第十一章　输血相关免疫调节及其临床意义

越来越多的证据表明同种异体输血（allogeneic blood transfusion，ABT）会对受血者的免疫系统造成临床效应，异体输血量与术后不良反应呈现剂量相关的联系^[1]。事件统称为输血相关的免疫调节（transfusion-related immunoregulation，TRIM）。输血相关免疫调节实质上是一类生物学现象，在人体目前已经证实至少会产生一种有利的临床效果，而所谓的TRIM相关的不良临床作用均尚未被确认^[2]。TRIM确切的发生机制目前尚不明确。输血相关的免疫调节作用可能参与影响异体输血后肾移植存活率、恶性肿瘤复发率、术后感染率、病死率等临床现象。

20世纪初，人们就发现异体输血会影响受血者的免疫系统，只有输注ABO血型相合的红细胞才能避免发生溶血的潜在风险。20世纪70年代起，越来越多的临床和基础研究的实验数据显示输血会通过非ABO血型系统或红细胞抗原相关的途径影响受血者的免疫系统并产生显著的临床效应。受血者免疫系统，尤其是细胞免疫功能会出现类似免疫抑制性因子介导的变化，称为输血相关的免疫抑制。更有趣的是只有输注异体血液，而非自体血液，受血者的免疫系统才发生输血相关的改变^[3]。

1973年，Opelz等^[4]回顾性分析了肾移植患者的临床数据，发现移植前输血量10个单位以上患者的肾脏存活率达66%，显著高于未输血患者29%的移植存活率，后续研究进一步表明存活率与输血次数和多人份的血液有关，输血次数越多、不同人份的血液越多，存活率越高。这是人们第一次认识到输血免疫调节作用在临床上的重要意义，在免疫抑制剂发展以前，全球范围内曾将异体输血作为肾移植的标准治疗方案之一。

20世纪80年代，Mowbray等^[5]研究发现输血可降低复发性自发性流产的风险，Burrows等^[6]发现输血可减少克罗恩病的复发，同时输血的不良反应如导致癌症复发，增加术后感染和炎症等也逐步被发现^[7]。20世纪90年代起，通过系统的动物实验研究和随机临床对照观察，对输血相关免疫调节有了进一步地认识^[8]，目前输血相关免疫调节依然是一个需要进一步探索研究的输血医学课题。

输血相关的免疫调节包括异体输血后免疫学实验室改变及其可能的临床效果。同种异体输血会引入大量外源的抗原、抗体和细胞，在受血者体内既可引起免疫应答又可诱导免疫耐受。通常将异体输血后，因免疫调节所致的各种有利或不利的实验和临床事件统称为输血相关的免疫调节，广义的TRIM包括免疫抑制和促炎作用。免疫抑制作用介导的异体输血不良反应，临床表现包括肿瘤复发，术后感染和病毒激活等；促炎机制引起的异体输血反应包括多器官衰竭及死亡等^[2]。血液作为一种免疫原性和反应原性物质，在临床替代性治疗过程中伴随产生一系列涉及免疫调节的反应，称之为输血相关免疫调节临床效应。

随着免疫耐受理论知识的不断完善和实验室检测技术的不断提高，越来越多的异体输血相关的免疫学改变及相关的临床作用被检测发现。TRIM相关的临床效应包括：提高肾脏移植物的存活率；增加恶性肿瘤切除后复发和术后细菌感染的风险；增加输血后短期（输血后3个月内）病死率；与未输血患者相比，激活内源性的巨细胞病毒（CMV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等^[9]。

提高移植术后肾脏存活率是目前唯一明确的TRIM的临床作用^[9]。1973年，Opelz等^[4]观察肾移植术后1年生存率发现，未输血患者的存活率为29%，移植前输血量在1～10U的患者的存活率是43%，而移植前输血量超过10个单位的患者的存活率达到66%。虽然接下来有关输血时间（手术当天还是术前）、类型（全血还是浓缩红细胞）和量（5到10个单位之间还是10个单位以上）与肾移植存活率关系的研究结果尚存争议，但是20世纪80年代初，普遍认为移植前输血是有益的，截至1983年，96%等待肾移植的患者在移植前进行输血治疗^[10]。1985年，绝大多数肾脏移植中心，会在手术前给患者进行3～5个单位的输血治疗。1987年，Opelz等^[11]报道一项多中心超过15 000例首次肾脏移植患者的观察结果，发现无论是用环孢菌素还是传统免疫抑制治疗方法，移植后肾脏存活率均无明显改善，但是这次研究未输血组仅1033名患者，而输血组人数超过14 000例，而且研究者对数据的解读过于保守，认为未输血患者可能基础免疫抑制水平更高且对早期排斥处理更激进。Opelz明确表示异体输血可改善肾移植的存活率，建议保留移植前输血治疗。1990年Iwaki等^[12]报道输血患者的移植后1年生存率显著高于未输血患者，尤其对于HLA配型不完全相合的患者。除了回顾性研究外，前瞻性随机对照研究^[13，14]的结果也支持输血相关的有利作用。1997年Opelz等^[15]通过前瞻性临床研究发现异体输血同样可提高应用免疫抑制剂治疗患者的肾移植后存活率。当前随着免疫抑制剂的发展和输血相关疾病传播的蔓延，移植前输血已经不再提倡，但是异体输血提高肾移植生存率是目前唯一确定的输血相关免疫调节的临床效应，而且是有利的作用^[9]。

