01 细胞的特性

什么是细胞

细胞是生命的最小单位。所有可独立生存的生物，从单细胞生物（如细菌）到复杂的生命体（如我们人类），均由细胞构成。我们身体内的细胞数量惊人，但与重达200吨的蓝鲸相比，则显得微不足道。作为生命的基本构成模块，细胞被认为是一组简单元件的集合，可通过平稳的生理活动来维持自身正常状态，并不时通过分裂来产生新的细胞，从古至今都未改变。无论是大多数细菌（作为独立个体的存在时间仅为半小时左右，随后将分裂成新的个体），还是人类的神经细胞（可在数十年的时间里持续进行自我修复以维持日常活动），每一个简单或复杂的细胞都是一座自成体系的“分子工厂”，在其生命周期中的每一分钟都在疯狂地工作。将细胞比作工厂的说法稍显简单，事实上，为了维持细胞活动，细胞工厂自身以及其中的大部分器械每天必须经历拆除与重建——在这一过程中，工厂的生产速度却从未减慢。与细菌相比，动物与植物的细胞体积更大（约为细菌的1000倍），内部组织也复杂精细得多。

究竟哪些化学物质能够支持如此极致的物质合成，使得简单细胞在几分钟内，复杂细胞在一天之内，就能实现自我复制呢？从根本上讲，构成生命的基本元素主要涵盖了117种已知元素中的6种，包括碳、氢、氮、氧、磷和硫。细胞中将近99％的分子是由氢、氧结合所形成的水分子。这看起来似乎会导致生命体变得如稀汤寡水一般，但事实上，部分水分子并不以液体的形态存在，而是被牢牢地锁在某些大分子结构中。在分子水平上，所有细胞均以一组数量有限的碳基分子为物质基础，包括提供化学能的糖，构成细胞膜的脂肪酸，作为蛋白质基本单位的氨基酸，以及作为RNA、DNA基本单位的核苷酸。所有蛋白质均由20种不同的氨基酸组成，而这些氨基酸也是所有生物所共有的。如同单词由字母组成一般，氨基酸“字母”也以各种不同的方式组合在一起，形成了大量的蛋白质“词汇”。蛋白质具有极其多样的形态，可以作为结构材料、化学催化剂与分子马达，支撑并驱动着生命的进程。每一个蛋白质的密码都源于我们DNA中的另一组密码，即由四个“字母”所组成的基因密码。基因在每次细胞分裂过程中，不断地从母细胞传递至子细胞中。我们的DNA中含有大约24 000个基因，其中每一个基因仅仅对应一种蛋白质。但有趣的是，我们体内可能存在着远超这一数量的蛋白质，多出来的蛋白质是通过修改原始遗传信息而产生的。蛋白质可以相互结合形成多蛋白复合物，它们作为“齿轮”与“轴承”，驱动细胞内负责生产与维修的“电机”正常运行。这种复杂的活动在细菌等较为简单的细胞中可以有效地运行，而在更大、更复杂的细胞（如人类细胞）中，特定的细胞活动将在独立的区域——细胞器中进行。细胞器具有独立的膜结构，可将自己与细胞内的其他组分隔开。除此之外，我们的身体内还含有200多种不同类型的细胞，这也使机体更为复杂。本书主要介绍各种与细胞相关的问题，并进一步解释为什么任何细胞的缺陷均有可能导致疾病的发生。

细胞的基本特征

在自然界中，生活在地球上的一切生物均由细胞构成。这里所说的“一切生物”不包括病毒，因为它们必须利用所感染的细胞进行物质合成，否则将无法实现自我复制。现在研究人员可以从溶液中制造出纯化的病毒晶体，这也体现了病毒的非生命本质特征。作为生命的基本单位，细胞必须满足以下三个条件：（1）细胞必须是一个独立的实体，并具有表面的膜结构；（2）细胞可通过与周围环境相互作用，以某种方式获取能量，维持自身活动并实现生长；（3）细胞可进行自我复制。这些要求对所有生物都是一样的，无论是最小的细菌，还是组成人体的200种不同类型的细胞中的任何一种。许多生命体以单细胞形态存在，而人类体内存在着大约100万亿个细胞。我们可以把这个数字与今天地球上的总人口数（60亿～80亿），甚至与古往今来在地球上生活过的人类总数（1060亿）进行比较。用时间进行类比，或许能帮助我们理解这一巨大的数字：1万亿秒，相当于大约3万年前，彼时尼安德特人还在欧洲大陆四处游荡。

