IBD发展的因素，如免疫和环境因素等，需要我们进一步研究。

失调的肠道黏膜对肠道共生菌群免疫应答显著，导致了肠道炎症的发生和发展，这点已越来越清楚。人类基因研究提示炎性肠病发病机制的主要途径，包括上皮对共生微生物的防御，IL-23/Th17轴和免疫调节作用。这些都有助于IBD发病机制的探索研究。从IBD实验模型和人类基因组连锁研究的结果表明，这些导致IBD主要缺陷是对肠道正常微生物不恰当的黏膜免疫应答。越来越多的研究者认为，固有免疫和T细胞的适应性免疫系统，在IBD的发病中起着关键作用。

人出生后不久，肠道就布满大量细菌，菌群在肠道免疫系统的发展充当着刺激性的角色并构成第一道防线。肠道相关淋巴样组织是人体最大的淋巴组织收集体，涉及的淋巴组织有肠系膜淋巴结、淋巴集结、广泛分布在肠道固有层和上皮的淋巴细胞。胃肠道黏膜是免疫系统与外界的物理接触面。其表面总是暴露于来自微生物和食物的不同免疫原，许多感染性病原通过黏膜上皮细胞侵入人体。肠道上皮细胞和肠道黏膜免疫系统能辨别病原体和非病原性细菌并作出正确的反应，以保持正常微生物菌群的内环境稳定，并对病原体作出免疫反应。因此，肠道黏膜免疫系统在有效保护上皮屏障、防止病原入侵中扮演着重要的角色。其在诱导和维持对食物和其他无害肠腔抗原的免疫耐受中也起着关键的作用。如果未能对黏膜免疫系统进行精准调节，则可能出现对食物蛋白及其他肠腔抗原的免疫反应，或者诱导具有破坏性自身抗原的攻击。

肠道黏膜表面是接触抗原最频繁的部位。称为M细胞的专门的上皮细胞能将肠腔抗原转运到淋巴集结，淋巴集结是抗原递呈细胞（antigen presenting cell，APC）将抗原进行处理并递呈到T细胞的部位，树突状细胞（dendritic cells，DCs）是最有效的APC。DCs也可以在紧密相连的上皮细胞中通过扩大其树突的方法直接捕获肠腔抗原并将其输送到淋巴组织。因此，DCs通过其捕捉、加工处理及传递抗原到T细胞的能力，以及在免疫和耐受方面调节T细胞的功能，在天然免疫与适应性免疫反应之间提供一个重要的连接作用。根据DCs组织分布、细胞表面的标记和转录程序的特性，可将其分成不同的亚类。不同的DC亚类已经在人和老鼠体内被发现。DC亚类的数量正在稳步上升。

在小鼠肠道至少5个种群DCs已经被鉴别出来，包括3个种群表达CD11Chi（CD11c+CD11b+CD8-，CD11c+CD11bloCD8+和CD11c+CD11bloCD8-）的传统DCs，还有2个种群表达CD11cloB220+的浆细胞样的DC亚群，其中1个亚群表达CD8。已经证明：从PP分离的骨髓样CD11c+CD11b+CD8-DCs能在体外分泌大量的IL-10及诱导Th1细胞分化。相反，CD8+CD11blo和CD8-CD11bloDCs分泌少量的IL-10和大量的IL-12，并诱导Th1细胞分化。此外，已发现肠道中两群CD11cloB220+浆细胞样DCs和1个表达CD8的细胞群具有诱导调节性T细胞的抑制性功能。另一个研究发现，来源于正常小鼠脾脏和淋巴结的CD45RBhiDC亚群可能诱导调节性T细胞。除了经典的整合素标记物CD11c区分DCs，整合素CD103最近也引起了关注并根据其特殊功能活动及解剖位置来对DC亚群进行分类。在人肠道黏膜不同DCs亚群也已经被鉴别出来。在IBD的患者中发现DCs聚集于炎症部位。

DCs是通过先天性免疫系统的Toll样受体激活的。信号来源于多种微生物成分，由DCs将其转变成T细胞刺激，从而产生有效的T细胞反应。T细胞刺激源于DCs，包括MHC Ⅱ-缩氨酸（信号1）、表达或无协调刺激分子（信号2）、表达或无极化的细胞因子（信号3）。在黏膜部位的聚集及有活力的DCs群和分泌不同细胞因子能力的DCs，表明这些细胞在获取和监控抗原中起到关键的调节作用。这些先天性细胞的激活在肠道炎症的控制及保持肠道耐受也发挥重要的作用，也是在诱导IBD过程中一个重要的促进因素。人体DC群的表型、功能、生物异质性将提供重要的信息，这些可能对IBD进行靶向治疗提供线索。