习惯性流产与免疫功能紊乱相关，导致正常妊娠期间不会出现的胎儿被排斥。研究发现HLA抗原相似的夫妇发生率更高^[16]。1985年Mowbray等^[5]在一项配对双盲临床试验中，发现将丈夫血液内淋巴细胞注射给孕妇可显著降低习惯性流产的发生，接收自体血细胞注射孕妇的成功率是10/27，显著低于接收异体血细胞注射孕妇的成功率（17/22）。后续的研究^[17]也报道给孕妇接种第三方供者的富含白细胞的浓缩红细胞可显著降低无封闭抗体患者习惯性流产的发生率。动物实验也证明异体输血可预防小鼠流产^[18]。

克罗恩病是一种病因不明的肠道炎症性疾病，可能与感染、遗传、体液免疫和细胞免疫有关，病程迁延，反复发作，尚无根治方法，易发生并发症，需手术治疗，而术后复发率高。1989年Peters等^[19]回顾性分析了79例施行肠切除术的克罗恩病患者围术期输血治疗结果，发现45例围术期输血患者3年复发率是22%，平均复发时间是35个月；34名未输血患者的复发率是44%，平均复发时间是20个月，差异有统计学意义。尤其是回结肠病变患者，大量输血患者36个月的复发率仅10%，而未输血患者的复发率高达45%，认为大量输血相关的免疫调节作用可在临床有效抑制克罗恩病的复发。Williams等^[20]的临床试验结果也证实围术期输血可显著降低克罗恩病肠道手术后的复发率。但是也有研究报道^[21]围术期输血与克罗恩病术后复发率无关，输血相关的免疫调节是否确实降低克罗恩病术后复发尚存在争议。

1982年Burrows等^[6]首先报道了异体输血可能会对结直肠肿瘤患者产生不良的临床作用。到20世纪90年代初有30多个回顾性研究分析了多个临床实验结果，其中1/3的文章报道输血会对预后及生存率造成明显不良的影响；1/3文章报道虽然输血后会出现不良影响的趋势，但是无统计学意义；另1/3文章报道输血对预后无影响^[22，23]。其他类型肿瘤的临床实验结果更加不明确，但是也有部分研究报道了在乳腺、肾脏、前列腺、胃肠、子宫、头颈部肿瘤及软组织肉瘤中，异体输血的有害临床作用^[24]。输血导致恶性肿瘤患者预后不良，一方面可能是由于异体输血相关的免疫抑制作用，另一方面也与需要输血的患者疾病及基本生理条件更严重有关^[18]。由于当前，对肿瘤细胞的异质性、细胞表面抗原、免疫原性等尚未研究透彻，异体输血相关的免疫调节作用是否增加恶性肿瘤的复发率也需要进一步研究确认^[25，26]。

尽管小样本量和短期的临床观察性实验认为输血与术后感染相关^[27]，但是要确定输血增加术后感染的风险，必须排除患者创伤指数（软组织、骨骼和内脏损伤程度）、手术时间、出血量、年龄、肿瘤类型与大小、基础疾病等其他风险因素的影响。一些回顾性研究^[28]，通过上述多因素回归分析统计发现结直肠肿瘤、腹部贯穿伤、克罗恩病、四肢开放性骨折及多发伤患者围术期输血会增加术后感染性并发症并导致死亡。异体输血同样增加急性胃肠道出血，无组织损伤或污染的患者术后感染风险^[29]。Friedman等^[30]回顾性分析12 000例行髋关节或全膝关节置换术患者的临床资料，并根据输血情况分为3组（异体输血、自体输血和未输血组），统计发现异体输血组的术后感染率（上下呼吸道、肺部、伤口炎症等任意类型的感染）显著高于自身输血或未输血组。同年Newman等^[31]统计3 352例行全髋或全膝关节置换术患者3个月内由于感染而二次手术的情况，发现输血尽管增加感染风险，但是经过输血量和ASA得分的调整，异体输血并不是导致术后感染二次手术的危险因素。这两项临床实验结果不一致与患者纳入标准及术后感染指标不同有关。目前普遍认为异体输血增加术后感染^[9，28]。2014年Fragkou等^[32]报道一项前瞻性临床群组实验，发现行胃肠道大手术患者围术期输注去白细胞浓缩红细胞也导致术后感染显著增加。异体输血引起感染增加一方面是由于CMV、HIV、HCV等血液传播性疾病，另一方面是由于输血相关免疫调节导致的免疫抑制。随着医学和生物学检测技术的不断进步与完善，第一类因素已经得到较好的控制，而输血相关免疫调节由于发生机制仍不明确，对术后感染的影响还需要继续探索和研究。最新的文献报道^[33]，通过基因检测技术，异体输血会导致患者创伤相关的特定炎症基因的表达，引起严重的免疫抑制和感染。