细胞可以作为一个独立个体发挥其自身功能，也可以作为一个大型细胞群中的极小一部分，通过共同协作创造出一个如你我一般的完整个体。在多细胞生命体中，细胞群可形成组织，组织则进一步形成器官。多细胞生命体需要具有复杂内部结构的细胞（我们将在第2章中讨论），而细菌等单细胞生物则仅需要相对简单的细胞结构（这种结构就像一个包膜袋子，里面装着维持生命所必需的化学物质）。在大约40亿年前生命刚开始出现的时候，始祖细胞就像今天的细菌一般。但值得注意的是，简单并不一定意味着原始或者不成功，毕竟细菌是自然界中数量最多、分布最广的细胞。此外，细菌家族中还有一支被称为古细菌（Archaea）的旁系，它们甚至可以在地球最极端的环境中繁衍。在那样的环境中，除了古细菌外再没有任何其他生物可以生存。在适宜的条件下，一些细菌每20分钟便可以繁殖一次，这意味着它们可以在11小时内产生50亿个个体——与世界总人口数相当。对人类而言，我们自身也是细菌的繁殖地。人类所容纳的“细菌客人”（主要位于肠道，重约1千克）数量是我们身体实际细胞数量的10倍之多。

细胞膜与细胞壁

作为生命的基本单位，每一个细胞都必须是一个独立的实体，因此需要存在边界——细胞膜。在所有生命体中，细胞膜均具有共同的结构，即由两层脂类分子（脂质）及平铺或镶嵌其中的蛋白质所构成。其中，这些蛋白质控制着细胞与周围环境之间的分子交换活动。动物细胞常常通过相互结合形成组织（如皮肤）。组织中有大量不同类型的细胞，它们的细胞膜彼此接触，并在特定的附着位点上相结合，通过其他膜区域的修饰作用实现相邻细胞间的通信。单细胞生物（如细菌）通常在膜外有一层额外的细胞壁。细胞壁可通过黏性物质将细菌“粘”到其他细胞或某些物体的表面（如牙齿）。植物细胞也有一层硬质的细胞壁，由长长的纤维素分子“编织”而成。这是植物细胞与动物细胞在结构上的主要差异，也在很大程度上使得动物可移动，而植物通常无法移动。

植物的细胞壁提供了强大的力学框架，可以防止病原体入侵与脱水的发生。植物细胞壁通过果胶类多糖构成的“胶水”相互粘在一起，还通过纤维素与木质素的沉积进一步强化自身结构。纤维素与木质素是长而强韧的分子，它们是建筑木料与造纸业的基本原料来源。细胞壁的刚性结构使得植物可以繁茂而持续地生长（如加利福尼亚州巨大的红杉树林），也使植物的寿命可达到数千年之久（如狐尾松）。然而，尽管植物的树叶可以通过改变位置充分地暴露于阳光下，但细胞壁的刚性特点始终束缚着植物，使其无法自由移动。

细胞的内部

与细菌相比，植物与动物细胞无疑是巨大的，其体积大约为细菌的1000倍。图1显示了以不同单位测量的各物质尺寸，细胞成分中的各种分子大小为纳米（百万分之一毫米）级别，而整个细胞的长度则通常为数十微米（千分之一毫米）。

图1 在对数比例尺上展示从原子到相对简单的线虫的大小原子以埃（Ångstrom）为测量单位。1埃仅为1/10纳米，是一个很少被使用的单位。然而，生物物理学家仍会在日常工作中使用到它

