第十章　缺血再灌注损伤发生机制与防治

缺血再灌注损伤是由于缺血的组织器官再恢复血供时，产生的损伤加重的现象。其发病机制复杂，涉及诸多病理生理过程，且这些致病因素相互作用，相互制约。缺血再灌注损伤的严重程度与缺血时间、部位及早期干预措施有关，而缺血再灌注损伤的严重程度与患者的预后密切相关。在防治缺血再灌注损伤的临床策略中，明确缺血病因，减少组织细胞缺血时间，改善缺血组织的代谢，消除自由基，减轻钙超载，尽快恢复组织器官的血流，是防治缺血—再灌注损伤的重要措施。本章就缺血再灌注损伤的特点，机制以及防治和临床治疗，多方面综合进行叙述和讨论，旨在更深入地了解其发病机制，用以指导临床治疗，从而减少患者病死率，提高其生存质量。

缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI）是指：组织器官缺血后，再重新使其血供恢复，从而造成损伤加重的一种病理生理过程。较多的临床证据显示，单纯的缺血造成的组织损伤往往轻于由于缺血后血管再通形成的再灌注损伤，这引起了广大医务工作者的极大重视^[1]。

造成缺血再灌注损伤的原因主要是各器官或者组织因为各种原因引起暂时的供血障碍，在解除病理因素后，血管再通，供血逐渐恢复，常见于：失血，休克，心肌缺血后再灌注，脑缺血后再灌注，以及肺，肾等脏器。也有医源性的因素，例如：临床上的冠脉搭桥手术，血管吻合术等。此外，失血、休克后的液体复苏也可引起缺血再灌注损伤的发生。

缺血-再灌注损伤的严重程度直接和组织的缺血程度以及组织本身的耗氧程度相关。耗氧量大的重要脏器，如：心，脑，肾，肝脏等器官在遭受缺血后再灌注损伤时，其组织的损伤程度更加严重。

缺血-再灌注损伤后，再灌注损伤主要是发生在血供恢复后，当再灌注建立时，各器官组织自身是否存在良好的侧支循环至关重要。对于血供较为丰富的器官和组织，在发生缺血情况后，可以及时通过侧支循环的血供有效的满足的其本身的代谢需要，这样，再灌注造成的损伤较小，器官功能不会受到明显影响。反之，缺乏有效侧支循环的脏器和组织则更加容易遭受严重的再灌注损伤。

缺血再灌注损伤发生的机制复杂，包括自由基作用，钙超载，免疫细胞作用，炎症反应作用，能量代谢障碍，细胞凋亡等。这些因素相互作用并且相互制约，在缺血再灌注损伤的病理生理作用过程中扮演着重要的角色^[2]（图10-1）。

自由基指的是在外层轨道上具有不配对电子的原子、原子团、离子和分子，又被称为游离基。由氧激发的自由基称为氧自由基。存在于人体内的大部分自由基中，相对由氮元素激发的氮自由基而言，活性的氧自由基占据了大部分。

人体在代谢过程中不断产生各种自由基，其中常见的自由基是氧自由基。氧自由基是机体代谢的一种正常产物，氧自由基是由于氧分子接受电子引起氧自身稳定性改变而形成的。主要包括：超氧阴离子（）、过氧化氢（H₂O₂）、羟自由基（OH·）等。正常情况下，自由基可以通过清除系统而消除。清除系统主要存在于在细胞内，由抗氧自由基还原物质和抗氧自由基酶组成。酶性清除剂包括分为超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和过氧化氢酶（catalase，CAT）。SOD属于酸性蛋白酶，分为Cu/Zn-SOD，Mn-SOD，Fe-SOD，都可以催化生成H₂O₂和O₂，从而清除体内的超氧化物，防止其对机体的损伤。

黄嘌呤脱氢酶（XDH）存在于内皮细胞中，黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统会在不同状态下进行激活：缺血缺氧时，细胞内钙离子蓄积，黄嘌呤脱氢酶大量转变为黄嘌呤氧化酶，后者可以将胞内的氧气转变为氧自由基。另外ATP分解产生大量次黄嘌呤，恢复再灌注后，缺血区氧供逐渐增加，次黄嘌呤转化为黄嘌呤，分子氧也在此过程中转变为活性氧，形成氧自由基。

①中性粒细胞NADP/NADPH氧化酶系统是自由基的又一来源。再灌注过程中，中性粒细胞被激活，在进行吞噬活动时耗氧量显著增强，其获得的大部分O₂在还原型辅酶Ⅰ氧化酶（NAPH oxidase）和还原型辅酶Ⅱ氧化酶（NADPH oxidase）的催化下，接受电子形成氧自由基。②激活的中性白细胞还可分泌髓过氧化物酶，后者作用于过氧化氢和氯离子形成次氯酸，与其他自由基一起，使氨基酸和蛋白质降解，引起组织广泛损伤。

线粒体也是氧自由基的重要来源。细胞缺血、缺氧可使细胞色素氧化酶功能失调。使细胞内线粒体膜电势丧失。呼吸链功能障碍，在缺血阶段，随缺血程度加重，呼吸链电子漏增多，再灌注期间电子漏进一步增加，影响呼吸链电子传递，ATP生成减少，抗氧化机制减弱，从而促进氧自由基的积累。

细胞内Ca²⁺可以激活烯脂酶引起膜磷脂破坏，产生花生四烯酸。花生四烯酸产物白三烯B₄可以刺激白细胞释放氧自由基，另外在再灌注阶段，血栓素以及IL-1，TNF-α等花生四烯酸产物也能刺激相关组织和细胞产生大量自由基。

机体组织器官发生缺血时，由于应激反应的刺激导致机体交感-肾上腺髓质系统兴奋，引起大量儿茶酚胺的释放，肾上腺素和去甲肾上腺素等在分子结构中的羟基与氧接触时可以被氧化，即“儿茶酚胺的自氧化”。自氧化在单胺氧化酶作用下可以产生“单电子还原”，从而产生超氧阴离子等活性氧。

红细胞内的氧合血红蛋白可自发转变为高铁血红蛋白，在这一过程中，电子转移到氧分子，产生超氧阴离子（）。

①自由基激活磷脂酶使其结构发生变化，造成细胞膜中多价不饱和脂肪酸断裂，膜脂质降解，膜结构破坏。②脂质过氧化可以造成膜磷脂分解，影响花生四烯酸的代谢，伴随炎性介质的产生，从而加重再灌注损伤。