异体输血会增加输血后短期（3个月）病死率，多继发于多器官衰竭，认为主要是由异体输血免疫调节导致的促炎机制介导^[9]。至2005年全球共报道200项临床回顾性研究和22项随机对照实验探讨TRIM相关的临床不良作用^[9]。大多数回顾性研究比较输血与未输血患者的临床资料，分析肿瘤复发、术后感染及短期病死率^[27]。但是由于输注血液成分类型（全血、白膜法制备的悬浮红细胞、白膜法去白细胞红细胞、存储前/后过滤去白细胞红细胞等）不同，无论是回顾性还是随机对照临床试验的报道结果都不一致。已知术前贫血作为独立的危险因素导致术后死亡率增加2倍，但是具体原因是由于贫血本身还是由于异体输血治疗贫血导致仍不明确。有研究报道^[26]围术期输注去白细胞的血液成分并不增加患者的不良临床反应。目前围术期异体血液输注及输血相关免疫调节的不良临床作用仍需要进一步实验研究。

尽管有大量实验室和临床研究资料，输血相关免疫调节的可靠临床意义和确切的生物学发生机制尚不明确^[27]，原因之一在于输血相关免疫调节并不是“单一”因素的作用，可以和患者的原有疾病等其他因素交织在一起，干扰研究结果的分析。TRIM的不同临床效应可能也涉及不同的生物学机制。Dzik等^[34]报道输血相关的免疫抑制分为两个类型，一类是HLA依赖的特异性免疫效应，主要发生在实体器官移植；另一类是非特异性固有免疫效应，主要发生在一般输血患者，正是这些特异和非特异效应的共同作用，影响输血受者的免疫系统，引发一系列的临床症状。通过大量临床和动物实验，研究者们推测有以下可能导致TRIM发生的生物学机制。

尽管TRIM的发生机制尚不明确，异体血浆、异体白细胞及血液存储期间累积的可溶性物质都被认为参与TRIM的发生，但是绝大多数动物实验和临床资料均提示输注异体白细胞在介导TRIM的发生中发挥极大的作用^[27，35]。文献^[9]总结16项随机对照试验，通过比较输注去白细胞异体红细胞悬液和未去白细胞的异体红细胞悬液或者全血的临床资料，分析报道主要由异体白细胞介导TRIM的临床作用；TRIM的非特异性效应的产生可能是血制品中的白细胞（WBC）引起的，WBC在血制品储存过程中发生凋亡^[36]，小鼠模型发现血液存储72小时，30%的WBC发生凋亡^[37]。凋亡的WBC表达磷脂酰丝氨酸，2000年巨噬细胞表面的磷脂酰丝氨酸受体被鉴定并克隆^[38]。受血者的巨噬细胞通过磷脂酰丝氨酸受体与凋亡细胞结合，不仅释放TGF-β，还释放IL-1和TGF-α等其他促炎因子，导致受血者免疫调节功能抑制^[39]。异体输血后，来自献血者的白细胞可在患者体内存活多年，导致受者体内存在微嵌合体（microchimerism）^[40]。微嵌合体会介导IL-4、IL-10和TGF-β释放并抑制Th1细胞功能，导致Th1细胞释放的白细胞介素如IL-2、IL-12和INF-γ减少，最终导致抗原递呈、巨噬细胞活化、CD8⁺T细胞、中性粒细胞和单核细胞等细胞免疫功能下降。Th1细胞功能受抑制被认为是降低克罗恩病术后复发率的可能机制。微嵌合体还导致Th2细胞分化增加，体液免疫功能增强。受血者体内的微嵌合体甚至会导致输血相关的移植物抗宿主病（transfusion-associated graft-versus-host disease，TA-GVHD）。Clark等^[41]在小鼠异体输血模型中发现TRIM的发生与外周血中表达CD200分子的树突状细胞密切相关。

