第三节 影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法
一、处方因素对稳定性的影响及稳定化方法
药物制剂的处方组成比较复杂，除主药外，还加入各种辅料；辅料应用的合适与否，对制剂的稳定性影响较大，尤其是对注射剂等液体制剂，溶液的pH值、缓冲溶液、溶剂、离子强度、表面活性剂及处方中的其他辅料均可能影响主药的稳定性。
1.pH值的影响
被H+和OH-催化的反应，其速率在很大程度上随pH值而改变，在pH值较低时，主要是H+的催化作用；在pH值较高时，主要是OH-的催化作用；pH值在中间时，降解反应速率可以与pH值无关或由H+和OH-共同催化。许多药物的水解反应或氧化反应均受pH值的影响。
酯类药物在碱性条件下水解比较完全，其水解速率主要由pH值决定，在酸性条件下影响较小，如盐酸普鲁卡因溶液，pH值在3.4～4时最稳定，pH值升高水解迅速加快。所以，酯类药物通常在中性或弱酸性时比较稳定。
酰胺类药物的水解主要受OH-的催化，OH-浓度越大，pH值越高，水解越快。苷类药物易受H+催化水解，在偏酸性的溶液中加热易发生水解。
除水解外，药物的氧化反应与溶液的pH值也有密切关系，当pH值增大时，氧化反应易于进行，pH值较低时比较稳定。
很多药物的降解反应都可为H+或OH-催化，其溶液的稳定只是在一定的pH值范围内，所以，在配制药物溶液，特别是配制注射液时，就要慎重考虑pH值的调节问题，以延缓药物水解、氧化等，增加药物的稳定性。一般是通过查找资料或通过实验弄清药物最稳定的pH值，以pHm表示，再用适当的试剂和方法将溶液调节到pHm。
pH值的调节常用盐酸和氢氧化钠；也有为了不增加药液中其他离子，而用药物本身所含相同的酸或碱来调节，如硫酸卡那霉素用硫酸来调节pH值；也有为了保持药液中pH值的相对恒定，采用各种缓冲液，如磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液等，但要注意缓冲溶液对药物的催化作用，应通过实验选择合适的缓冲溶液浓度，以减少催化作用。
一般缓冲盐的浓度越大，催化速率也越快，故应使缓冲盐保持在尽可能低的浓度。
2.溶剂的影响
溶剂的极性和介电常数均能影响药物的降解反应，尤其对药物的水解反应影响很大。溶剂的介电常数ε与反应速率常数K的关系如下：
lgK=lgK∞-K'ZAZB/ε （3-8）
式中 K——反应速率常数；
ε——溶剂介电常数；
K∞——ε趋向∞时的反应速率常数；
ZAZB——溶液中离子或药物所带电荷。
式（3-8）适用于离子与带电荷药物之间的反应，从式（3-8）可知：在极性较高的溶剂中，如果水解产物的极性较原药物大，则溶剂能促进药物的水解，反之，能延缓水解；在极性较低的溶剂中，如果水解产物的极性较原药物大，则可降低水解，反之，促进水解。当药物离子与催化水解的离子电荷相同时，采用介电常数低的溶剂如甘油、乙醇、丙二醇等，可降低水解速率；反之，当药物离子与催化水解的离子电荷相反时，则采用介电常数高的溶剂较好。如用介电常数较低的60%丙二醇制成的苯巴比妥钠注射液，稳定性提高，有效期可达一年；氯霉素的水解产物极性较小，其水溶液的稳定性比丙二醇溶液好。
3.离子强度的影响
在制剂处方中，为了调节等渗、加入抗氧剂、调节pH值等，常加入电解质，从而改变药液中的离子强度，离子强度对药物降解速率的影响可用下式表示：
lgK=lgK0+1.02ZAZBμ1/2 （3-9）
式中 K——降解反应速率常数；
K0——溶液无限稀释（μ=0）时的速率常数；