植物与动物细胞往往更加复杂，它们含有由蛋白质与多种内膜结合体（细胞器）所构成的组件（图2）。不同的细胞器具有自己特定的功能。例如，在动物细胞中，线粒体通过分解食物分子为所有细胞活动提供能量。植物细胞具有独特的叶绿体，可以吸收光能，将水与二氧化碳转化为糖，作为线粒体的能量原料。在进化早期，线粒体与叶绿体本身可能曾是自由活动的生命体，之后才稳定地存在于一个更大、更复杂的细胞中。每个细胞都有一套“蓝图”，即DNA中的各种基因，用于自我合成的过程。在任一特定的生命体中，不同类型细胞（无论大脑、肠道还是皮肤细胞）的DNA信息都是一样的。大多数细胞（指体细胞）包含DNA分子的两个拷贝，因此被称为二倍体（diploid），而生殖细胞（包括卵细胞和精子）中仅有DNA的单一拷贝，因此被称为单倍体（haploid）。当卵细胞与精子融合产生第一个胚胎细胞（受精卵）时，DNA的两个拷贝又重新出现了。我们将在第4章中详细讨论单倍体精子与卵细胞形成时其DNA是如何减半的。

图2 细胞及其内容物模式图

在细菌中，环状结构的DNA直接暴露于细胞内容物中。而在植物与动物细胞中，DNA则折叠形成染色体，储存在一个被称为细胞核的细胞器中。含有细胞核的细胞被称为真核细胞，而原核细胞的结构则较为简单，很少会特化出独立区域而形成细胞内的细胞器。

所有细胞均通过一分为二的方式实现自我增殖。一些细菌可以迅速地完成物质合成，在短短20分钟之内便可通过二分裂的方式完成增殖过程。对于体积更大的真核细胞而言，它们在分裂前需要将自身翻倍，这一准备工作可能需要持续大半天的时间。如果将细胞比喻成一个机器，那么它拥有无与伦比的性能与极其多样化的组件。细胞的基本构建模块是蛋白质分子。每一个细胞都含有成千上万种不同类型的蛋白质，其总数甚至高达数百万个。在真核细胞中，各种分子的实际数量极难量化。但在细菌中，这一数字或可进行估算。细菌40％的体积由大约100万个可溶性蛋白质分子所组成，3％由500万个小分子构成，2％由DNA构成，20％由细胞膜和细菌表面的细胞壁构成，其余内容物则由合成蛋白质所需的分子机器（包括2000个核糖体）构成。以上数字在动物与植物细胞体系中可以按比例放大1000倍，这是因为动物与植物细胞具有更大的体积，可能包含数百个独立的细胞器，如线粒体，以及大约1000万个核糖体。核糖体是对蛋白质进行组装的小型分子机器，在维持细胞状态和细胞分裂前合成新蛋白质的过程中发挥着不可或缺的作用。

很难找到能够在工作模式上与普通细胞媲美的人造机器。地球上最大的超级计算机或许能望其项背，但仍缺乏通过更快速的处理器进行物理复制的能力。这一观点听起来似乎有些极端，但如果能意识到细胞用了大约40亿年的时间，在自然选择的持续压力驱动下，才获得了如今相互协作的能力，这一切就变得合理多了。简单来说，自然选择意味着如果细胞能够适应环境并实现繁殖，那么它将生存下来；反之，则意味着死亡。在这一过程中，细胞进化出一个自我传播、自我维护与自我修复的系统，其运行效率连人造机器也望尘莫及。大多数纳米技术项目（分子尺度的功能系统工程）的目标是使体系中的分子反应效率能够达到活细胞中所观察到的水平。除了高效的新陈代谢，细胞还具有极佳的结构刚度。例如，细胞造就了木材、棕榈树以及竹子的良好机械性能，即便与人造的类似物相比，也具有十分出色的优点。在东亚及东南亚诸国，有一些高层建筑就是由当地的竹子而非钢筋支架建成的。