近年来，虽然有研究报道^[42]患者输注去白或非去白浓缩红细胞后术后感染等TRIM不良反应的发生并不一定增加，原因可能与去除白细胞的时机有关：存储前去除白细胞，还是存储后输注前去除白细胞。研究者^[43]认为只要微环境合适，极少量的造血干祖细胞就可导致受血者体内存在白细胞微嵌合，而血站只能大部分而不能完全去除白细胞。多中心实验研究报道存储前去白细胞的浓缩红细胞（prestorage-leukoreduced pRBC）不增加重症患儿感染的发生^[42]。Alkayed等^[44]也报道急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿输注去白和辐照（LD/IRR）血液制剂不会引起TRIM或影响患儿的预后。

磷脂酰丝氨酸一直是凋亡信号的经典标志，研究者发现红细胞在保存期间同样表达磷脂酰丝氨酸^[45]，因此输血相关免疫调节需要同时考虑献血者白细胞和红细胞凋亡的作用。TRIM包含输血后促炎和抗炎反应。已知在体外存储红细胞会抑制T细胞增殖，可能与存储红细胞抑制T细胞产生细胞因子有关。2009年Baumgartner等^[46]进行体外实验研究浓缩红细胞诱导的调节性T细胞（Treg细胞），将浓缩红细胞（PRBC）随机分为两组，一组在采集1天后常规去除白细胞，另一组则在保存42天后去除白细胞，分别采集PRBC和上清并与正常人外周血单个核细胞（PBMNC）共培养，发现两组浓缩红细胞及上清均可刺激Treg细胞，去除白细胞和延长保存时间对Treg细胞活化无作用，认为浓缩红细胞可诱导Treg细胞，该Treg细胞具有抑制作用，可抑制效应性T细胞的增殖，导致TRIM。2013年Long等^[47]将激活后T细胞和B细胞分别与血库或新鲜红细胞体外共培养，发现库存后红细胞显著抑制CD4⁺和CD8⁺T细胞和B细胞增殖，而新鲜红细胞无抑制作用，认为库存红细胞的某些特性改变可能导致非特异性抑制细胞增殖，参与TRIM作用。2014年Long等^[48]将新鲜或储存后红细胞与纯化的T细胞共培养5天，发现保存前后红细胞均显著抑制T细胞增殖，并抑制IL-10，IL-17α，INF，TNF-α和GM-CSF等细胞因子的分泌，认为与创伤患者输注红细胞后免疫抑制有关，提示红细胞参与TRIM的发生。

小鼠动物模型^[49]发现存储后红细胞凋亡释放大量的铁离子，可激活单核/巨噬系统，介导TRIM相关的炎症反应。存储后红细胞无论洗涤与否，均导致血浆中非转铁蛋白结合铁（nontransferrin bound iron，NTBI）增加，导致组织急性铁沉积并启动炎症反应；输注新鲜红细胞，或者存储后红细胞的上清液则无此作用。血浆NTBI还增加体外保存细菌感染率。存储后去白红细胞是否在人体内也有相同的作用需要进一步实验研究。

血小板可参与天然和获得性免疫调节，具有促炎症和促凝血功能。血小板不仅可与血小板、内皮细胞相互作用，还可参与淋巴细胞、树突状细胞及成纤维细胞等结构细胞的作用。血小板来源的微粒子（platelet-derived microparticles，PDMPs）参与止血、血栓、炎症以及TRIM。Sugawara等^[50]研究发现全血保存前过滤白细胞可显著降低PDMP和血小板水平，而且去白细胞全血在35天保存期间，PDMP和血小板计数均维持在低水平，而未去白全血这两项指标呈现指数级增长，认为全血在保存前去除白细胞可降低PDMP和血小板水平。血小板可分泌共刺激分子CD40配体（CD40L，又称CD54），人体血液循环内的可溶性CD40L（sCD40L）几乎完全由血小板分泌。库存浓缩血小板上清包含大量sCD40L，通过激活CD40阳性细胞诱导释放细胞因子、趋化因子和脂质介质，介导TRIM，导致受血者出现发热、TRALI等临床症状^[51]。Aslam等^[18]通过小鼠血小板输注模型探讨血小板介导TRIM作用，发现输注去除白细胞的新鲜血小板可显著降低免疫排斥反应，存储后血小板介导TRIM下降可能与保存期间血小板相关MHCI类分子丢失，输注可溶性MHC分子不能诱导TRIM，提示新鲜血小板由于MHC抗原表达可不依赖白细胞介导TRIM，而老化血小板由于MHC丢失也丧失了介导TRIM的能力。去除新鲜血小板MHC或者保存期间去除MHC可降低TRIM相关的不良临床作用。