先天性免疫途径可能在IBD发病机制中扮演很重要的作用。Toll样受体是一类跨膜的模式识别受体，各种各样的细胞类型以不同的组合贯穿于整个胃肠道，这些类型有肠上皮细胞、潘氏细胞、各种免疫细胞（巨噬细胞、DCs和CD4+T细胞等）。Toll样受体在诱导促炎与抗炎反应和控制适应性免疫中起到关键的作用。Cario和Podolsky的早期研究发现，IBD患者的原发性肠上皮细胞中，不同TLR成员TLR2、TLR3、TLR4、TLR5的表达不尽相同。在有效宿主防御和肠黏膜的稳态中，TLRs构成大部分先天性免疫监视、识别和反应受体。异常的TLR信号可能导致破坏性的宿主反应和慢性炎症，干扰黏膜的共生稳态，并引起IBD易感宿主的许多不同的临床表型。

研究发现先天性免疫受体的突变使人CD患者肠道中出现大量的固有免疫细胞亚群。这些发现进一步说明先天性免疫在炎症肠道中的重要作用。NOD2在巨噬细胞、树突状细胞胞内广泛表达，而肠上皮细胞则呈低水平表达，甚至在T细胞内也有所表达。NOD2可以被细菌肽聚糖的一种成分N-乙酰胞壁肽（MDP）所激活。该胞内细菌传感（NOD2）机制在IBD发病机制中的微生物与宿主之间的相互作用起到一个很重要的作用。在近些年，3种包含有非功能性NOD2的不同的老鼠模型已经被建立起来。NOD22939insC类似于人CD相关的NOD3020insC移码突变，易受右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱发肠道损伤。第二个模型是NOD2基因敲除老鼠品系，以TLR2信号使APCs分泌IL-12p70增加为特征。第三个模型NOD2基因敲除老鼠品系中，潘氏细胞功能受损和抗菌肽产生降低。已经发现单纯NOD2途径的调节异常不足以完全引起肠道炎症，因此，在携带有NOD2变异基因的CD患者的发展中其他的促成因素是必需的。NOD2最近被认为是一个有效的自噬传感器。在应对细胞内细菌的先天性免疫反应中自噬起主导的作用。已经发现，自噬基因ATG16L1和IRGM也是CD的危险因素。

肠道淋巴组织可以被分成不连续的诱导和效应部位，由PP、LP、MLN组成，都包含有CD4+和CD8+T细胞。CD4+T细胞已被认为与肠道炎症发生、发展有关。CD4+辅助性T细胞根据其分泌细胞因子的不同可进一步分为不同的亚群（Th1、Th1、Th17）。Th1细胞分泌IFN-r和IL-12，这在宿主抵御细菌和病毒性感染中起重要的作用，同时也对炎症的病理过程有促进作用。Th1的转录因子T-bet激活Th1遗传程序同时抑制Th1和Th17的程序。GATA-3在Th1发生发展中起关键调节作用。Th1细胞分泌IL4、IL5、IL10和IL13，并刺激B细胞活化、抗体的产生和预防寄生虫的感染。利用患者LP细胞的研究发现，在CD，LP巨噬细胞分泌IL12增多，LPT细胞分泌IFN-r增多，这些过度分泌的细胞因子证据表明为Th1反应。相反，UC患者的LPT细胞分泌的细胞因子则显示为Th1反应。一种用于治疗CD的免疫相关的方法是对TNF抗体的管理或TNF受体的溶解，这两种方法均有阻断TNF-α的作用，这表明阻断Th1途径可能是成功的，意味着通过使该通道异常可以治疗IBD。同样的，抗IL-12和抗IL-23治疗CD也已被检验过。IBD中Th1反应的免疫调节作用也已被建立。寄生虫感染引起的偏Th1 T细胞反应与破坏Th1（如IBD）导致炎症反应的减弱有关。结果表明，曼氏血吸虫感染小鼠导致TNBS引起的Th1型肠道炎症减弱。感染线虫、旋毛虫的小鼠能减轻由DNBS诱导的肠炎。Weinstock等采用一种猪的蠕虫Trichiuris suis治疗CD患者，发现蠕虫在宿主肠道Th1炎症反应中通过寄生虫诱导的Th1反应和诱导调节性T细胞来实现介导作用。遗憾的是，在小鼠身上蠕虫诱发的抗肠道炎症的效应不能推广到所有的肠道炎症模型中去。已有报道 唑酮诱导的肠炎中蠕虫（rat tapeworm Hymenolepis diminuta）感染会引起有害效应。也有报道发现对小鼠同时感染一种肠道寄生的蠕虫，多形螺旋线虫将引起更严重枸橼酸杆菌相关的肠炎。因此，在用寄生虫来治疗某些IBD时须谨慎。