自由基激活钙离子依赖蛋白酶，破坏相关蛋白肽链结构，从而蛋白变性丧失正常功能；另外脂质过氧化作用间接抑制钙泵和Na⁺-Ca²⁺交换蛋白导致细胞内钙超载，引起细胞内相关损害和功能障碍；同时，脂质过氧化抑制G蛋白和效应器偶联，引起细胞信号传导功能障碍。

OH·易与脱氧核糖及碱基反应并使其发生改变（OH·由于具有强氧化性，可以获取脱氧核糖上的电子，造成DNA中脱氧核糖电子不配对，从而发生DNA断裂）。

在细胞膜中存在少量的糖类，主要是以寡糖和多糖存在，自由基可以氧化寡糖中的羟基碳成为不饱和碳，造成细胞膜破坏，引起细胞损伤。

在缺血再灌注损伤的病理生理过程中，钙超载是细胞发生不可逆损伤的最后通路。所谓钙超载（calcium overload）是指：各种生理性或者病理性原因导致细胞内钙浓度增高，从而引起细胞结构破坏和功能障碍的现象。

正常情况下，钙离子处于稳态，其调节主要通过胞内钙离子的升高和降低，以及钙池的储备作用。

由于胞内钙离子浓度低，细胞外钙浓度高，这种顺浓度梯度的跨膜钙内流，可以增加胞内钙浓度。

钙通道主要分为电压依赖性钙通道和钙库调控性钙通道。电压依赖性钙通道分为L型，P型/O型，N型，R型和T型。另外1，4，5三磷酸肌醇或内质网钙泵抑制剂等可以通过耗竭细胞内钙库的方式激活容积性钙内流，这种由钙库耗竭激活的通道称为钙库调控型钙通道。钙离子通道是一种跨膜结构，其开放和关闭受到钙调蛋白的调节，钙通道精确调控钙离子进入细胞膜的过程，其通道通透性的改变直接带来导致钙超载，从而引起组织损伤。

钙泵主要功能是结合细胞内钙，将Ca²⁺输送到细胞外，或摄取胞质钙并贮存于钙库以维持细胞内钙浓度在正常范围。它可以使得细胞膜上ATP水解后释放能量，驱动细胞内外的钙离子移动，这种钙离子外流或者储存进细胞器中的内质网的过程，可以维持细胞内的钙离子浓度平衡。

主要是Na⁺-Ca²⁺进行交换，另外反向Na⁺-Ca²⁺交换蛋白也是钙内流的一种方式。Na⁺-Ca²⁺交换蛋白受到跨膜钠，钙离子浓度的影响，Na⁺-Ca²⁺按固定比例对细胞内外的钠，钙离子进行双向转运。已有研究证明，Na⁺-Ca²⁺例子交换是缺血再灌注损伤是发生细胞内外离子平衡失调，钙超载的重要原因。

细胞内钙的交换与钙池的功能相关，通过钙池中的转运蛋白和钙结合蛋白，共同完成对钙的运输和调节。

由于缺血期缺氧状态的持续，导致ATP产生减少，Na⁺转运障碍大量积累在细胞内，从而激活钠钙交换蛋白，再灌注开放后，钠钙交换蛋白大量排出钠离子，钙离子随交换作用进入细胞造成细胞内钙离子浓度增加。同时，氢离子在缺血期无氧酵解下产生增多，恢复血供后，由于Na⁺/H⁺交换蛋白转运，造成胞内钠离子浓度进一步增加，也会造成细胞内离子比例失调，钠钙交换异常，造成胞内钙离子浓度超过正常水平。

自由基与膜磷脂作用形成脂质过氧化物，导致膜结构破坏，通透性增强，还引起溶酶体释放磷脂酶，破坏磷脂双层膜。由于在缺血再灌注期间，大量自由基形成，因此对细胞膜和细胞器膜产生损伤作用。①细胞膜磷脂组分中不饱和脂酸减少，使膜流动性减弱，通透性增加，膜外较高浓度钙离子顺梯度流入细胞内，从而引起细胞内钙离子增高，这种现象称为细胞膜钙漏。②自由基破坏肌质网膜，致使钙泵功能失调，导致钙蓄积。③线粒体膜脂质过氧化导致线粒体功能抑制，能量代谢障碍。过量的活性氧还可以促使线粒体渗透性转导孔（mPTP）开放，增加线粒体活性氧释放，形成活性氧激活活性氧释放的正反馈通路，造成活性氧进一步增加，从而加重细胞膜损伤，使得细胞膜上的离子通道发生异常，钙离子转运失调，钙超载现象的发生。更进一步，细胞内高钙使得黄嘌呤氧化酶合成增加，进一步促使自由基大量增加，从而加重细胞膜的损伤，使得钙离子泄漏和超载。

蛋白激酶C是丝氨酸/苏氨酸蛋白酶家族中的一类，参与缺血再灌注损伤的主要是PKC，同时c-AMP可以作用钙通道促进钙内流，升高细胞内钙离子浓度。同时，钙超载可以激活相关依赖钙离子的磷脂酶，蛋白酶和核酸内切酶。达到分解膜磷脂，促进自由基产生，水解DNA阻断细胞内遗传物质转录等作用。

可以引起细胞线粒体功能受损，能量代谢障碍，使得钙泵功能下降，胞内的钙离子不能顺利泵到细胞外，造成胞内钙堆积。此外，由于细胞内钙离子浓度过高，线粒体摄取过多的钙离子后以磷酸钙形式集聚在线粒体内，阻碍线粒体合成ATP，更进一步抑制细胞能量代谢。同时钙离子可以通过激活磷脂酶，破坏线粒体膜结构，增加其通透性，使线粒体结构不可逆的损伤。

缺血时，组织细胞水肿，再灌注更使缺血区水肿加重，炎性细胞因子释放和活化，大量炎性介质产生，黏附分子上调，创造了再灌注损伤具有炎症反应的病理条件基础。由于再灌注期间形成的钙超载和大量自由基对细胞膜造成破坏，引起中性粒细胞等炎性细胞在微循环系统浸润和聚集，同时释放各种炎性介质。聚集的炎性细胞，增多的氧自由基和炎性因子等能对内皮细胞产生直接损伤，改变微循环的稳态和血液流变学，使微血管狭窄和阻塞，造成“无复流”现象（即再灌注后，缺血组织循环血流并未能有效恢复正常的现象）的发生，从而加重器官损伤和器官组织缺血。此外，受损组织微血管聚集大量炎性细胞，趋化吸引更多的中性粒细胞，使得炎症加重。