血液成分在制备和保存过程中，会产生和积累表达磷脂酰丝氨酸的细胞碎片，主要是凋亡细胞和血细胞来源的微粒子。血液成分内微粒子包括血小板来源的微粒子（PDMP）、白细胞来源的微粒子（LDMP）、红细胞来源的微粒子（RDMP），均被报道介导和参与TRIM^[52]。来源于白细胞的生物活性因子除了Th1细胞释放的IL-2和IFN-γ具有抗肿瘤的免疫作用；其他因子都表现为促肿瘤免疫作用，包括Th2细胞释放的细胞因子IL-4、IL-5和IL-10，生长因子如TGF-β（Transforming growth factor β）、VEGF（vascular endothelial growth factor）、PDGF-D（plateletderived growth factor）和FGF（fibroblast growth factor）等，其他因子如血栓环素A₂，PGE2，PGI2，溶血磷脂酰胆碱，Fas配体，HLA-Ⅰ类分子，泛素，组织纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator）等^[26]。尽管TRIM的发病机制尚不明确，但是越来越多的证据显示大量可溶性、细胞相关抗原输注后进入受血者体内是TRIM的原因之一，其中可溶性人白细胞抗原I（sHLA-Ⅰ）被认为与TRIM相关，但是患者输注大量sHLA-Ⅰ并不一定出现TRIM。可溶性CD8（sCD8）分子可分别与膜和可溶性HLA-Ⅰ结合。Ghio等^[53]给患者输注储存前或后（分别包含低或高水平sHLA-Ⅰ）去白红细胞，发现接受储存后去白红细胞输注患者的血浆内sCD8含量显著升高，认为sCD8可能参与sHLA-Ⅰ介导的TRIM。许多生物分子涉及参与TRIM，其中免疫细胞向Th2细胞分化起重要作用。有学者^[54]报道全血保存期间血浆内泛素累积增加，检测发现细胞外泛素可促进Th2细胞因子IL-4的产生和Th2诱导转录因子STAT6表达，抑制Th1细胞因子IFN-γ和Th1诱导转录因子T-bet，同时抑制促炎因子TNF-α，认为细胞外泛素通过促进辅助性T细胞分化参与TRIM。研究报道^[37]转化生长因子（TGF-β）可介导受血者免疫功能抑制，同时肿瘤细胞生长又会刺激TGF-β分泌，增加宿主免疫抑制作用。最新研究^[55]报道存储红细胞上清液内可溶性物质而不是红细胞来源的微泡（RBC-derived microvesicles，MVs），在体外抑制单核细胞功能，认为细胞外与蛋白结合的RNA，比如小RNA（microRNA）可能参与TRIM。

如果血液保存期间细胞凋亡后释放的免疫和炎症因子是介导TRIM的可能机制之一，那么自体血液经过存储也可能导致类似的不良反应。2008年，Frietsch等^[56]在一项多中心双盲随机对照实验中，将1089例符合术前自体血液预存的全髋关节置换患者随机分为输注未处理自体血液组或去白细胞自体血液组，结果发现两组术后感染率和住院天数均无差异，临床数据分析认为自体血液去除白细胞与否不影响患者手术预后，血液保存期间释放的生物反应物质（biologic response modifiers，BRMs）并不是介导TRIM的原因。

总之，输血相关免疫调节的机制仍不明确，可能与输注的白细胞、凋亡的红细胞、血小板及保存期间积累的细胞碎片、活性因子、微粒体等相关，需要更多的临床和动物模型试验研究。

了解异体输血相关免疫调节反应，对于安全有效地进行输血治疗非常重要。异体输血前临床医师必须对患者进行全面地风险和效果评估，但是当前临床医师对输血相关的免疫调节并未给以足够地重视，没有认识到输注红细胞实际上对患者是一次免疫暴露，不良反应可能远远超过预期的好处^[57]。

随着血液成分制备和保存技术的不断改进，输血相关传染病的发生率和死亡率逐年降低，而异体输血相关的免疫调节作用却越来越被关注。虽然TRIM的发生机制尚不清楚，但是TRIM可能导致的不良反应如肿瘤患者术后复发、增加术后及院内感染等正被越来越多的临床学者报道并证实^[58]。来源于献血者的白细胞成分被认为是导致TRIM的主要因素之一，虽然去除白细胞是否确实降低异体输血相关的短期死亡率和感染率仍存在争议。当前，采用更严格的临床输血指征和更保守的输血治疗方案，是减少TRIM的最重要措施。