μ——离子强度；
ZAZB——溶液中离子或药物所带电荷。
从式（3-9）可知：当药物带正电荷并受H+催化或药物带负电荷并受OH-催化时，可因盐的加入，引起离子强度的增加，造成降解反应速率的加快；如果药物是中性分子，则改变离子强度对降解反应速率没有太大影响。
4.表面活性剂的影响
某些易水解的药物，加入表面活性剂后，水解速率降低，稳定性增加，如苯佐卡因易受OH-催化水解，当加入5%月桂醇硫酸钠后，其半衰期增加18倍。这是因为胶团起了“屏障”作用，阻止了催化离子的接近和进入；但也有一些表面活性剂会使某些药物的分解加快，如吐温80使维生素D3稳定性下降，故应通过实验来正确选择表面活性剂。
5.处方中其他辅料的影响
栓剂、软膏剂中药物稳定性与基质有关，如PEG能促进氢化可的松、乙酰水杨酸的分解。某些赋形剂对药物也产生影响，如润滑剂硬脂酸镁可促进乙酰水杨酸的水解。赋形剂中的水分、微量金属离子有时也能对药物的稳定性产生间接的影响。
二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及稳定化方法
外界因素即环境因素，包括温度、光线、空气、金属离子、湿度与水分、包装材料等，其中温度对各种降解途径均有影响，光线、空气、金属离子主要影响氧化反应，湿度、水分主要影响固体制剂，包装材料是各种产品均应考虑的问题。
1.温度的影响
根据Vant’Hoff规则，温度每升高10℃，反应速率约增加2～4倍。对不同反应，速率增大的倍数不同，这是一个经验规律，可以粗略估计温度对反应速率的影响。而Arrhenius定律则描述了温度与反应速率之间的关系：
K=Ae-E/（RT） （3-10）
式中 K——反应速率常数；
A——频率因子；
E——活化能；
R——气体常数；
T——绝对温度。
此式是药物制剂有效期预测的主要理论依据。
温度越高，药物的降解反应越快，如青霉素水溶液的水解，在4℃时贮存，7天后损失效价16%；而在24℃贮存，7天后损失效价高达78%。因此，对易水解或易氧化的药物要注意控制温度，尤其是对注射液，在保证完全灭菌的前提下，适当减低灭菌的温度或缩短时间，避免不必要的长时间高温，以防止药物过快的水解或氧化；对热敏感的药物如某些生物制品、抗生素等，要根据药物性质，合理地设计处方，生产中可采取特殊工艺，如无菌操作、冷冻干燥、低温贮存等，以确保制剂质量。
2.光线的影响
光是一种辐射能，波长越短，能量越大，该能量能激发许多药物的氧化反应，并使反应加快。药物的光解主要与药物的化学结构有关，酚类药物如苯酚、吗啡、肾上腺素、可待因、水杨酸等，还有分子中含双键的药物如维生素A、维生素D、维生素B12等都能在光线的作用下发生氧化反应。光敏感药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、泼尼松、叶酸、辅酶Q、硝苯吡啶等。
光解反应较热反应复杂，光的强度、波长，灌装容器的组成、种类、形状、与光线的距离等均对光解反应速率有影响，对于因光线而易氧化变质的药物在生产过程和贮存过程中，都应尽量避免光线的照射，有些应使用有色遮光容器保存。
3.空气（氧）的影响
大多数药物的氧化是自动氧化反应，有些仅需痕量的氧就能引起反应。氧在水中有一定的溶解度，0℃为10.19mL/L，25℃为5.75mL/L，50℃为3.85mL/L，在药物制剂的溶液内部和容器空间都存在着一定量的氧，这足以使药物发生氧化。因此，为了减小药物的氧化降解，目前生产上常采用惰性气体（如N2或CO2）驱除氧，以及加抗氧剂来消耗氧的方法。