TNF-α主要由巨噬细胞、单核细胞等合成释放，参与了多种疾病的发生、发展过程，是缺血再灌注损伤细胞因子连锁反应中的一个关键性介质，TNF-α在缺血再灌注损伤过程中发挥重要作用。在健康组织中表达不高，但受到刺激后，如缺血再灌注损伤，则可以大量表达。TNF-α的过度表达或释放，可以改变血管内皮细胞通透性，促进中性粒细胞等炎性细胞聚集，刺激黏附分子的释放，引发细胞因子级联反应。过度的炎性反应致使白细胞贴壁附着，导致微血管的阻塞；并能够激活血管内皮细胞，改变血管通透性。还可导致器官损伤，触发细胞凋亡级联反应，加重缺血再灌注损伤。

与再灌注损伤炎性反应关系密切的白细胞介素分为致炎细胞因子（IL-1，IL-6，IL-8）及抑炎细胞因子（IL-10）。其中，IL-1β是IL-1的亚类，通过IL-1β前体在IL-1β转化酶的作用下转化而成，它是炎性细胞的趋化因子，能诱导和促进缺血再灌注损伤后炎性介质的释放，发挥对细胞的损伤作用。IL-6被广泛认为属于炎性前细胞因子，主要由巨噬细胞，T细胞，B细胞等多种炎性细胞产生，具有广泛的生物学活性，是一种多功能单链糖蛋白细胞因子。IL-6作用于多种细胞的生长和分化，其表达异常与缺血再灌注损伤密切相关。IL-8是机体主要的炎性趋化因子，也是一种多源性细胞因子，它由包括中性粒细胞，内皮细胞等多种细胞在机体缺血缺氧条件下诱发产生，可以促进炎性细胞趋化和诱导细胞增殖。IL-8同时参与了中性粒细胞和内皮细胞黏附过程的调节，在炎症过程中起重要作用。IL-10对缺血再灌注损伤起正反馈调节，可以减少再灌注引发的组织和器官损伤。

TGF-β涉及细胞生长、分化、炎症和组织修复等多种功能。TGF-β的各个亚族（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）分别来源于不同的细胞，位置在不同的染色体位点。其中，TGF-β1所占的比例（>90%）和活性最大。TGF-β是中性粒细胞的有效趋化剂，它可诱导其他生长因子的产生。TGF-β的表达和生成对保护和修复缺血再灌注损伤具有重要作用。研究显示，内源性TGF-β在缺血再灌注损伤的组织中表达显著变化，其活性的改变贯穿缺血再灌注损伤的整个过程，是缺血再灌注损伤的重要发病机制，其活性程度可反映缺血再灌注损伤后，组织的炎性反应程度。虽然目前对其具体的机制并不清楚，但可能的机制关联到中性粒细胞的黏附和细胞凋亡方面。

MPO由单核细胞，中性粒细胞和巨噬细胞分泌，是一种含血红素辅基的血红素蛋白酶。MPO是中性粒细胞的特异性酶，属于血红素过氧化物酶超家族成员。中性粒细胞聚集后大量产生MPO，因此，其含量高低和活性大小直接反映中性粒细胞的浸润情况和功能状态。MPO参与炎性反应的诸多过程，能催化产生多种活性氧化物质，形成超氧化物，从而导致氧化应激反应和组织损伤。在缺血再灌注损伤的发生过程中，MPO至关重要。

核转录因子（NF-κB）普遍存在于细胞中，能调节淋巴细胞增殖和分化，能和多种基因的启动子、增强子κB位点特异性结合后启动基因转录，可诱导多种细胞因子表达，促进炎性反应，是具有多向性调节作用的核转录因子。许多编码趋化因子、细胞因子和生长因子的基因启动子上都有NF-κB的结合位点，其有关免疫和炎性反应都受NF-κB的影响。许多关键的炎性因子如TNF-α、IL-1，IL-6和黏附分子的表达受到NF-κB的介导和调控。NF-κB作用于炎症的早期，直接影响“无复流”现象的发生和发展过程。再灌注损伤发生时，TNF-α与NF-κB相互作用，促进各种炎性因子和黏附分子的产生，进而介导中性粒细胞在组织器官中的浸润，造成“无复流”现象，加重了再灌注损伤。

细胞黏附分子分布于细胞表面与细胞外基质。与心肌缺血再灌注损伤有密切关系的黏附分子可分为：①选择素超家族，其中，E-选择素（CD62E）在受到诸如TNF-α，IL-1等细胞因子的刺激后在内皮细胞膜上表达，E-选择素可以有细胞内皮细胞产生后形成可溶性的分子，诱导多种免疫细胞和因子活化，对中性粒细胞产生趋化作用；P-选择素（CD62P）位于内皮和血小板表面，在受到外界刺激下，如凝血酶，组织胺等，很快翻转到细胞外膜进行表达，P-选择素可快速表达于血管内皮细胞表面。其表达速度快，与炎症早期有关；L-选择素（CD62L）在淋巴细胞，中性粒细胞和单核细胞中都有表达。L-选择素可以和内皮细胞膜上的细胞黏附分子等形成黏附，且可从活化的白细胞表面快速脱落，成为可溶状态的黏附分子。②整合素家族，是位于细胞膜表面的跨膜蛋白，受到细胞因子的激活，对稳定白细胞和血管内皮细胞黏附起重要作用，是细胞黏附分子超家族的重要成员。整合素表达在几乎所有的动植物细胞中，受到钙离子的调控，整合素可以介导诸多信号通路，以及细胞之间，细胞和胞外基质之间的黏附，将细胞外基质的信息传递给细胞，同时，也将细胞内的信号信息传递给胞外。③免疫球蛋白超家族，免疫球蛋白超家族大部分是整合膜蛋白，在淋巴细胞表面表达。在正常情况下黏附分子免疫球蛋白超家族各个成员在组织细胞中表达微弱，但在炎症过程中，当受到炎性细胞因子（IL-I，TNF-α，IFN-7等）或内毒素刺激后，可以大量表达，并调控中性粒细胞的活化黏附和渗出，参与组织损伤，能介导同嗜性和异嗜性的细胞黏着。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一类依赖于锌离子为辅助因子的蛋白水解酶家族，参与炎症反应，肿瘤发生和发展，以及机体的损伤过程。MMPs的产生主要来源于中性粒细胞，内皮细胞，巨噬细胞等。基质金属蛋白酶家族成员参与缺血再灌注损伤的病理生理过程。但正常状态下，MMPs的表达水平较低，而在再灌注损伤的组织器官中，MMPs表达升高。MMPs以原酶的形式存在，当受到激活后，其活性程度大幅度增加；此外，酶原的活性可以受到不同因素的调节，参与多种疾病的发生发展过程。一些抑制剂，诸如TIMPs，也可以不同程度的抑制MMPs的酶原活性，从而阻断MMPs与底物的结合。

