第二节 补体系统的激活

在激活物的作用下，补体蛋白被激活并按一定顺序产生逐级放大的生物级联反应，最终形成攻膜复合体导致靶细胞溶解，激活过程中产生的各种补体裂解片段发挥不同的生物学效应。根据激活物及激活顺序的不同，补体激活分为三条途径：①经典激活途径，由抗原抗体复合物结合C1q启动激活的途径；②MBL途径，由MBL结合至细菌启动激活的途径；③旁路途径，由病原微生物等提供结合表面，直接从C3开始激活的途径。三条激活途径具有共同的膜攻击阶段，形成膜攻击复合物（MAC），发挥溶解细胞效应，引起共同的末端效应。

一、经典途径的激活

经典途径（CP）是由抗原—抗体复合物启动C1的活化开始的，因最先被人们所认识，故称为经典途径，依赖抗体在特异性体液免疫中发挥效应。在抗感染免疫进化过程中，最先出现并发挥效应的是不依赖抗体的旁路途径和MBL途径，然后才是依赖抗体的经典途径。

（一）激活物

补体经典途径的主要激活物是IgG或IgM类抗体与相应抗原形成的免疫复合物（IC）。C1q与IC中抗体分子的补体结合位点结合，启动C1的活化，一个C1q分子必须同时有两个以上的球形头部与抗体分子的补体结合点结合，才能被激活。由于IgG为单体，只有两个以上的IgG分子相互靠拢才能激活C1q，而IgM分子是五聚体，有多个补体结合点，所以单个IgM分子与抗原结合后即可激活C1q启动经典途径，因此IgM活化补体能力比IgG强。

（二）激活过程

参与经典激活途径的补体成分包括C1～C9。激活过程包括识别阶段（C1酯酶的形成阶段）、活化阶段（C3转化酶和C5转化酶的形成阶段）和效应阶段（膜攻击阶段）（图3-1）。

1．识别阶段 从C1q识别免疫复合物至形成C1酯酶的阶段。

C1是由1个依赖于Ca2+的C1q分子和2个C1r、2个C1s分子结合组成的大分子蛋白复合物。C1q由6个相同形状亚单位聚合而成，每个亚单位氨基端呈束状聚拢，羧基端为球形头部，球形头部是识别补体结合位点的部位。当C1q的2个以上球形头部与IC中的IgM或IgG补体结合位点结合后，其构象就发生变化，引起C1r分子活化，又可活化C1s，即（C1酯酶）形成。

2．活化阶段C3转化酶和C5转化酶的形成阶段。

C4和C2均是的底物。C4在的作用下裂解成两个片段，其中小片段为C4a，大片段为C4b, C4a释放入液相，C4b与靶细胞膜相结合。在Mg2+存在的条件下，C2结合靶细胞膜表面的C4b，随后被裂解成两个片段，小片段C2a进入液相，大片段C2b与C4b结合形成的复合物为C3转化酶。

C3裂解参与三条途径的活化，是三条途径联系的核心。C3转化酶中的C4b与C3结合成复合物，C2b可水解C3形成小片段C3a进入液相，大片段C3b与靶细胞膜表面或与结合有C3转化酶的Ig分子以共价键结合，形成复合物，该复合物为经典途径的C5转化酶，然后裂解C5，进入补体激活的效应阶段。

3．效应阶段 三条激活途径共同的膜攻击阶段。

补体激活三条途径形成的C5转化酶均可使C5裂解为C5a和C5b, C5a释放到液相， C5b结合于细胞表面与C6、C7结合形成亲膜性C5b67复合体插入细胞膜脂质双层中，然后作为C8的膜受体与C8结合，形成C5b678复合体牢固附着在细胞表面。C8构象发生改变在细胞膜上造成裂痕，并促进C9分子聚合，当12～19个分子的C9加入结合后，便形成C5b6789n巨分子复合体，即贯通细胞膜的膜攻击复合体（MAC）。

