第二节　制剂中药物的化学降解途径

药物化学结构不同，其降解反应也不同。药物的化学降解反应包括药物的水解、氧化、异构化、脱羧、聚合等，但以水解和氧化反应为最主要的降解反应。

一、水解反应

酯类、内酯类、酰胺类、内酰胺类药物最易引起水解反应。这时的水解主要是指分子型水解，水解后使分子结构发生变化，反应速率一般比较缓慢，但在H+或OH-催化下反应速率加快，并趋于完全。

1.酯类药物的水解

酯类药物在水溶液中易水解，在H+、OH-或广义酸碱的催化下，水解反应会加快。

阿司匹林不仅在水溶液中水解，就是在固体状态下由于吸收空气中的水分也能发生水解。

盐酸普鲁卡因水解速率较为缓慢，在偏酸性条件下较为稳定，在pH 3.4～3.6时最稳定；在碱性条件下水解，生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇失去药效；水解后的对氨基苯甲酸又可氧化，生成有色物质，同时在一定条件下又能脱羧，生成有毒的苯胺。

这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠等。

2.酰胺类药物的水解

酰胺类药物的水解一般比酯类药物水解难，但在一定条件下，也可水解生成相应的酸和氨基化合物。这类药物有青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物也能被水解。

青霉素水溶液室温贮存7天，效价失去约80%，青霉素G钾在pH6.5时最稳定。

氨苄青霉素水溶液最稳定的pH值为5.8，pH值为6.6时，半衰期为39天，所以，宜制成粉针，临用前用0.9%氯化钠溶液溶解后输液。

氯霉素的干燥粉末很稳定，可密闭保持二年而不失效；但其水溶液易水解，在pH7以下，主要为酰胺水解；在pH6时最稳定，pH值小于2或大于8皆能加速水解反应；磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐等缓冲液能促进其水解，故配制滴眼剂时，选用硼酸缓冲液为宜。

巴比妥类本身较稳定，不易水解；但其钠盐的水溶液可与空气中二氧化碳作用生成巴比妥酸的沉淀，生成无效的烃乙酰脲沉淀。10%苯巴比妥钠水溶液用安瓿灌装，在室温下贮存有效期为47天；用80%丙二醇为溶剂制成的水溶液有效期可达3年，但刺激性增加。

3.苷类药物的水解

苷类药物一般较易水解，水解后生成糖和苷元或次生苷。

阿糖胞苷、B族维生素、安定、碘苷等均易水解。

二、氧化反应

药物制剂暴露在空气中，常温下受空气中氧气的氧化而发生降解反应，为自氧化反应。氧化降解的结果，不仅降低药效，而且可能发生颜色变化或析出沉淀，使澄明度不合格，甚至产生有毒物质。药物的氧化过程比水解过程更复杂，反应的难易与结构有密切关系，如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类等药物易氧化。

1.酚类药物的氧化

如肾上腺素、多巴胺、吗啡、水杨酸钠等，在氧气、金属离子、光线、温度等的影响下，均易氧化变质，有些氧化后形成有色的醌类化合物，如苯酚变成玫瑰红色。

2.烯醇类药物的氧化

维生素C是烯醇类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氧抗坏血酸，然后水解，水解产物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。维生素C水溶液在氧化过程中逐渐变成微黄色、黄色及至褐色。

3.芳胺类药物的氧化

如磺胺类钠盐、对氨基水杨酸钠等均易氧化变色。

4.其他类型药物的氧化

吡唑酮类药物如氨基比林、安乃近等，由于吡唑酮环上的不饱和键而易被氧化；噻嗪类药物如盐酸异丙嗪、盐酸氯丙嗪等，在水分、光线、金属离子、氧等的影响下，极易氧化变色；含不饱和键的药物如油脂、维生素A等也极易氧化，并常伴有特殊臭味。此外，如奎宁、氯喹、氯仿、乙醚等都易氧化降解。

三、异构化反应

有些药物因分子中原子或原子团在空间排列不同，产生立体化学构型不同的异构现象，生成生理活性较小甚至无生理活性的异构体。

（一）光学异构

分为外消旋化和差向异构化。

1.外消旋化

外消旋化主要是分子旋光性发生变化。一些具有光学活性的药物在某些因素影响下，转变为它们的对映体，最后得到左旋体和右旋体各一半的混合物。大多数药物的左旋体生理活性大于右旋体，如肾上腺素的左旋体，其生理活性比右旋体大15倍，外消旋化后只有一半的活性，当pH值为3.8～5.0时，外消旋作用很慢，pH值在1～3或大于6时反应很快，并生成右旋体。莨菪碱的左旋体外消旋化后生成阿托品，其药效是莨菪碱的一半，但左旋莨菪碱难以制备，临床上常用硫酸阿托品。

2.差向异构

差向异构是具有多个不对称碳原子的药物，其中某个不对称碳原子上的基团发生的异构化现象。如四环素在酸性条件下，4位碳原子上出现差向异构，生成4-差向四环素，其生理活性比四环素低，且毒性增加。

（二）几何异构

有些含有双键的药物，其反式和顺式几何异构体的生理活性有差别。如维生素A的生理活性以全反式最高，若发生几何异构，转化为2，6-顺式异构体，则生理活性降低。

四、聚合反应

某些药物由于发生聚合而产生沉淀或变色。如甲醛溶液在长期贮存时会产生聚甲醛沉淀；葡萄糖溶液受热分解后，分解产物5-羟甲基糠醛发生聚合，使溶液颜色变深；氨苄青霉素水溶液中一分子的β-内酰胺环裂开与另一分子氨苄基上氨基发生聚合反应后，生成双聚合物，有报道这种聚合物能诱发过敏反应。

五、脱羧反应

如对氨基水杨酸钠在外界因素影响下，很容易脱羧，生成有毒的间氨基酚，并且可继续氧化变色；普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸也可慢慢脱羧生成苯胺。