趋化因子（chemokines）是一类小分子多肽，它可趋化激活包括：中性粒细胞，淋巴细胞，单核细胞等炎性细胞的定向移动，来调节炎症应答。缺血再灌注损伤过程中，趋化因子通过和相应受体结合后，调控各种炎性细胞的免疫应答反应，从而完成对血管的黏附，转移，以及各类炎症反应。通过干预趋化因子与相应受体的结合，可促进组织修复，降低炎性分子的黏附，减轻再灌注损伤的炎性反应。

组织器官发生缺血，使其能量代谢发生变化，缺血早期，葡萄糖氧化磷酸化受抑制，此时能量代谢以糖酵解为主，细胞内乳酸增加，pH下降。随着细胞中储存的高能磷酸化合物的不断降解，细胞内的无机磷酸含量升高，乳酸等代谢产物积聚增多，胞内pH值进一步下降。再灌注开始时，血管再通冲刷堆积的乳酸等代谢终产物和无机磷酸时，也使ADP和AMP含量降低，造成合成ATP的底物不足。同时，缺血和再灌注损伤引起的细胞线粒体的损伤，使得线粒体膜发生脂质过氧化，线粒体结构受损，使得细胞的有氧氧化利用度和ATP的合成水平仍旧很低，因此，该时期细胞还是以糖酵解方式供能。脂肪酸过度氧化同时抑制了葡萄糖氧化磷酸化，负反馈调节细胞再灌注损伤。

缺血和再灌注期间，细胞内代谢产物堆积，pH值下降，细胞以无氧糖酵解为主要供能方式。ATP水平低下，细胞代谢紊乱。Na⁺-H⁺泵的激活使得胞内Na⁺潴留，但由于Na⁺-K⁺-ATP酶的活性受到能量代谢障碍的抑制，使得Na⁺外流受到限制，引发Na⁺超载。最终导致胞内Ca²⁺超载。同时，依赖ATP的肌质网Ca²⁺-ATP酶，Ca²⁺-Mg²⁺-ATP酶活性降低，Ca²⁺外流受阻，更加重了细胞内钙超载。此外，过高的胞内Ca²⁺还可通过特殊受体激活Ca²⁺内流，从而能加重Ca²⁺超载。钙超载是缺血再灌注损伤的重要原因。钙超载可引起过多的Ca²⁺沉积在线粒体内，影响线粒体合成ATP，造成能量生成障碍，同时可以通过激活线粒体膜上的酯酶，改变线粒体对物质的通透性，对细胞造成不可逆损伤。

自由基可以使细胞膜磷脂分子发生脂质过氧化反应而致细胞组织结构功能受损。线粒体作为细胞氧化还原的主要场所，其细胞膜含有大量不饱和脂肪酸，容易遭受自由基脂质过氧化的攻击，使得氧化磷酸化减少，造成细胞能量合成代谢进一步紊乱。氧自由基还可改变细胞膜表面包括Ca²⁺通道在内的离子通道的通透性，造成更多Ca²⁺内流，加重钙超载，使细胞能量合成降低。

细胞凋亡的发生由特定的基因调控，且无明显的细胞坏死过程。缺血再灌注损伤可以诱发组织器官的细胞凋亡，它是组织缺血再灌注损伤发病机制的重要病理机制之一，也是缺血再灌注损伤影响组织器官功能的重要途径和表现形式。

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protainkinase，MAPK）信号通路通过三级酶促级联反应将信号逐级放大，传导到细胞内乃至细胞核，激活其下游转录因子，参与细胞增殖、分化、转化及凋亡的调节。已经发现MAPKs家族亚类包括ERKs（extracellular signal-regulated kinases）、JNKs/SAPKs（c-Jun NH₂-terminal kinases/stress-activated protein kinases）、p38MAPK等。

缺血再灌注损伤使得线粒体通透性转换孔大量开放，线粒体肿胀坏死，能量代谢障碍，导致线粒体功能严重破坏。同时，缺血再灌注损伤导致细胞出现功能性坏死和大量的细胞凋亡。在缺血再灌注损伤过程中，伴随大量组织细胞的坏死和凋亡，而线粒体途径中的各个凋亡相关成员在其中发挥了重要的作用。Bcl-2家族，作为线粒体途径的重要成员，发挥着重要的作用。其中的抗凋亡和促凋亡成员相互作用，共同调控凋亡的发生和发展过程。抗凋亡成员可形成异二聚体，共同稳定促凋亡蛋白的空间分布，使细胞远离凋亡程序，同时抑制细胞色素c的释放和Caspase的激活从而抑制细胞凋亡。

死亡受体通路是细胞凋亡的重要途径之一。Fas是一种细胞膜受体，广泛存在于多种组织细胞。其相应的配体Fas-L（CD95L）为TNF家族细胞因子成员之一。Fas与其配体结合，启动细胞凋亡通路。Fas在缺血再灌注后表达增强，促发凋亡。但TNFR1与TNF-α结合后，根据信号分子的不同调控机制，可以发生促进凋亡或者抑制凋亡的不同结局。

热休克蛋白（heat shock proteins，HSP）又被称为“应激蛋白”。作为真核细胞最重要的分子伴侣，生物界进化最保守的成分，HSP在蛋白质折叠、装配、转运，降解和细胞凋亡过程中起着重要作用。哺乳类动物组织细胞应激反应时主要合成HSP70，它可通过减轻细胞内和线粒体内Ca²⁺超载而发挥其细胞保护效应，减轻再灌注损伤。此外，还可以干扰细胞凋亡程序，抑制膜死亡受体信号通路，降低Caspase-3，Caspase-9的活性，从而发挥其抗再灌注损伤的效应。

p53基因是一种抗癌基因，编码蛋白质分子量为53kDa。野生型p53基因可以促进细胞凋亡，而突变型p53基因可抑制凋亡。p53基因编码的蛋白主要在胞质中表达，Bcl-2蛋白家族亦可与p53相互作用，共同调控细胞凋亡，影响缺血再灌注损伤的病理生理发生和发展过程。p53基因突变或者其编码的蛋白与其他蛋白相互作用，则可以引起其生理功能改变。