通过白细胞滤器可去除血液中99.9%的白细胞，储存前去除白细胞的红细胞悬液内残留白细胞数量低于2.5×10⁶/单位。去除白细胞不仅降低白细胞相关病毒如CMV和EB等的传播，降低HLA同种免疫，还减少细菌和寄生虫感染，降低输血引起的非溶血性发热反应^[57]。当前加拿大和大多数欧洲国家的血液制剂均必须在储存前去除白细胞，美国FDA也推荐进行储存前去除白细胞。虽然国外研究报道^[59]白细胞过滤器并不能显著降低单采血小板储存期间LDMP和RDMP累积，而且PDMP含量仍不断升高。输注红细胞和血小板在保存期间累积的可溶性因子也是导致输血后不良反应的原因之一。目前白细胞去除和血浆去除仍是显著减少输血相关免疫调节及相关临床效应的重要方法之一^[60]。

去除白细胞常规有两种方法：离心法和过滤法。离心法由于去除白细胞不彻底，而且损失红细胞或血小板的较多，应用范围受限。当前普遍推荐白细胞滤器去除白细胞，要求白细胞去除率达99.9%。由于血液在保存过程中，白细胞一方面发生新陈代谢增加氧耗和能量代谢，另一方面不断凋亡释放细胞碎片、酶类和活性因子等，均影响红细胞或血小板的保存治疗，增加输血反应，因此推荐血液保存前去除白细胞。

化疗后或骨髓移植后免疫功能抑制的肿瘤患者，通常均需要异体输血支持治疗，常规推荐输注辐射后血液制剂。研究报道^[61]经γ辐射线照射后的白细胞虽然丧失增殖能力，但是仍可释放IFN-γ和TNF-α等细胞因子，免疫调节功能仍和辐射前的白细胞相关，虽然可预防输血后GVHD，但是不能改善TRIM的不良作用。但是Alkayed等^[44]的临床试验报道急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿输注去白和辐照（LD/IRR）血液制剂均不会引起TRIM或影响患儿的预后，认为辐射后白细胞丧失增殖能力，减少受血者体内输血相关微嵌体的生成。血液制剂辐射处理是否降低TRIM相关的不良发应尚存争议，目前推荐保存前去除白细胞降低TRIM的不良临床作用。

自身输血是利用患者自体的血液或血液成分为患者自己进行输血治疗，包括回收式、稀释式和储存式三种类型，涵盖自体全血、红细胞、血小板和血浆等血液成分。自体输血不需要交叉配型并且无免疫反应、操作简单、安全经济，可降低同种异体输血相关的免疫调节作用，对于无禁忌证患者实施自身输血，可显著降低异体血液的需求，减少输血不良反应。

随着生物技术的发展，生物医学工程尤其是基因重组克隆技术的应用，目前科学家已经研发出具有部分血液功能的替代品，包括重组人红细胞生成素、促血小板及粒细胞刺激生长因子、人工血液制品如红细胞、血小板、粒细胞等。红细胞代用品包括以血红蛋白为基础的血红蛋白类氧载体（HBOC）和以氟碳化合物为基础的全氟碳化合物（PFC）两种类型。人造红细胞，人造血小板及通用红细胞等的研究成功可彻底解决异体输血相关的不良反应。

（钱宝华　顾海慧）

1.Dasararaju R，Marques MB.Adverse effects of transfusion.Cancer Control，2015，22：16-25.

2.Vamvakas EC，Blajchman MA.Transfusion-related immunomodulation（trim）：An update.Blood Rev，2007，21：327-348.

3.Blumberg N，Heal JM.Immunomodulation by blood transfusion：An evolving scientific and clinical challenge.Am J Med，1996，101：299-308.

4.Opelz G，Sengar DP，Mickey MR，et al.Effect of blood transfusions on subsequent kidney transplants.Transplant Proc，1973，5：253-259.

5.Mowbray JF，Gibbings C，Liddell H，et al.Controlled trial of treatment of recurrent spontaneous abortion by immunisation with paternal cells.Lancet，1985，1：941-943.

6.Burrows L，Tartter P.Effect of blood transfusions on colonic malignancy recurrent rate.Lancet，1982，2：662.

7.Tartter PI，Driefuss RM，Malon AM，et al.Relationship of postoperative septiccomplicationsandbloodtransfusionsin patients with crohn＇s disease.Am J Surg，1988，155：43-48.

8.MacLeod AM.The blood transfusion effect：Clinical aspects.Immunol Lett，1991，29：123-126.

9.Murphy MF，Pamphilon DH，Heddle NM.Practical transfusion medicine.Chichester，West Sussex，UK：Wiley-Blackwell，2013.

10.Stiller CR，Lockwood BL，Sinclair NR，et al.Beneficial effect of operation-day blood-transfusions on human renal-allograft survival.Lancet，1978，1：169-170.

11.Opelz G.Improved kidney graft survival in nontransfused recipients.Transplant Proc，1987，19：149-152.