组织与分化

真核细胞的主要特征是能够改变自身形状、细胞内组分以及新陈代谢，以保证完成分化这一特定任务。通过分化，细胞可以聚集形成多细胞组织，并进一步组合成器官，进而形成整个生命体（如人类）。人体由大约200种不同类型的细胞组成，这些细胞可形成四种主要的组织：上皮组织（皮肤）、结缔组织（血液、骨骼与软骨）、肌肉组织以及神经组织。细胞的增殖速度大相径庭：快则如精子，成年男子的心脏每跳动一次，就会有1000个精子生成；慢则如神经细胞，可终生存活而不再分裂。在我们体内，一些血细胞仅能存活8小时，而红细胞则可以参与血液循环约120天。

作为细胞分化的一个典型例子，不妨来简单了解一下构成我们体表屏障的细胞——角质细胞。角质细胞是皮肤表面的细胞在经历重大“重构”（分化）后形成的特殊细胞，其形状呈扁平多边形，主要由角蛋白（与构成指甲、头发与鸟类羽毛的蛋白质相同）构成。每个角质细胞在体表停留大约一天的时间，随后脱落，并被下面的皮肤细胞取代。因此，我们每天都会以全新的皮肤细胞来迎接这个世界。脱落的角质细胞由位于其下侧的原始细胞补充，原始细胞在跨越由24层细胞构成的皮肤层的过程中不断进行细胞分化，直到到达顶端。顶层的角质细胞在脱落的同时可以有效地除去堆积在体表的细胞碎片、细菌（每平方厘米高达750万个），以及各种试图定植于我们体表的真菌。一个成年人皮肤的表面积大约为2平方米，而在每平方毫米的皮肤上有1000个角质细胞。因此，人体每天损失（及替换）的细胞数量大约在20亿个。60％的家庭灰尘来源于我们所脱落的皮肤细胞，而那些刚好脱落在床上的细胞则成为生活在床垫中的上百万个尘螨的食物。尽管人类身体其他部分的新陈代谢不都是以如此快的速度进行的，但皮肤作为人体最大的器官，可以为我们理解细胞的基本特性——复制、分裂、分化、作为组织的一部分发挥其正常的生理功能，并最终走向死亡，提供一个很好的例子。

单细胞生物简单吗

皮肤细胞作为生命体的一小部分，其生存目的较为单一。与之形成鲜明对比的是单细胞生物，其个体很小，曾被认为是“简单”甚至“原始”的生物，但为了生存，单细胞生物需要寻找食物、适应充满危险的外界环境、实现自我繁殖，并躲避其他生物的捕食。接下来，我们就来了解一下这些单细胞真核生物是怎样生活的。

原生动物是单细胞动物中最大的一个群体，其中最为人们所熟悉的是阿米巴原虫。如同狮子追逐斑马，曾有研究者观察到阿米巴原虫追捕草履虫等其他原生动物的现象。此外，还有一群被称为吸管虫的原生动物更为狡猾，如奇异枝吸管虫，它们不亲自追逐捕食对象，而是将自己吸附于不同物体的表面上，同时伸出它们的触手，等待一些倒霉的原生动物（如草履虫）游近。当猎物触碰到吸管虫的触手时会立刻瘫痪，其体内物质随即被触手吸入吸管虫体内。几分钟之内，猎物将变成一具干瘪的外壳。吸管虫转移猎物内容物的具体机制目前尚不清楚，但其驱动力来源正是吸管虫触手内被称为微管的大型细胞质结构阵列（可参见图6c，微管将于第2章进行介绍）。在大快朵颐之后，吸管虫可能会开始交配。这个过程需要两只吸管虫的触手彼此相连，进而完成细胞核的互换（吸管虫体内共有一个巨核和三个小核）。除了吞食与交配行为外，奇异枝吸管虫还有另一项神奇天赋。奇异枝吸管虫通常生活在一种淡水虾——钩虾的鳃板上。由于钩虾时常需要蜕壳，因此奇异枝吸管虫有被滞留在钩虾空壳上的风险。如此一来，吸管虫将失去鳃板运动所带来的持续性水流环境以及通过水流送上门来的猎物。但庆幸的是，奇异枝吸管虫可以分辨出钩虾蜕壳发生的早期阶段（可能通过蜕壳激素介导），并蜕变出一种纤毛结构，这将帮助吸管虫“离家出走”并找到一块新的鳃板（关于纤毛的相关内容将在第2章中进行描述）。由此可见，“简单”的单细胞生物也可以拥有与多细胞生物同样复杂的生活方式。