缺血是机体重要的病理改变。血管原发性病变、血管离断引起的大量失血、炎症引起的血管闭塞以及肿瘤导致的血管压迫等均可导致相应组织和器官的缺血，引起相关功能障碍。当引起组织或器官缺血的相关因素被解除，缺血部位血流再次灌注，出现该部位结构破坏加剧，功能障碍加重等现象，被称为缺血再灌注损伤。缺血再灌注损伤的严重程度与缺血时间、部位及早期干预措施有关，而缺血再灌注损伤的严重程度与患者的预后密切相关。

在心脏，引起心肌缺血的主要原因是冠状动脉粥样硬化导致的冠脉狭窄。随着心脏溶栓术，冠脉搭桥术等治疗手段的广泛开展和应用，心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI）成为影响心梗患者预后的重要病理因素。MIRI是指缺血心肌恢复血流灌注后，心肌细胞结构破坏加重，引起细胞死亡，导致梗死范围扩大，造成心功能的进一步损害。其主要病理生理表现为细胞水肿，细胞超微结构的改变如细胞和细胞器的膜性结构破坏，以及微血管损伤和无复流。

主要临床表现为心电活动的改变和心功能的异常。

钙是维持心脏正常功能的重要因素。它不仅通过与肌钙蛋白结合调节心肌细胞的舒缩功能，也与心肌细胞的电活动密切相关。因此当心肌细胞内钙浓度发生变化时，心脏功能出现异常。

心肌缺血再灌注损伤时，心肌细胞内钙离子浓度增加，出现钙超载。MIRI时，引起钙超载的主要原因有：缺血时由于心肌细胞膜受损，可导致胞外的Ca²⁺直接进入胞内；再灌注时，大量氧自由基的产生、酸中毒引起细胞膜上的离子泵功能失调均可导致胞内Ca²⁺超载。心脏细胞中钙离子浓度过高，引起心肌舒张期Ca²⁺浓度持续升高，Ca²⁺不能与肌钙蛋白完全解离，肌球蛋白和肌动蛋白保持结合状态，从而造成心肌张力的持续增高，引起心脏舒张功能障碍，长时间的心肌张力改变可以引起心室重构。钙离子浓度升高，钠离子内流受抑制，心肌细胞阈电位上移，兴奋性降低；0期除极化速度降低，传导性降低。MIRI早期，心电图主要表现为ST段抬高和R波高度增加，随后可出现R波高度降低，Q波形成。MIRI后期，常出现心律失常如室上性心动过速和室颤，主要与缺血心肌组织与正常心肌组织之间传导性异常和不应期差异以及α受体对儿茶酚胺反应性的改变和致颤阈值降低有关。

心肌发生缺血再灌注损伤是个多因素综合作用的复杂病理生理过程，除以上提到的因素外，氧自由基对心肌细胞膜的直接损伤、线粒体受损引起的心肌能量代谢障碍、中性粒细胞与炎性因子、肾素-血管紧张素系统、血小板、补体系统和一些信号通路也在其中扮演重要角色。

脑是人体各器官中对缺血耐受程度最差的器官，缺血将会导致相应部位脑组织结构和功能的损害，其损害程度与缺血时间长短及残存血流量多少有关。脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemiaperfusion injury，CIRI）是指脑组织缺血一定时间后血流重新恢复，脑组织结构破坏和功能损害加重的现象。CIRI常见于脑血管疾病、颅脑创伤、脑梗死溶栓术后等。主要病理生理表现为脑细胞水肿和脑组织坏死。

脑缺血-再灌注损伤的主要表现为脑水肿引起的颅内压增高引起的相关症状如头痛、恶心、意识障碍甚至昏迷等；以及相应区域神经元受损引起的功能障碍，如偏瘫。

脑是氧耗极大的器官。虽脑重仅占体重的1/50，但脑的血流量却占心排血量的1/5，且脑组织几乎没有能量储备，需要持续血流灌注来供应氧和葡萄糖以维持其正常生理功能，故脑对缺血、缺氧极为敏感。因此，能量代谢障碍是引起脑缺血再灌注损伤的重要机制。在缺血期，首先，脑的主要供能物质——葡萄糖含量减少，致直接能量来源ATP减少，脑能量代谢出现异常；其次，脑内氧分压迅速下降，氧化磷酸化减弱，无氧糖酵解增强，ATP生成减少，乳酸堆积，细胞内H⁺增多，出现能量供应障碍和酸中毒；再者，缺血时除了能量供应障碍，脑组织代谢所需的酶、神经、体液相关营养物质也因灌注减少而同时缺乏，从而引起脑组织代谢异常。在再灌注期，氧自由基的大量释放破坏了线粒体的正常结构，进一步导致能量代谢障碍。

此外，值得注意的是兴奋性氨基酸（excitatory amino acids，EAAs）的毒性作用。EAAs是兴奋性神经递质，主要存在于神经元突触末梢。脑内的EAAs主要有谷氨酸、天门冬氨酸。CIRI时，神经细胞和胶质细胞摄取EAAs的能力下降，产生大量的谷氨酸和天冬氨酸。EAAs通过改变细胞膜离子通道或离子泵的通透性，使诸如Na⁺，Cl^-等进入细胞，造成神经元细胞水肿。同时引发细胞内Ca²⁺超载。此外，EAAs还参与脑组织多种代谢过程，使ATP生成减少，加重能量代谢障碍。

在CIRI中，氧自由基、钙超载、炎性因子的大量激活，炎症级联反应的激活等机制均发挥了重要作用，它们与上述机制相互结合激发一系列瀑布样病理生理过程，进一步导致神经元的死亡，引起神经功能障碍。

肺缺血-再灌注损伤（lung ischemia-reperfusion injury，LIRI）是指肺组织在缺血复灌后，肺功能下降，肺组织结构破坏的现象。常见于肺移植术后、袖式肺叶手术、心脏外科手术、心肺复苏后综合征等。主要表现为肺泡正常结构破坏，肺组织受损，通气血流比例失调，氧合功能异常。

肺缺血再灌注损伤主要临床表现为氧饱和度降低、肺水肿、肺动脉压升高、肺出血、急性呼吸窘迫综合征和急性呼吸功能衰竭等。

肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）是由肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌的一种脂蛋白，其主要成分为二棕榈酰卵磷脂（DPPC）和表面活性物质结合蛋白（SP）。主要分布于肺泡液体分子层表面，具有降低肺泡表面张力的作用，在维持肺泡容量和肺泡毛细血管稳定性中扮演重要角色。LIRI时，肺泡表面肺组织由于受到再灌注的破坏，使得PS合成原料不足，直接导致其合成减少；加之肺泡毛细血管通透性增加，肺泡腔内液体增多，PS活性降低。这两者共同作用，促使肺泡被破坏，肺组织损伤加重。