除了Th1、Th1作为研究各种病理条件下的发病机制的模型之外，第三类Th细胞选择性分泌IL-17（Th17）已被识别，并被认为在炎症中起关键调节作用。RORyt是Th17细胞发展中的关键转录因子。Th群细胞在宿主抵御细菌与真菌感染起重要的作用，特别在肠黏膜表面上。IL-17是一种促炎因子，主要由活化的T细胞分泌。这种细胞因子能增强T细胞反应和诱导许多类细胞的活化，这些细胞包括纤维原细胞、巨噬细胞、上皮细胞，直接导致多种炎症介质（包括IL-1、IL-6、TNF-α、趋化因子）的产生。肠道Th17细胞的扩增已经被证明是由特定成分所激发。结果表明：紧紧黏附到回肠末端的IECs表面的单一的共生微生物、分段的丝状细菌，诱导Th17细胞在无菌动物中的定植。

IBD的患者中，在肠黏膜和血清中均观察到IL-17表达增多。最近的一项研究使用TNBS诱导鼠产生肠炎作为模型，以此来研究IL-17和IL-17受体信号在肠道炎症的作用。研究发现在病变的结肠组织IL-17分泌增多，并观察到缺陷小鼠IL-17和IL-17受体途径被保护。促炎因子IL-17的分泌被一种叫做IL-23的IL-12相关性细胞因子所调节。IL-12和IL-23享有一个亚基（p40），并被捆绑到一个共同的受体亚基（IL-12R1），但是两种细胞因子在体内有不同的功能。IL-23由活化的DCs、巨噬细胞、单核细胞分泌。IL-23信号通路已经被证明在IBD中起重要的作用。IL-23在细菌介导（幽门螺杆菌）的和免疫介导的（T细胞传导模式）炎症反应中起驱动功能。阻断IL-23或其下游因子IL-17在小鼠模型中均很大程度上抑制IBD。然而，在最近使用CD45RBhigh转殖模型的研究中，IL-17A的一个保护性作用被提出来。观察发现，相比于野生型的转殖，将Il17a-/- CD45RBhigh T细胞转殖到Rag1-/-宿主竟然加重肠炎，这与结肠中IFN-γ的增多有关。已经证实CD4CD45RBhi T细胞转殖在结肠中引起一种Th1相关的反应。IL-17A复制偏Th1模型，在缺乏Th来源的IL-17A中过多的IFN-γ是导致炎症的因素。进一步研究IL-17相关家族成员和IFN-γ功能的关系以及它们与IL-12（p40）相关细胞因子的关系，可能有助于更好地了解这些免疫介导者在正常肠道和IBD中的作用。

一个CD4 + T细胞的亚群共同表达具有调节功能的CD25（IL-2R的a链）已经在黏膜中被识别。这些细胞（调节性T细胞）通过分泌TGF-β、IL-10和CTLA-4的结合作用，在保持周围性耐受和在肠道免疫抑制起到很重要的作用。Tregs表达调节性T细胞特殊的P3转录因子盒（Foxp3），积极参与调控Th1或Th1效应细胞，这些效应是通过直接的细胞与细胞间的接触或者通过分泌TGF-β来实现的。早期将CD4+CD45RBhiT细胞转殖到SCID小鼠诱导IBD的实验研究已经发现，如果连同肠炎原性T细胞一起转殖，Foxp3阳性Tregs可以阻止IBD的发展。最近，CD4+CD25+FOXP3+Tregs细胞、分泌IL-17的Th17细胞在自身免疫性疾病（包括IBD）中已被证实起很重要的作用。IL-17广泛表达于IBD患者的黏膜和血清中，Treg细胞只是少量存在于淋巴组织的黏膜，远远不够抵消IBD的黏膜炎症。幼稚Th细胞通过一些因子的促进分化成Th17或Tregs。TGF-β在Tregs细胞形成，是一种重要的趋化因子，同时也调节Foxp3的表达，而Foxp3在Treg细胞是一种特殊的标记物并负责这些功能。另一方面，TGF-β和IL-6诱导幼稚T细胞向致病性的Th17细胞分化。如上所讨论，诸如IL-21、IL-23的其他细胞因子，也能促进Th17细胞分化。Th细胞分化也受其他因素的调控。例如，核转录因子的活化诱导Tregs细胞分化及调节性细胞因子（TGF-β和IL-10）的分泌，核因子RORyt的活化促进Th细胞形成和IL-17的分泌。改变Th1/Th17以增强Treg作用或者抑制IL-17极化都已被证实对控制免疫反应和改善肠道炎症均有益。

