1.4 核糖核酸药物研发与产业化现状

1.4.1 新药研发

检索Cortellis药物数据库发现，目前有效的在研核糖核酸药物，包括以RNA为靶标的药物和RNA相关技术药物，共692个[125]；其中已上市药物12个、注册阶段药物7个，注册前药物8个、临床Ⅲ期药物24个，临床Ⅱ期药物75个，临床Ⅰ期药物94个，临床（未注明具体阶段）药物2个，临床前药物435个，发现阶段药物196个（见图1.10）。

1.4.1.1 有效适应证分析

新药数量排名前10位的有效适应证分别是肿瘤、罕见病、传染病、胃肠疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病、炎症性疾病、生长障碍、代谢性疾病、内分泌疾病。

其中，肿瘤主要有白血病21个药、肝癌13个药、胃肠癌61个药、胰腺癌31个药、乳腺癌32个药、非小细胞肺癌9个药、皮肤癌7个药、前列腺癌11个药、卵巢癌17个药、脑胶质瘤15个药、肝癌16个药、头颈癌12个药、黑素瘤11个药。

罕见病药物主要有杜氏肌营养不良症24个药、亨廷顿舞蹈症13个药、囊性纤维化10个药、间皮瘤3个药、特发性肺纤维化11个药、视网膜色素变性5个药、急性间歇性卟啉症2个药、非霍奇金淋巴瘤5个药等。

重要的传染性疾病药物包括RNA病毒感染39个药、DNA病毒感染8个药，其中新冠病毒感染41个药、HBV感染15个药、HIV感染12个药、流感病毒感染11个药、呼吸道合胞病毒感染4个药、Zika病毒感染2个药、HDV感染（Hepatitis D Virus Infection）2个药、巨细胞病毒感染2个药。此外，还有细菌感染5个药、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染3个药、恶性疟原虫感染3个药等。

重要的神经系统疾病药物包括中枢神经系统疾病51个药、神经肌肉疾病50个药、认知障碍28个药、运动障碍14个药、疼痛5个药等，中枢神经系统疾病药物包括阿尔茨海默病12个药、帕金森病6个药、脑血管病5个药等，主要是用于治疗遗传性神经疾病和神经退行性疾病。

RNA领域在研新药的主要适应证如图1.11所示。

1.4.1.2 重要国家分析

从国家分析看，美国研发新药454个，英国56个，中国50个，日本46个，加拿大45个，韩国43个，德国42个，澳大利亚35个，荷兰31个，以色列27个，中国排名世界第三（见图1.12）。

1.4.1.3 重要研发公司分析

拥有新药数量最多的是ModeRNA治疗公司，新药数量为44个，该公司拥有先进的mRNA技术，旨在探索开发mRNA相关药物；Alnylam制药公司排名第二，新药数量为30个，该公司是一个RNA干扰领域世界领先的制药公司；Ionis制药公司新药数量为17个，该公司聚焦于将RNA作为靶标的新疗法开发，拥有新型反义技术，开发反义寡核苷酸疗法；Sarepta治疗公司新药数量为16个，该公司拥有RNA技术平台，聚焦于开发治疗杜氏肌营养不良症的RNA治疗药物（见表1.8）。

1.4.1.4 基于靶标的作用机制分析

从靶标角度看，重要的靶标包括细胞周期蛋白依赖性激酶9、DMD基因、细胞周期蛋白依赖性激酶7、COVID-19 Spike糖蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶2、双功能氨酰tRNA合成酶、HTT基因、KRAS基因、细胞周期蛋白依赖性激酶5、CTGF基因、TGFB1基因、细胞周期蛋白依赖性激酶4、表皮生长因子受体等（见表1.9）。

这些药物主要是生物治疗制剂、寡核苷酸、小分子治疗制剂、反义RNA，它们利用了纳米颗粒剂型、脂质等基因转移载体系统等。

1.4.1.5 中国药物分析

Cortellis收录的中国在研药物为50个，包括已上市2个、临床Ⅲ期2个、临床Ⅱ期4个、临床Ⅰ期5个，临床前20个，发现阶段17个。

从机构角度看，我国拥有在研产品的机构主要有苏州瑞博生物技术有限公司（11个）、舒泰神（北京）生物制药股份有限公司（2个）、上海复星医药（集团）股份有限公司2个、云南沃森生物技术股份有限公司2个，拥有1个在研新药的企业包括歌礼制药公司、百奥生物技术（南通）有限公司、中南大学、常州千红生化制药股份有限公司、中国医学科学院、中国科学院、方恩医药、吉帝藥品股份有限公司、华侨大学、中国香港李氏大药厂、南开大学、上海比昂生物医药科技有限公司、中国香港中文大学、四川大学等。

我国已上市的2个新药分别是：①吉帝药品股份有限公司和PTC治疗公司联合拥有的无义转录调节因子调节剂ataluren，据Cortellis数据库预测，该药2025年销售额有望达到2.58亿美元；②上海复星医药（集团）股份有限公司与辉瑞、BioNTech公司共同拥有的tozinameran，这是治疗新冠病毒感染的新药，该药2025年销售额有望达到8.43亿美元。处于临床Ⅲ期的2个药分别是苏州瑞博与美国Quark制药公司联合子公司昆山瑞博Quark制药公司、方恩医药公司等联合拥有的cosdosiran和上海比昂生物医药科技有限公司的mRNA-DC-CTL，前者用于治疗青光眼，后者用于治疗转移性非小细胞肺癌。

1.4.2 产业发展

在产业发展方面，RNA领域已上市的12个药物（见表1.10）中，有3个是靶向tRNA合成酶的抑制剂。美国FDA于2017年批准首个RNA干扰技术药物patisiran上市，该药由Alnylam制药公司开发，据Cortellis数据库预测，2024年该药的销售额将达到10.86亿美元。Alnylam公司还有另外2个已上市的RNAi新药，分别是：治疗卟啉症的Givosiran，治疗原发性高草酸尿症罕见肾病的lumasiran，其治疗血友病的Fitusiran处于临床后期。FDA也越来越强调和重视针对致病病因治疗疾病，特别是遗传性疾病，通过阻断或逆转由于基因突变而引起的病症，而不仅仅减缓疾病的进展或治疗临床症状。

Cortellis数据库对除tavaborole外的11个已上市药物的未来销售额进行了预测，结果表明，mRNA-1273的销售额最高，2026年将达到113.36亿美元；patisiran的销售额2026年也将超过10亿美元（见表1.11）。

随着目前在研新药的临床推进，未来将有越来越多的RNA疗法上市[126]。RNA疗法的概念也扩展到包括将RNA作为治疗靶标的疗法，以及将RNA作为治疗工具（如RNA干扰）的疗法，具有巨大的市场潜力。Persistence市场研究公司发布的《全球RNA疗法与疫苗市场》（global RNA based Therapeutics and Vaccines market）显示，从2018年到2026年，RNA疗法与疫苗市场将以70.4%的年均复合增长率增长[127]，预计到2025年核酸药物治疗罕见病的全球市场规模将达到90亿～120亿美元，治疗肿瘤的市场规模将超过100亿美元[128]。RNA疗法与疫苗产业重要的企业包括Alnylam制药公司、Arrowhead制药公司、BioNTech公司、CureVac公司、ModeRNA治疗公司等。该产业按药物类别可分成RNA适配体、siRNA、反义RNA和mRNA等[129]。《2018—2022年中国核酸药物行业市场现状综合研究及投资前景预测报告》预测，以RNA干扰药物等RNA药物为代表的我国核酸药物行业正进入发展快车道[130]。