虽然原生动物和单细胞植物必须与环境相互作用才能得以生存，但它们的感知能力很大程度上受限于细胞膜上的物理化学作用。与此同时，这些生物也存在一些有趣的特征。在光学显微镜下，单细胞植物（如绿藻门的衣藻）的叶绿体中，可以观察到一种被称为“眼点”的结构。眼点是一种复杂的三明治状膜结构，其上有多排颗粒，每个颗粒中含有大约200种不同的蛋白质。其中有一种被称为视紫红质的物质，它与在人类视网膜中发现的视紫红质结构完全相同。因此，眼点具有感光的特性，可在受到光刺激后产生相应信号并促使鞭毛以不同的方式摆动，使藻类细胞游向相对明亮而又不被强光照射的区域。虽然眼点可以被看作是一个原始的眼睛，但它并不具有成像功能。即便如此，眼点已足以为生物体提供其需要的所有信息，帮助其控制昼夜节律，并优化光合作用活动。

组织培养

哺乳动物细胞的相关知识大多源自大量离体研究的成果。在离体研究中，细胞通常生活在含有培养基的玻璃或塑料瓶中，温度维持在37℃，气体环境为含有5％二氧化碳的空气，从而尽可能地模拟体内环境。植物细胞也可以进行培养，但通常需要对其细胞壁进行剥离处理。体外细胞与组织培养的实验可追溯到19世纪末。1910年左右，罗斯·哈里森（Ross Harrison）在美国巴尔的摩首次建立了组织与细胞培养的方法。取自实验小鼠胚胎的组织（如肺等）通常可以像培养的单细胞一般生长良好，并形成“原代培养物”，但它们通常寿命有限，在经过50轮左右的细胞分裂后将逐渐死亡。从固体组织中分离的细胞需要附着在塑料器皿的表面才能继续生长并完成细胞分裂。但通常情况下，存在于血液中的血细胞则不需要附着于器皿表面，而是通过“悬浮”的方式进行培养。细胞通常以单一类型的方式进行培养，但混合的细胞培养物（如从骨髓中分离出的细胞集群）也可以成功存活，同时还能如在体内一般保持细胞间的相互作用。当一小块组织被切下并置于培养条件下时，最先开始生长的细胞是生物体内可对损伤做出响应的细胞，即成纤维细胞（fibroblast）。成纤维细胞是组成我们身体结构框架的结缔组织（如韧带和筋腱）的重要成员。当机体受到损伤后，成纤维细胞可以将伤口的边缘聚拢，同时分泌出胶原蛋白以形成疤痕组织。在体外培养时，成纤维细胞呈现出长而薄的形状，当其在培养器皿表面移动时，细胞的前部会伸出并呈扇形展开（如图3c所示）。几天之内，连续几轮的细胞分裂将导致细胞培养瓶的表面变得越发拥挤，当培养瓶没有足够的空间提供给新分裂的细胞时，细胞分裂将会停止。这被称为密度依赖的细胞生长抑制，是正常细胞所具有的特征，而从肿瘤中分离的细胞则不具备这一特性。当发生密度依赖的生长抑制时，我们需要对细胞进行传代，并将细胞以较低的密度接种于新的培养瓶中。原代细胞在经过约50次分裂后就会死亡，这给大多数实验带来时间限制的不便，因此，研究人员往往更喜欢使用能无限次分裂的“永生”细胞系（通常来源于肿瘤）进行实验。

图3 细胞的类型及其形状

a.造血（血液）干细胞（haemopoietic stem cell），呈球形；b.上皮细胞（epithelial cell），呈多边形；c.成纤维细胞（fibroblast）；d.脂肪细胞（adipocyte/fat cell）；e.通过触手吸食草履虫的奇异枝吸管虫