向水中通氮气至饱和时，水中残氧量为0.36mL/L；通入二氧化碳至饱和时，残氧量为0.05mL/L。通惰性气体能除去容器空间和药液中的绝大部分氧，选择气体应视药物的性质而定，二氧化碳溶于水中呈酸性，使pH值改变，并使某些药物如钙盐，产生CaCO3沉淀，这时以选用氮气为好。
酒石酸、枸橼酸、磷酸等能增强抗氧剂的效果；近年来，氨基酸类抗氧剂也在使用，如半胱氨酸、蛋氨酸等。
4.金属离子的影响
微量的金属离子尤其是二价以上的金属离子，如铜、铁、铂、锰等，对制剂中药物的自氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速率增大10000倍。制剂中金属离子的来源主要是原辅料、溶剂、容器及生产操作中使用的工具、机械。
为了避免金属离子的影响，除应选择纯度较高的原辅料，尽量不使用金属器具外，常在药液中加入金属离子络合剂，如依地酸盐、枸橼酸、酒石酸等，金属络合剂可与溶液中的金属离子生成稳定的水溶性络合物，避免金属离子的催化作用。
5.湿度与水分的影响
许多反应没有水分存在就不会进行，对于化学稳定性差的固体制剂，由于湿度和水分影响，在固体表面吸附了一层液膜，药物在液膜中发生了降解反应，如维生素C片、乙酰水杨酸片、维生素B12、青霉素盐类粉针、硫酸亚铁等。
一般固体药物受水分影响的降解速率与相对湿度成正比，相对湿度越大，反应越快。所以在药物制剂的生产过程和贮存过程中应多考虑湿度和水分的影响，采用密封性好的包装方式和材料，如铝塑包装、瓶中加入干燥剂等。
6.包装材料的影响
不完善的包装可使稳定性好的制剂失效，包装材料恰当与否、质量好坏对药品受外界环境的影响及药物自身的稳定都有直接关系。故在给产品选择包装材料时，必须以实验结果和实践经验为依据，经过“包材相容性试验”，确定合适的包装材料。药物制剂最常用的容器材料是玻璃、金属、塑料、橡胶等。
玻璃性质较稳定，不与药物及空气中氧、二氧化碳等作用，但会放出碱性物质和不溶性脱片于溶液中。
塑料容器质轻、价格低廉，但有两向穿透性，有些药物能与塑料中的附加剂发生理化作用，或药液黏附在容器中。不同的塑料其穿透性、附加剂成分不同，选用时应经过必要的试验，确认该塑料对药物制剂无影响才能使用。
金属容器牢固、密封性能好，药物不易受污染。但易被氧化剂、酸性物质所腐蚀，选用时注意表面要涂环氧树脂层，以耐腐蚀。
橡胶被用来作塞子、垫圈、滴头等，使用时应注意橡皮塞与瓶中溶液接触可能吸收主药和防腐剂，需用该防腐剂浸泡后使用。橡皮塞用环氧树脂涂覆，可有效地阻止橡胶塞中成分溶入溶液中而产生白点，干扰药物分析。还应注意橡胶塞是否有与主药、抗氧剂相互作用，以保证药物制剂的质量。
三、药物制剂稳定化的其他方法
1.改进剂型或生产工艺
（1）制成固体剂型 对遇水不稳定的药物可考虑制成固体剂型，供口服的有片剂、胶囊剂、颗粒剂等，供注射的有粉针等。
（2）制成膜剂 易挥发的硝酸甘油制成片剂时，发生内迁移，影响药物的含量均匀度；制成膜剂后，成膜材料对药物有物理包裹作用，避免内迁移。
（3）制成微囊或包合物 维生素C、维生素A、硫酸亚铁等药物制成微囊后，都可避免氧化；苯佐卡因制成β-环糊精包合物后，减小了水解速率，提高了稳定性。
（4）采用直接压片或包衣工艺 盐酸氯丙嗪、对氨基水杨酸钠制成包衣片，可避免氧化；乙酰水杨酸直接压片可避免水解。
2.制成难溶性盐或酯
药物的水溶性越小，稳定性越好。如苄星青霉素G混悬液（水中溶解度为1∶6000）的稳定性比普鲁卡因青霉素G混悬液（水中溶解度为1∶250）更好。