12.Iwaki Y，Cecka JM，Terasaki PI.The transfusion effect in cadaver kidney transplants--yes or no.Transplantation，1990，49：56-59.

13.Bucin D，Lindholm T，Low B，et al.Blood transfusion and kidney transplantation：A prospective and randomized study.Scand J Urol Nephrol Suppl，1981，64：89-92.

14.Jovicic-Pavlovic S，Lezaic V，Simic S，et al.Effect of donorspecific blood transfusion on the outcome of kidney transplantation.Srp Arh Celok Lek，2003，131：449-453.

15.Opelz G，Vanrenterghem Y，Kirste G，et al.Prospective evaluation of pretransplant blood transfusions in cadaver kidney recipients.Transplantation，1997，63：964-967.

16.Ross WB，Yap PL.Blood transfusion and organ transplantation.Blood Rev，1990，4：252-258.

17.Unander AM，Lindholm A.Transfusions of leukocyte-rich erythrocyte concentrates：a successful treatment in selected cases of habitual abortion.Am J Obstet Gynecol，1986，154：516-520.

18.Aslam R，Speck ER，Kim M，et al.Transfusion-related immunomodulation by platelets is dependent on their expression of mhc class i molecules and is independent of white cells.Transfusion，2008，48：1778-178.

19.Peters WR，Fry RD，Fleshman JW.Multiple blood transfusions reduce the recurrence rate of crohn′s disease.Dis Colon Rectum，1989，32：749-753.

20.Williams JG，Hughes LE.Effect of perioperative blood transfusion on recurrence of crohn′s disease.Lancet，1989，2：1524.

21.Hollaar GL，Gooszen HG，Post S，et al.Perioperative blood transfusion does not prevent recurrence in crohn′s disease.A pooled analysis.J Clin Gastroenterol，1995，21：134-138.

22.Blumberg N，Heal JM.Transfusion and host defenses against cancer recurrence and infection.Transfusion，1989，29：236-245.

23.Blumberg N，Triulzi DJ，Heal JM.Transfusion-induced immunomodulation and its clinical consequences.Transfus Med Rev，1990，4：24-35.

24.Salo M.Immunosuppressive effects of blood transfusion in anaesthesia and surgery.Acta Anaesthesiol Scand Suppl，1988，89：26-34.

25.Velasquez JF，Cata JP.Transfusions of blood products and cancer outcomes.Rev Esp Anestesiol Reanim，2015，62（8）：461-467.

26.Cata JP，Wang H，Gottumukkala V，et al.Inflammatory response，immunosuppression，and cancer recurrence after perioperative bloodtransfusions.BrJ Anaesth，2013，110：690-701.

27.Vamvakas EC，Blajchman MA.Deleterious clinical effects of transfusion-associated immunomodulation：Fact or fiction？Blood，2001，97：1180-1195.

28.Tartter PI.Blood transfusion and postoperative infections.Transfusion，1989，29：456-459.

29.Christou NV，Meakins JL，Gotto D，et al.Influence of gastrointestinal bleedingonhostdefenseandsusceptibilityto infection.Surg Forum，1979，30：46-47.

30.Friedman R，Homering M，Holberg G，et al.Allogeneic blood transfusions and postoperative infections after total hip or knee arthroplasty.J Bone Joint Surg Am，2014，96：272-278.

31.Newman ET，Watters TS，Lewis JS，et al.Impact of perioperative allogeneic and autologous blood transfusion on acute wound infection following total knee and total hip arthroplasty.J Bone Joint Surg Am，2014，96：279-284.

32.Fragkou PC，Torrance HD，Pearse RM，et al.Perioperative blood transfusion is associated with a gene transcription profile characteristic of immunosuppression：a prospective cohort study.Crit Care，2014，18：541.

33.Torrance HD，Vivian ME，Brohi K，et al.Changes in gene expression following trauma are related to the age of transfused packed red blood cells.J Trauma Acute Care Surg，2015，78：535-542.

34.Dzik WH，Mincheff M，Puppo F.An alternative mechanism for the immunosuppressive effect of transfusion.Vox Sang，2002，83（Suppl 1）：417-419.

35.Bilgin YM，Brand A.Transfusion-related immunomodulation：A second hit in an inflammatory cascade？Vox Sang，2008，95：261-271.

36.Snyder EL，Kuter DJ.Apoptosis in transfusion medicine：Of death and dying--is that all there is？Transfusion，2000，40：135-138.

37.Vallion R，Bonnefoy F，Daoui A，et al.Transforming growth factor-beta released by apoptotic white blood cells during red blood cell storage promotes transfusion-induced alloimmunomodulation.Transfusion，2015，55（7）：1721.

