12　IKr兼心房选择性INa阻滞剂有效抑制房颤

钾通道的种类很多，最大的一类是电压门控性钾通道（Kv），主要包括瞬间外向钾电流（Ito）通道，快速激活延迟整流钾电流（IKr）通道、缓慢激活延迟整流钾电流（IKs）通道和超快速延迟整流钾电流（IKur）。另外一组是配体门控性钾通道，主要有内向整流钾通道（Kir）家族，包括内向整流钾通道（IK1）、乙酰胆碱敏感钾通道（KACh）、ATP敏感钾通道（KATP）等。其中，延迟整流钾通道电流（IK）对调节APD起着非常重要的作用，包括IKs、IKr和IKur。IKs在动作电位平台期缓慢激活，需数秒钟才能达到稳态，且在膜电位去极化状态下该通道不失活，是平台期复极化的主要电流之一。若通道功能丧失将引起LQT综合征。相比而言，IKr比IKs的激活速度要快的多，且具有内向整流特性，是动作电位3期快速复极的重要电流。IK是动物心肌细胞动作电位复极化的主要离子电流，与心肌细胞动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）的长短有关。但IK阻滞剂延长哺乳动物心房和心室肌有效不应期的作用不同，其中IKr通道阻滞剂对迷走神经兴奋所致的心脏电生理效应具有显著的选择性抑制或增强作用。IKr的电导与［K+］密切相关，［K+］升高，IKr增大，［K+］降低，IKr减小。此外，内向整流特性产生的机制是去极化通道快速开放，继之快速失活。因此，膜去极化后，通道电流很小。但是，随着膜电位复极化，通道重新进入开放状态，并且从开放状态失活的速度很慢，从而产生了很大的“尾电流”。IKr基因突变可引起2型LQT综合征。鉴于上述机制，目前阻断IKr已成为药物治疗心律失常尤其是房颤的主要方法。现就此项内容的最新研究进展进行详细的阐述。

一　心房肌和心室肌细胞动作电位复极期参与的离子通道差异

Alexander Burashnikov等报道，IKr阻滞剂具有解离钠电流，产生心房选择性电生理作用，从而能够抑制犬心房的钠通道相关的指标。若同时阻滞IKr和INa比单一治疗对房颤治疗更为有效。选择性钠通道的阻滞能延长心房而不是心室的复极时限。IKr阻滞剂具有快速阻滞INa的作用，可抑制犬心房钠通道相关的指标，而对心室没有影响，因此可用于房颤的治疗。已有实验研究表明，心房和心室的钠通道生物物理特性不同，新的理想房颤治疗抗心律失常药应该是心房选择性的，以避免致室性心律失常作用。其中，IKur（Kv1.5）只存在于心房肌。心房和心室动作电位的不同钾通道分布见图1-12-1。

二　心房颤动治疗中抗心律失常药对离子通道的作用

（一）药物作用机制

心肌动作电位时限的延长是已明确的抗心律失常药物治疗的原理。Ⅲ类抗心律失常药通过阻滞快速激活延迟整流钾电流（rapidly activating delayed rectifier current，IKr）作用来延长动作电位时限和QT间期，以此阻断IKr而延长APD，阻断折返激动。由于IKr的电导与［K+］密切相关，即［K+］升高，IKr增大；［K+］降低，IKr减小。如果用药的同时伴有［K+］降低，则有助于APD异常延长而产生致心律失常作用。但IKr阻滞剂具有引起致命性心律失常的不良反应。由于Ⅲ类抗心律失常药均阻滞钾通道，其主要作用机制为现有钾通道阻滞剂存在的最大问题，即逆向使用依赖性（reverse use dependence），其阻滞作用随心率变慢反而加强，这对其发挥抗心律失常作用是不利的，其原因是由于此类药主要作用于钾通道的关闭状态，心率越慢，关闭状态的通道就越多。最近，心房选择性超速延迟整流钾电流（IKur）的调节已经成为一种新型房颤治疗的方法。已有许多IKur阻滞剂用于房颤治疗的试验。除此，还提出阻滞缓慢激活延迟整流钾电流（IKs）也是有效而安全的房颤治疗方法，这些药物与其他选择性Ⅲ类药物具有不同的作用。不过，选择性IKs阻滞剂也可快速延长动作电位时限而并不引起心律失常。