MAC插入靶细胞膜脂质双层，形成内径约为10nm的管道结构，使小分子、离子及水分子等小的可溶性分子自由进出细胞，蛋白质类大分子却不能通过，造成细胞内电解质外流，水分子内流，最终导致细胞肿胀破裂而溶解。此外，还可使致死量钙离子向细胞内被动弥散，最终导致细胞死亡。

二、MBL途径的激活

MBL激活途径不依赖于抗原—抗体复合物的形成，在感染的早期就能发挥非特异性免疫效应。

（一）激活物

病原微生物表面的甘露糖残基是MBL途径的主要激活物，机体组织细胞表面的相应糖结构由于被覆盖不能启动MBL途径，MBL途径从而可以识别“自身细胞”和“非己”病原微生物。

（二）激活过程

正常人血清中MBL水平极低，在病原微生物感染的急性期，体内吞噬细胞活化产生大量细胞因子引起炎症反应，并刺激肝细胞合成、分泌急性期蛋白MBL，使血浆MBL水平异常增高。

MBL结构及作用类似于C1q蛋白，通过其羧基端糖识别区的球状结构与病原微生物表面的甘露糖残基结合，继而发生构象改变，再与丝氨酸蛋白酶结合形成MBL相关丝氨酸蛋白酶（MBL-MASP）。形成的MASP主要有两类，分别称MASP-1、MASP-2：活化的MASP-2的生物学活性与活化的类似，可水解C4和C2形成经典途径的C3转化酶，之后反应过程与经典途径相同；活化的MASP-1可直接裂解C3，形成旁路途径C3转化酶，参与并加强旁路途径正反馈放大机制（图3-2）。

三、旁路途径的激活

旁路途径（AP）是指不需C1、C4、C2参与，在B、D、P因子的参与下从激活C3开始，然后相继激活C5～C9的激活途径，也称C3途径或替代途径（图3-3）。

（一）激活物

旁路途经的激活主要与某些病原微生物表面的脂多糖、葡聚糖、酵母多糖、凝聚的IgG4和IgA等有关，这些成分为补体激活反应提供了接触表面。哺乳类动物细胞可不通过C1q活化而直接激活旁路途经，而且激活不依赖抗体，因此在感染早期就可参与机体防御。

（二）激活过程

生理情况下体内C3可被持续地低水平裂解，自发产生少量C3b, C3裂解后，其分子极不稳定，存在于液相的C3b会被快速水解灭活，但是与某些病原微生物表面多糖或蛋白结合后就可启动激活旁路途径。

1．C3转化酶形成阶段 在Mg2+存在下，病原微生物表面的C3b与B因子结合形成C3bB复合物，血清中的D因子将C3bB的B因子裂解成Ba和Bb片段。片段Ba游离于液相中，Bb仍与C3b结合形成C3bBb复合物，即旁路途径的C3转化酶。此时的C3转化酶极不稳定，容易被H因子和I因子降解灭活，所以经典途径所产生和自发裂解产生的C3b为旁路途经的激活提供了必要条件，但在无激活物存在时并不能继续激活补体成分，一旦出现相关接触表面，旁路途径即被激活。

2．C5转化酶形成阶段 在旁路途径激活物存在条件下形成的C3b和C3bBb通过与病原微生物表面脂多糖等结合而受到保护，不易被灭活。C3bBb与血清中的P因子结合形成复合物，使其酶活性更稳定。稳定的裂解C3产生更多的C3b分子，C3b停留于同一细胞表面形成更多的C3转化酶，因此C3b既是C3转化酶的组成成分，又是C3转化酶的作用产物，有效地放大了补体激活的级联效应，形成旁路途径的正反馈放大机制。C3b分子同时与C3bBb结合，形成新复合物（或），即为旁路途径的C5转化酶（图3-3）。C5转化酶进一步裂解C5，引起共同的末端效应。