LIRI时，血浆中一氧化氮（NO）和内皮素-1（ET-1）的平衡失调，引起肺泡细胞损伤。LIRI时细胞产生大量炎性反应，炎性细胞因子（如TNF-α、IL-1），趋化因子大量合成释放，共同构成缺血-再灌注损伤的重要致病机制。转录因子NF-κB和AP-1通过调控与其相关基因的表达来调控肺缺血-再灌注损伤一些内源性受体如腺苷受体，Toll样受体（TLR）和晚期糖基化终产物受体（RAGE）已被证明参与肺缺血再灌注损伤。此外，补体系统和纤溶系统在肺缺血-再灌注损伤过程中起重要作用。

肝脏缺血再灌损伤（hepatic ischemia-reperfusion injury，HIRI）是指肝脏组织缺血一段时间后，当血流再通后，肝脏进一步受到损害的现象，如肝细胞水肿，脂肪样变甚至坏死。HIRI常发生于肝移植、肝叶切除术、休克等。

肝脏缺血再灌损伤主要表现为肝脏相关酶学指标如丙氨酸氨基转移酶、谷氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶等升高、凝血功能障碍、高胆红素血症，严重者可出现肝功能衰竭或多器官功能衰竭。

氧自由基损伤在HIRI的早期占有重要地位，其损伤肝细胞的机制主要有：①氧自由基直接损伤肝细胞膜，导致细胞膜的稳态和结构遭到破坏并改变膜的通透性，向外释放细胞内容物，引起细胞结构崩解，并进一步增加炎症过程中氧自由基的产生；②自由基脂质过氧化损伤血管内皮细胞结构和功能，使得血小板，中性粒细胞等炎性细胞和因子在微血管中黏附和聚集，造成微循环阻塞和“无复流”现象；③直接作用于肝细胞核内的脱氧核糖核酸，引起其突变后改变所编码的蛋白质结构，引起肝损伤。

Kupffer细胞在HIRI的后期占有主要地位。Kupffer细胞是位于肝血窦内的巨噬细胞。HIRI时，①Kupffer细胞被过度激活，产生大量自由基，并释放大量炎性因子及蛋白酶，引起炎症瀑布效应，加重肝损伤；②促进TNF-α的表达，加重内皮细胞损伤并触发凋亡信号；③诱导合成黏附分子，参与中性粒细胞浸润肝脏组织的过程；④释放蛋白酶，破坏肝窦内皮细胞结构。

中性粒细胞和细胞因子在HIRI时也发挥了重要作用，中性粒细胞可通过产生各类因子和致炎成分，炎性反应使得肝血管通透性增加，引起肝组织水肿、循环障碍；而中性粒细胞聚集在肝毛细血管中，堵塞血管，加重微循环障碍导致肝细胞损伤。再灌注可产生大量细胞因子。其中，TNF-α可激活一系列下游的炎性介质，黏附分子等的表达，引起肝损伤。其他如：IL-6，IL-10，补体系统，趋化因子，黏附分子等多种细胞因子和炎性介质通过多种途径进行相互、协同作用，共同参与肝脏缺血再灌注损伤。

此外，钙超载、细胞凋亡通路的过度激活也与肝脏缺血再灌注损伤密切相关。

肾脏缺血再灌注损伤（renal ischemia-reperfusion injury，RIRI）是指缺血再通后，肾脏的功能和结构破坏更加严重的现象。多见于肾脏移植，休克等。主要表现为肾小管上皮细胞、肾小球的肿胀、变性，甚至坏死。

RIRI的主要表现为血液肌酐和尿素氮的含量增加，尿量减少，电解质和酸碱平衡紊乱等综合症状，严重时发生肾衰竭。

MicroRNA参与了肾脏缺血再灌注过程的调控。microRNA能够影响RIRI的炎性反应。同时，microRNA也作用于凋亡与增殖相关基因，从而调控RIRI时肾小管上皮细胞的增殖与凋亡。此外，microRNA还可作用于内皮细胞，促进损伤肾组织的血管生成与修复。

RIRI过程中，肾脏组织中氧自由基的大量产生，细胞内钙超载，炎性反应的激活，肾脏内皮细胞功能紊乱，白介素（IL-1、IL-6、IL-8等）、TNF-α、P-选择素、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等多种细胞因子及黏附分子产生和释放。这些物质作用于肾小管内皮细胞，导致内皮细胞损伤。此外，活化的核因子-κB（NF-κB）、热休克蛋白（HSPs）及补体系统均在肾脏缺血再灌注损伤中发挥了重要作用。此外，死亡受体凋亡通路的激活，内质网应激的活跃，线粒体功能障碍、一氧化氮/内皮素的比值失调均在肾脏的缺血再灌注过程中发挥了重要作用。

减轻缺血性损伤，去除缺血病因，尽快恢复组织器官的血流，尽量缩短组织器官的缺血时间，是防治缺血-再灌注损伤的基本原则。

在单个器官的缺血再灌注损伤如心肌梗死，脑卒中时，最新的美国心脏协会、美国卒中协会、欧洲心脏协会和中华医学会^[3-5]对心肌梗死和急性缺血性脑卒中的治疗指南中都强调了早期、快速和完全开通梗死相关动脉是改善患者预后的关键，包括加强健康教育，缩短自发病至第一次医疗救助的时间；建立协同区域救助网络和规范化的医疗中心（如胸痛中心、卒中单元），缩短首次就医至开通动脉的时间。恢复器官灌注治疗包括血管内介入治疗、溶栓治疗、抗血小板治疗和抗凝治疗等。如心肌梗死时可行直接经皮冠状动脉治疗（PCI）、溶栓后PCI。急性缺血性脑卒中患者有条件可接受支架取栓器血管内治疗。溶栓治疗快速简便，是目前最重要的恢复血流的措施，尤其在不具备血管内介入治疗条件的医院，及时早期溶栓治疗的即刻疗效与血管内介入治疗相似。常用的静脉溶栓药物有重组组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶。抗血小板治疗的常用药物有阿司匹林、P2Y12受体抑制剂如氯吡格雷，最新的指南特别推荐了具有更强和快速抑制血小板的替格瑞洛和普拉格雷，且替格瑞洛不受基因多态性的影响。抗凝治疗的药物可选用肝素。但最近的一篇cochrane系统评价显示，抗凝治疗并不能降低急性缺血性脑卒中随访期末的病死率，它虽可降低脑卒中的复发率，但是可能也增加颅内出血的风险，因此不同患者是否需要抗凝治疗应评估风险和效益比后决定。