（二）Ⅲ类抗心律失常药物

Ⅲ类抗心律失常药代表药物是索他洛尔和胺碘酮。作为IKr抑制剂，索他洛尔较其他药物更能防止死亡及室性心律失常，并较少发生副作用。而胺碘酮是多离子通道阻滞剂，对IKr和IKs均有阻滞作用，使复极化前期（平台期）延长，APD（QT间期）延长。此外，它还有轻度钠、钙通道阻滞作用和β-受体阻滞作用。另外，新一代胺碘酮类似物决奈达龙（dronedarone），其结构和疗效与胺碘酮类似，也是多离子通道阻断剂而无胺碘酮样的心外副作用。但其对心衰患者是否安全仍在进一步评价中。除此，单纯性阻滞IKr容易造成心电学的不均一，发生致心律失常作用，故而非最佳选择。其中1996年和1999年上市的多非利特（dofetilide）和伊布利特（ibutilide）等仍以阻断IKr为主，不可避免出现致心律失常副作用。而作为IKr和IKs的共同抑制剂阿齐利特（azimilide），无逆频率依赖性特性且致心律失常副作用小，正在临床实践中证实。另外，维纳卡兰（vernakalant）可以阻断INa、IKur、Ito、IKr和IKACh，其中IKur和IKACh为心房特异性离子流，因此该药对房颤有效。

（三）新的房颤治疗药物

抗心律失常药通过阻滞复极钾电流使心肌动作电位时限延长是已明确的抗心律失常药治疗室上速和室速的原理。对于绝大多数哺乳动物，包括人类，心肌复极和不应期是由不同钾通道控制的，其中复极早期是由瞬时外向钾电流（transient outward current，Ito）控制，而内向整流钾电流（inwardly rectifying current，IK1）由于其具有很强的内向整流作用，是控制复极末期的。IK1在动作电位波峰和平台期所起的作用很小，而平台期是心肌不应期的主要决定因素，是由内向钙电流和外向延迟整流钾电流（outward delayed rectifier K+current，IK）间的平衡决定的。IK包括IKs和IKr。IKur在平台期的早期十分重要，而IKs和IKr还没有激活。实际上，阻滞心房肌细胞IKur可明显延长动作电位时限。多非利特、伊布利特和索他洛尔等选择性Ⅲ类抗心律失常药可阻滞IKr。最近，心房选择性离子通道的调控，其中IKur最重要，已成为房颤新的治疗方法。而且抗心律失常药仍然是房颤和房扑治疗及其预防复发的主要方法。IKur的阻滞在心房而不是在心室，其阻滞剂可选择性延长心房复极用于房颤治疗，因而心房选择性钠通道阻滞剂可有效治疗房颤。除此，心房选择性钠通道阻滞特性可能会同其IKur和IKr阻滞特性，能够治疗及预防房颤的复发。而且IKur的阻滞剂是目前唯一针对心房的抗心律失常药。最新研究显示，编码KV1.5的基因KCNA5突变失去功能，其是IKur通道的α亚单位，可引起房颤。IKr阻滞剂具有快速阻滞INa的作用，可抑制犬心房钠通道相关的指标，而对心室没有影响，因此可用于房颤的治疗。除此，已有实验研究表明，心房和心室的钠通道生物物理特性不同，因而心房选择性钠通道阻滞剂可有效治疗房颤，但不会引起严重的药物副反应。此外，胺碘酮也具有心房选择性阻滞INa通道依赖的指标，从而可以预防房颤的发生。雷诺嗪和胺碘酮都能快速阻滞钠通道，并通过阻滞IKr而延长心房动作电位的时限，鉴于心房选择性钠通道阻滞剂可以安全而有效地治疗房颤，目前证实两者都能有效治疗房颤及预防复发，而且没有引起VT／VF或TdP的风险。心房选择性有两个主要因素：①快速解离与心房钠通道结合的药物；②通过阻滞IKr、IKur和（或）Ito而延长心房动作电位时限。除此之外，多离子通道阻滞剂具有很大程度的心房选择性，从而快速抑制钠通道相关的指标。