图a~d中的细胞均通过组织培养的方式生长。其中脂肪细胞的表面较为光滑，不过其他类型的细胞更为典型，即表面具有膜皱褶以及指状延伸（微绒毛）。图d中左下角的圆形细胞为正常细胞，从图中可以看出脂肪细胞与正常细胞之间的大小差异

海拉细胞——第一个永生的人类细胞系

虽然永生的人类细胞系通常来源于肿瘤，但众所周知，肿瘤活检标本的原代培养体系极难建立，其成功率仅为1％。第一个人类永生细胞系由美国巴尔的摩的乔治·盖伊（George Gey）于1951年成功建立，即海拉细胞。海拉细胞的名字取自细胞的来源——位名叫亨丽埃塔·莱克斯（Henrietta Lacks）的女士的宫颈肿瘤活检标本。亨丽埃塔的病情确诊于约翰·霍普金斯医院。在1951年，约翰·霍普金斯医院是美国为数不多的几家可以接待无医疗保险的黑种人就诊的医院之一。在当时，尽管世界各地的研究者都在尝试对肿瘤细胞进行培养，却无一例细胞的存活时间可以超过几天，而亨丽埃塔的肿瘤细胞在数天内就成倍增长。但与此同时，亨丽埃塔体内的肿瘤也呈现出快速生长的特点，很快便扩散至全身。不过数月，亨丽埃塔便因此去世了。亨丽埃塔的肿瘤细胞培养成功的消息很快传遍了整个细胞生物学界。为了满足全世界对第一个永生人类细胞系的需求，塔斯基吉研究所开始批量生产海拉细胞，每周运送20 000管细胞（6万亿个细胞）至世界各地。也就是说，每隔几个月，就有数量多达可以形成亨丽埃塔本人的细胞离开生产线。海拉细胞通常被用于那些无法在人体中完成的实验。这些细胞被充分暴露于各种可能对肿瘤产生毒性的药物中，或者经过各种辐射、毒素与病毒的处理。在大多数情况下，海拉细胞与其他不同种类的哺乳动物细胞具有相似的反应，更重要的是，这证明了人类细胞的培养并没有任何独特之处。亨丽埃塔的细胞已经在世界各个角落生长了半个多世纪的时间，如果将世界各地的海拉细胞集合起来，组装成一个个亨丽埃塔（仅以海拉细胞构建），那么她们的数量甚至可以达到亨丽埃塔故乡的人口总数。事实上，亨丽埃塔的一个女儿在看完电影《侏罗纪公园》后，查阅到伦敦有许多研究均以海拉细胞为研究对象，一度认为伦敦有她母亲的“复制人”。为了将海拉细胞的DNA与其最接近的个体进行比较，约翰·霍普金斯大学的研究人员追踪到了亨丽埃塔的孩子——若非如此，他们可能永远不会得知关于他们母亲细胞的事情。这一利害关系提醒了他们，母亲的肿瘤催生了这个价值数百万美元的产业。很自然地，他们（以及他们的律师）试图从中获利，但遗憾的是，1951年尚未有病人样本权，因此，加利福尼亚州随后裁定“个人所丢弃的组织并非其财产，不可用于商业化”。即便到了现在，亨丽埃塔的孩子在美国仍然没有能力购买医疗保险。尽管经过了60多年的深入研究，甚至利用了最新的DNA分析技术，海拉细胞增殖特性的具体原因仍不清楚。可以说，海拉细胞宛如组织培养物中的“野草”，并可通过偶然的交叉污染取代许多其他细胞系，这一情况直到20年前通过DNA鉴定培养细胞的时候才被发现。

几十年来，在体外利用细胞所进行的研究一直受到质疑——因为在正常情况下，细胞将生存在活动的机体内，处于一个三维的环境中，并受到压力与各方面因素的影响，这是生长在塑料皿中的单层细胞无法经历的。但值得庆幸的是，在半个多世纪的研究中，利用体外培养的细胞所得出的误导性信息并不算多，而且如果没有这些体外实验积累的知识，我们对干细胞用于人类治疗的潜力根本无从得知。