在全身缺血再灌注损伤如休克、心搏骤停时同样强调及时救治，这与患者的预后密切相关。如2015年美国心脏协会发布的心肺复苏指南^[6]指出成人生存链一分为二，分为院内急救和院外急救体系，院内建立早期预警系统，院外可充分利用手机等电子设备，建立快速反应小组和紧急医疗团队系统，提高心肺复苏的成功率。中华医学会重症医学分会发布的低血容量性休克指南^[7]中强调去除病因，尽快恢复有效的组织灌注，改善细胞氧供恢复其功能。在治疗中应监测血乳酸和碱缺失的动态变化，这两个指标对患者的预后判断有重要意义。当血红蛋白低于70g/L，应考虑输血，以保证组织的氧供，大量失血的患者还应考虑补充凝血因子和血小板。当患者血红蛋白大于70g/L，但小于100g/L时，是否需要输血尚缺乏大样本多中心随机对照临床试验的证据。目前由四川大学华西医院麻醉科领导的全国多中心的围术期输血指征评分（POTTS）的随机对照试验正在进行中，其前期结果显示采用围术期输血指征评分指导输血可减少输血量，且不增加术后30天的全因死亡率，有望为个体化的输血指南提供证据。

组织器官缺血时，线粒体功能受损，合成ATP的前体物质减少，细胞合成ATP的能力严重下降。因此，可外源性补充ATP、细胞色素C、辅酶A、辅酶Q等，直接补充能量或促进能量生成。如心肌梗死时可使用氯化钾、普通胰岛素和葡萄糖液组成的极化液治疗，或滴注维生素C、肌酐酸钠等。脑卒中治疗时可使用含镁能量合剂。

同时，组织器官缺血时，细胞能量代谢从脂肪酸的氧化磷酸化转变为缺氧性的糖酵解，ATP的生成下降，但细胞对氧的需求也相应减少，使组织细胞可耐受更长时间的缺氧，保持细胞活性，这是细胞的一种自身适应性的保护机制。基于此研发的PHD抑制剂可用于缺血-再灌注损伤的治疗，有研究证明其可增加肾对缺血的耐受性，并具有心肌保护作用。目前，有关PHD抑制剂的研究已进入二期临床试验阶段，人体对PHD抑制剂耐受性好，将进行更大规模的临床试验证明其治疗作用^[8]。

缺血再灌注时，受损组织产生大量的氧自由基。酶类自由基清除剂如SOD、CAT可清除H₂O₂和O^-2。维生素C、维生素E可提供氢离子，使氧自由基失活去除其细胞毒性。急性脑卒中治疗中常用的神经保护药依达拉奉也是一种抗氧化剂和自由基清除剂，国内外多个随机对照试验提示其能改善患者的脑功能结局。其他药物如甘露醇可清除自由基，其高渗脱水作用还可改善无复流现象。中药如川穹嗪、黄芪等也具有清除自由基的作用，在我国多年来广泛用于缺血性脑卒中的治疗，但其疗效仍需要更多高质量的随机对照试验证实。糖皮质激素可产生膜稳定作用，达到加固胞膜，避免自由基脂质氧化作用。另外别嘌醇可以抑制黄嘌呤氧化酶，减少自由基产生，从而消除自由基。

此外，过氧化亚硝酸盐和其他活性自由基可引起氧化性的DNA损伤，随之可激活PARP核聚酶家族中含量最高的同工酶—PARP-1。很多临床研究发现在缺血再灌注损伤相关疾病患者中可检测到PARP明显增高，且与器官受损程度相关。使用血管紧张素2受体拮抗剂可减少PARP的增加，改善微血管功能，减轻自由基损伤，起到器官保护作用。因此更多的抑制PARP的药物有望被开发用于治疗缺血-再灌注损伤疾病。

缺血再灌注损伤时，细胞膜通透性增加，Na⁺-Ca²⁺交换增加，儿茶酚胺释放增加，细胞内钙超载，可损伤线粒体的结构和功能，激活钙依赖性的降解酶，促进氧自由基的生成，破坏细胞骨架。钙通道拮抗剂以及部分离子交换阻断剂可减轻再灌注时细胞内钙超载，维持细胞的钙稳态。如蛛网膜下腔出血时常使用尼莫地平，对脑组织受体有高度选择性，可透过血脑屏障。可抑制钙离子内流，解除脑血管平滑肌的痉挛，改善脑组织的供血，提高对缺氧的耐受力。但颅内压增高患者应慎用。心肌梗死治疗中使用钙通道阻滞剂并不能降低心梗后的病死率，且它对某些心血管病可能有害。因此中华医学会心血管分会并不推荐ST段抬高的心肌梗死患者使用短效二氢吡啶类钙拮抗剂，只有当房颤或房扑心室率过快，而β受体阻滞剂无效或禁忌使用时，才可使用非二氢吡啶类钙拮抗剂如维拉帕米控制心室率。并且钙通道拮抗剂不可用于心肌梗死后心衰、左室功能不全或房室传导阻滞的患者。

此外，Na⁺-H⁺交换剂（如卡立泊来德），可预防细胞内钠离子和钙离子的增高，明显减少心肌梗死的面积。但随后使用卡立泊来德预防急性冠状动脉不良事件的临床研究发现，虽然卡立泊来德降低了心肌梗死的发生率，却增加了患者的死亡率。这一结果大大限制了此类药物在临床上的应用。因此，未来可能需要对此类药物进行改良，保留其治疗作用，去除不良反应。

缺血预处理（ischemic preconditioning，IPC）是指组织器官在遭受短暂缺血后，会增强其对随后较长时间缺血及再灌注损伤的耐受性。1986年，Murry等^[9]在狗的心肌缺血再灌注损伤实验中首次发现该现象，后来机体这种内源性保护机制又在许多种属动物的不同器官缺血-再灌注模型中得到证实。随后，Zhao等^[10]在2003年发现了缺血后处理（ischemic postconditioning，IPost）的现象，即：缺血发生后，在全面恢复再灌注前或再灌注早期，经过短暂缺血-再灌注处理，可减轻随后长时间更为严重的再灌注损伤。不仅如此，Przyklenk等^[11]发现的远端缺血预处理（remote ischemic preconditioning，RIPC）现象更加丰富了以上两种内源性器官保护方式，即：通过反复多次短暂阻断远端器官或组织（包括肢体）的血流，从而对靶器官随后发生的长时间的缺血再灌注损害产生保护作用。在动物实验中发现，在不同种属的动物中短暂多次阻断不同组织器官（如肠系膜、肾、骨骼肌等）的血流均可对远端的重要脏器产生保护作用。远端缺血保护作用的措施不仅可以在靶器官缺血前进行，还可在靶器官缺血后，再灌注的早期实施（远端缺血后处理）。