38.Fadok VA，Bratton DL，Rose DM，et al.A receptor for phosphatidylserine-specific clearance of apoptotic cells.Nature，2000，405：85-90.

39.Fadok VA，Bratton DL，Konowal A，et al.Macrophages that have ingested apoptotic cells in vitro inhibit proinflammatory cytokine production through autocrine/paracrine mechanisms involving tgf-beta，pge2，and paf.J Clin Invest，1998，101：890-898.

40.Lee TH，Paglieroni T，Ohto H，et al.Survival of donor leukocyte subpopulations in immunocompetent transfusion recipients：Frequent long-term microchimerism in severe trauma patients.Blood，1999，93：3127-3139.

41.Clark DA，Gorczynski RM，Blajchman MA.Transfusionrelated immunomodulation due to peripheral blood dendritic cells expressing the cd200 tolerance signaling molecule and alloantigen.Transfusion，2008，48：814-821.

42.Parker RI.Transfusion-related immunomodulation：How much of it is due to white cells？Pediatr Crit Care Med，2011，12：593-594.

43.Sparrow RL.Red blood cell storage and transfusion-related immunomodulation.Blood Transfus，2010，8（Suppl 3）：s26-s30.

44.Alkayed K，Al Hmood A，Madanat F.Prognostic effect of blood transfusion in children with acute lymphoblastic leukemia.Blood Res，2013，48：133-138.

45.Keating FK，Butenas S，Fung MK，et al.Platelet-white blood cell（wbc）interaction，wbc apoptosis，and procoagulant activity in stored red blood cells.Transfusion，2011，51：1086-1095.

46.Baumgartner JM，Silliman CC，Moore EE，et al.Stored red blood cell transfusion induces regulatory t cells.J Am Coll Surg，2009，208：110-119.

47.Long K，Meier C，Ward M，et al.Immunologic profiles of red blood cells using in vitro models of transfusion.J Surg Res，2013，184：567-571.

48.Long K，Woodward J，Procter L，et al.In vitro transfusion of red blood cells results in decreased cytokine production by human t cells.J Trauma Acute Care Surg，2014，77：198-201.49.Hod EA，Zhang N，Sokol SA，et al.Transfusion of red blood cells after prolonged storage produces harmful effects that are mediated byironandinflammation.Blood，2010，115：4284-4292.

50.Sugawara A，Nollet KE，Yajima K，et al.Preventing plateletderived microparticle formation--and possible side effectswith prestorage leukofiltration of whole blood.Arch Pathol Lab Med，2010，134：771-775.

51.Blumberg N，Spinelli SL，Francis CW，et al.The platelet as an immune cell-cd40 ligand and transfusion immunomodulation.Immunol Res，2009，45：251-260.

52.Saas P，Angelot F，Bardiaux L，et al.Phosphatidylserine-expressing cell by-products in transfusion：A pro-inflammatory or an anti-inflammatory effect？Transfus Clin Biol，2012，19：90-97.

53.Ghio M，Contini P，Ubezio G，et al.Blood transfusions with high levels of contaminating soluble hla-i correlate with levels of soluble cd8 in recipients′plasma；a new control factor in soluble hla-i-mediated transfusion-modulated immunomodulation？Blood Transfus，2014，12（Suppl 1）：s105-s108.

54.Zhu X，Yu B，You P，et al.Ubiquitin released in the plasma of whole blood during storage promotes mrna expression of th2 cytokines and th2-inducing transcription factors.Transfus Apher Sci，2012，47：305-311.

55.Muszynski JA，Bale J，Nateri J，et al.Supernatants from stored red blood cell（rbc）units，but not rbc-derived microvesicles，suppress monocyte function in vitro.Transfusion，2015，55（8）：1937-1945.

56.Frietsch T，Karger R，Scholer M，et al.Leukodepletion of autologous whole blood has no impact on perioperative infection rate and length of hospital stay.Transfusion，2008，48：2133-2142.

57.Hart S，Cserti-Gazdewich CM，McCluskey SA.Red cell transfusion and the immune system.Anaesthesia，2015，70（Suppl 1）：38-45，e13-e36.

58.Alter HJ，Klein HG.The hazards of blood transfusion in historical perspective.Blood，2008，112：2617-2626.

59.Nollet KE，Saito S，Ono T，et al.Microparticle formation in apheresis platelets is not affected by three leukoreduction filters.Transfusion，2013，53：2293-2298.

60.Refaai MA，Blumberg N.Transfusion immunomodulation from a clinical perspective：An update.Expert Rev Hematol，2013，6：653-663.

61.Fagiolo E，Toriani-Terenzi C.Ifn-gamma and tnf-alpha production in gamma-irradiated blood units by mononuclear cells and gvhd prevention.Transfus Apher Sci，2002，27：225-231.