三　心房选择性IKr和INa的电生理作用

心房有效不应期缩短很明显是房颤发生的电生理机制。房颤治疗的关键是抗心律失常药能够延长心房的有效不应期，但同时伴有心房肌动作电位时限的延长，如同IKr阻滞剂的情况，或在INa阻滞剂情况下心房复极后不应期延长。有些抗心律失常药兼有IKr和INa阻滞作用，如氟卡尼、普罗帕酮及胺碘酮，即它们既可以延长心房肌的动作电位时限也可以延长心房复极后不应期。这种作用可引起严重的室性心律失常和（或）其他心外的不良反应，因而限制了这些药物的应用。因此，主要重点放在了心房选择性药物的研发。最近20年的进展，已有几种药物可供选择，可能延长心房选择性有效不应期：①IKur的阻滞作用在心房更为明显；②乙酰胆碱依赖性钾电流的阻滞；③INa的阻滞作用。有趣的是，犬心房存在IKur，但其结果与1993年报告的结果相悖。不过，已有更多的证据显示，单纯阻滞IKur不可能有效地治疗房颤。此外，乙酰胆碱依赖性钾电流的阻滞也有治疗房颤的效果。Alexander Burashnikov等报道在心房和心室都存在钠通道，但其生物物理特性不同，并首次提出可能存在心房选择性INa。这些药物可通过快速解离钠通道而阻滞钠通道，使心房选择性INa相关的指标受抑制。有趣的是，最明显的心房选择性IKur阻滞剂（如维纳卡兰）可延长心房肌的有效不应期，其作用主要或只是由于它们的心房选择性INa阻滞作用，这些药物有效治疗房颤的作用可能主要是它们阻滞INa的效果。很多因素可影响心房选择性INa阻滞剂的作用，如心房超极化的静息膜电位水平、负值较大的半失活电压（V0.5）及心房肌比心室肌的动作电位3期复极更缓慢。另外，实验研究和临床研究已报道，IKr阻滞使正常心率下的心房肌动作电位时限和有效不应期比心室肌明显延长。在快速心率情况下，IKr阻滞后心房肌动作电位时限延长可以使心房舒张间期缩短或消失，而对心室没有影响，初步推测是由于可以明显增强心房选择性钠通道的阻滞作用。

钠通道阻滞剂都能抑制动作电位的峰钠电流和晚钠电流，但一般对晚钠电流和峰钠电流作用较强。选择性晚钠电流阻滞剂并不能延长有效不应期，这是所有房颤治疗药物的共性。心房选择性晚钠电流阻滞可抑制细胞内钙介导的触发活动，其由于细胞内钠浓度降低所致。但这些药物也具有心房选择性峰钠电流阻滞作用，因而心房细胞内钠浓度降低。但由于房颤患者的心房电重构，心房的动作电位时限缩短而使晚钠电流阻滞作用减弱。另外，晚钠电流是钠电流的组成部分，其在快速失活成分之后持续很长时间。晚钠电流的幅度相对快钠电流来说较小，但对动作电位的形态和时限十分重要。晚钠电流增强的患者见于LQT3，存在较高的致命性心律失常的发生倾向，如TdP和房颤。除此，晚钠电流增强时有几个不同的致心律失常机制，包括自律性、早后除极和迟后除极引起的触发活动、以及心室复极离散度明显增加。

四　IKr和INa阻滞剂治疗房颤的有效性和安全性

快速解离药代动力学的特异性INa阻滞剂可引起心房选择性抑制INa相关的指标改变，但这种心房选择性电生理作用可以被其附加的IKr阻滞作用大大减弱，因而IKr和INa阻滞作用的结合，起到协同的心房选择性有效不应期的延长，从而发挥高效的房颤治疗作用，而没有因QT间期延长和传导功能障碍介导的室性心律失常的风险或风险极小。众多研究显示，兼有INa和IKr／IKur阻滞作用的抗心律失常药可有效治疗房颤。这些研究致力于在房颤存在的情况下由IKr／IKur介导的心房肌延迟复极，且降低因附加的晚钠电流阻滞或电压依赖性和频率依赖性INa的抑制引起的致室性心律失常风险，以提高房颤治疗的有效性和安全性。选择性钠通道阻滞剂中，快速解离钠通道的药物如利多卡因，对房颤的治疗没有效果，而缓慢解离钠通道的钠通道阻滞剂如氟卡尼和普罗帕酮及弱的IKr阻滞剂通常可以有效转复阵发性房颤。但与雷诺嗪不同，普罗帕酮不是心房选择性的，其有对心室肌钠通道的阻滞作用。INa阻滞剂具有缓慢的解离钠通道的作用，禁用于心功能不全的结构性心脏病患者，因为由于心室肌的严重缓慢传导而发生室速和室颤。而心房选择性快速解离钠通道的INa阻滞剂可以避免心室肌传导功能的损伤。选择性IKr阻滞剂可有效预防和终止阵发性房颤，但有引起长QT间期综合征及尖端扭转型室速的风险。虽然雷诺嗪和胺碘酮具有阻滞IKr和INa的作用，但它们很少引起长QT间期综合征及尖端扭转型室速，可能与其阻滞晚钠电流的作用有关。多离子通道阻滞剂具有快速阻滞峰钠电流、晚钠电流和IKr的作用，可安全有效地治疗房颤。

（刘元生　何银）

参考文献

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