缺血预处理和后处理的作用机制尚未完全阐明，两者在器官保护的机制上有很多相似之处。其机制包括KATP通道，NO信号通路，胞内钙稳态，氧自由基，胞内一系列的信号传导通路以及细胞通路等。预处理和后处理可以通过抑制再灌注早期自由基的产生、减轻钙超载、延迟纠正细胞内酸中毒、抑制MPTP的开放、抑制细胞凋亡以及激活一系列细胞信号通路，启动机体的内源性保护机制等，发挥其保护效应。

远端缺血处理的机制研究目前尚属起步阶段。阻断远端组织或器官的血流，可产生大量具有活性的物质，如腺苷、缓激肽等，这些物质一方面随着再灌注血液到达靶器官，与相关受体发生作用，激发靶器官的下游信号通路系统，产生信号级联放大效应，发挥靶器官的保护作用；另一方面，这些活性物质将和远端器官上的相应受体结合，激活神经信号系统反应，激发靶器官相应的受体信号通路，从而发挥保护效应。

缺血预处理和后处理都已用于临床研究中。如各心脏研究中心制订了不同的缺血预处理、后处理方案，研究其在心脏介入、冠脉搭桥手术、心脏瓣膜置换术中的心肌保护作用。在经皮冠脉成形手术中，进行多次球囊成形，短暂阻断冠脉血流后，发现血中CK-MB、肌钙蛋白和乳酸的水平都有所降低。很多临床研究发现缺血预处理可降低冠脉搭桥手术和瓣膜置换手术患者CK-MB、肌钙蛋白的水平，具有心肌保护作用。且有META分析证明其可减少心律失常的发生，血管活性药物的使用量和ICU的住院时间。缺血后处理措施的应用也可减少急性心肌梗死行经皮冠脉支架手术的患者心肌梗死的面积，且心功能恢复较好。除了心肌保护作用，缺血后处理对1小时以内短暂的脑缺血发作、急性脑血管事件也可产生保护作用。但上述临床研究的结果都存在样本量较小和缺乏临床终点指标的问题。同时由于器官保护受到预处理和后处理的时程和方式的影响，所以，在临床实践中，缺血预处理和后处理措施的保护效应并未得到一致性的肯定。

远端缺血处理具有无创，操作简单，安全，具有可预测性的特点，只需运用袖带或类似装置在上肢（或下肢）肢体上进行充气、放气的短暂循环缺血刺激，避免了对重要器官血供的直接干扰，具有更为广阔的临床实用价值。远端缺血预处理可用于择期大血管成形术、冠脉搭桥术和其他一些心脏手术中，可通过监测心肌酶学的变化或磁共振检查来评估心肌受损程度以及心肌梗死面积。研究发现，远端缺血处理可减少患者心肌梗死的面积，保护残余心肌的功能，减少围术期死亡率。远端缺血处理对脑保护的临床试验显示，这种无创的内源性的处理方式能够降低脑卒中（如蛛网膜下腔出血）患者发病可能性，保护脑组织。然而，不同研究中心对远端缺血处理的器官保护作用进行了研究，未能得到一致性的结论。目前，还有几项大样本、多中心的临床试验正在进行，这些研究结果可为我们提供更多关于远端缺血处理减轻缺血-再灌注损伤的证据，指导临床实践^[12]。

总的来说，缺血预处理、缺血后处理和远端缺血处理在应用于临床时结果不一致的原因主要是临床患者往往合并各种并发症，如高血压、高脂血症、糖尿病等，治疗并发症需使用各种药物，如降压药、他汀类降脂药、降糖药（包括胰岛素）等，并发症和药物的使用都会影响缺血-再灌注时相关的细胞信号传导，影响缺血预处理、后处理措施的治疗作用。

随着对缺血预处理、后处理作用机制的研究，阐明了一系列细胞信号传导通路，揭示了大量的治疗缺血再灌注损伤的靶点，同时发现有很多药物可作用于这些靶点，模拟缺血预处理和后处理的器官保护作用。药物进行预处理和后处理简单易行，方便可靠，更具有临床实用价值。常见的用于预处理或后处理的药物包括：他汀类、环孢素A、美托洛尔、高血糖素类似肽（艾塞那肽）以及吸入麻醉药等。

药物预处理、后处理的作用机制主要基于缺血预处理、后处理作用机制的研究，涉及缺血-再灌注损伤时各种自体分泌物质和细胞信号传导通路。最近的研究主要聚焦于线粒体在缺血预处理、后处理中的作用，如线粒体通透性转换孔、线粒体连接蛋白-43、线粒体与细胞自噬和程序性死亡的关系、线粒体的能量代谢等。缺血后处理中涉及一系列自体分泌物质包括腺苷、缓激肽、阿片类物质、鞘氨醇等，通过相关药物调节这些介质和其作用的受体，可减轻组织缺血再灌注损伤。

常见的用于预处理和后处理的药物及其作用机制见表10-1。如他汀类药物除调脂作用外，还具有改善内皮功能，抗血小板聚集、抗炎和神经保护作用。有临床研究证明他汀类药物可降低心脏搭桥手术患者术后早期全因死亡率，减少心房纤颤、脑卒中的发生率。同时有研究表明脑梗死后短期停用他汀类药物可增加患者3个月的病死率和病残率。因此中华医学会心血管分会推荐心肌梗死患者不管其胆固醇水平如何，都应尽早开始他汀类药物治疗。中华医学会神经病学分会推荐缺血性脑卒中患者应继续用他汀类药物治疗。环孢素-A、美托洛尔、艾塞那肽可减少经皮冠脉成形术患者心肌梗死的面积，但仍需要进一步的研究证实这些药物对患者远期预后的影响。目前正在进行多中心大样本的相关试验。吸入麻醉药，如：异氟烷、地氟烷、七氟烷等，被证实在择期心脏手术中能够对心肌产生保护作用。需要指出的是许多药物的临床研究没能得到像基础研究一样理想的器官保护效果，究其原因，实验研究多在健康动物上进行，动物模型对实际临床状况的模拟性较差，或是实验设计本身存在问题。

（胡朝阳　杨帅　罗金凤　江海霞）

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