肠道菌群的寄居和它持续而积极的胃肠道反应在免疫反应方面似乎发挥重要作用，并且在免疫机制异常或不当时，可能会导致过敏和炎症性疾病的发展。而且也越来越明确地表明肠道菌群的影响是通过Th1和Th1来介导疾病的发展，这是通过调节性T细胞和通路来发挥效应的，当其功能完好时有助于防止疾病有关的异常免疫反应的影响。虽然肠道微生物对它们的宿主产生了必要的功能，但是它们对肠道黏膜的不断入侵也构成对宿主的威胁。由于肠道菌群和影响因素的复杂性，所以至少20%的肠道菌群是可培养的，我们理解的共生作用是和病原菌建立其健康的肠道屏障，对肠道屏障破坏作用的发展是缓慢的。近年来，有关易感基因的细菌性成分的检测和对宿主免疫反应的调节研究揭示肠道细菌在IBD免疫学上的潜在作用。在不同的小鼠模型中的研究直接支持了IBD中肠道菌群的重要性，其中自发性慢性结肠炎似乎完全依赖于肠道菌群，在动物模型中，结肠炎的发展需要肠道菌群的启动。Sellon等表明遗传易感动物（IL-10缺陷小鼠）在无菌条件下的细胞介导的结肠炎发展不如预期。IL-10是一种抗炎、免疫调节细胞因子并可能是如T细胞、B细胞、DCs和肠上皮细胞等亚细胞产生的。IL-10信号涉及IBD的危险遗传因素STAT3。在STAT3缺陷的巨噬细胞中，IL-10-SOCS3复合体的表达被废除，从而导致其暴露在微生物产物时的IL-12/23p40的表达不衰减。最近的全基因组关联研究发现在SNP侧翼的多态性，IL-10作为MHC以外UC的最重要的标志物。这些功能和遗传研究提供了强有力的证据，表明IL-10相关监管途径的缺陷是导致IBD的关键。已经表明某些细菌菌株如拟杆菌可诱发或加重如HLA-B27鼠或者IL-10基因敲除小鼠模型的结肠炎症。也有报道表明，只需要一种细菌就足以能够诱导多种结肠炎的模型。虽然存在一个具体的致病病原体是可能的，但是更有可能的是，在遗传易感个体中通常作为共生微生物的肠道菌群可能引发炎症并导致其持续存在。

在IBD的发病率方面，改建或改变IBD患者的肠道微生物的组成和活动的研究也证明了肠道菌群的作用。肠道黏膜细菌负荷的增加也经常是IBD患者的观察指标。在不变的饮食习惯中，微生物在健康人体内是相对稳定的，细菌的组成和功能的微小改变可能对肠黏膜屏障功能和免疫反应产生深远的影响。事实上，在IBD中已经有结肠细菌组成和某些菌株改变的报道。另一些报道涉及大肠埃希菌菌株在IBD发病中的作用。在几个IBD动物模型中已经证明了普通拟杆菌的保护作用。相对比例的亲缘群体（细菌、真菌和乳酸杆菌）在活动和缓解阶段的UC中已减少。

在一项使用常规培养技术和分子分析技术的研究中（16 SrRNA基因扩增和实时聚合酶链反应检测），可做需氧、兼性厌氧微生物、厌氧菌群或者其他微生物的审查。发现与病情控制下的其他患儿相比，在IBD患儿的活检标本中有高表达的黏膜相关需氧及兼性厌氧细菌。此外，在正常肠道菌群中厌氧菌的一些细菌群体有所减少。然而，目前仍然不清楚结肠菌群的改变是炎症的原因还是炎症导致的结果。这些细菌改变的作用在IBD的发病机制尚不清楚。广谱抗生素在治疗CD时有一定的疗效，确定多态性基因参与细菌识别和清除的IBD全基因组关联研究的结果进一步支持了肠道菌群在IBD发病机制中的作用。很显然，细菌和细菌的组成部分在发生和持续存在的慢性肠道炎症中发挥着关键作用。因此，对细菌刺激的适当反应在维持肠道功能平衡中起着关键作用。然而，迄今为止，没有具体的细菌被确定为引发的肠道炎症潜在因素。

近年来，不同动物模型研究表明细胞因子的免疫调节在肠道炎症的发展中起到了重要作用。大多数自发发展的UC或者CD样疾病的小鼠模型在免疫调节反应中存在相关基因的中断，如对IL-10、IL-2或T细胞受体基因编码有缺陷的小鼠。研究也表明诱导和进展期的自发发展的结肠炎小鼠模型大多建立在普通的环境下，而不是在无菌的条件下。也有证据表明肠道菌群对注入了CD45RBhiCD4 ⁺淋巴细胞的SCID小鼠的自发性结肠炎的发展有触发作用，并且在其他小鼠模型像SAMP/Yit、SAMP/YittFc和C3H/HeJBir也有同样的作用。许多的研究报道表明，在免疫调节基因缺陷的动物模型中，肠道微生物可能成为异常反应的肠道抗原。因此，这些失调的肠道免疫细胞可能导致过量产生炎症前因子和趋化因子，导致对肠组织的毁灭性伤害。

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