第四章　脑白质病综合征

第一节　肾上腺脑白质营养不良

【概述】

肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy，ALD）是一种少见的、病因不明的、与X染色体相关、遗传性、脂类代谢疾病。1923年Siemerling和Creutzfeldt首次描述该类疾病，1970年Blaw首次提出ALD这一疾病名称，本病发病率约为0.5/10万～1/10万，95%是男性，5%为女性杂合子，无种族和地域特异性。ALD主要侵犯大脑的脑白质及肾上腺等，治疗无特异性、预后差。由于临床罕见，国内对于ALD的认识不足，往往不易识别而造成漏诊或误诊。

ALD致病基因为ATP结合盒亚家族D成员1（ATP binding cassette subfamily D member 1，ABCD1），该基因位于Xq28。ABCD1基因突变导致其编码的蛋白功能异常，使极长链脂肪酸在组织及体液中异常蓄积，引起大脑白质脱髓鞘病变及肾上腺皮质萎缩或发育不良。

ALD属于单基因遗传代谢性疾病，遗传方式上可分为两种类型，一种是较多见的X连锁遗传，另一种是常染色体隐性遗传。半数以上患者于儿童或青少年期起病，男性多见，女性杂合子也可以出现症状。

【临床表现】

临床主要表现包括二大方面，一是中枢神经系统功能损害症状，二是肾上腺皮质功能减退症状。中枢神经系统症状和肾上腺症状可同时出现或相继出现，也可以单独出现。

神经系统症状表现多种多样，主要表现为进行性的认知与运动障碍，视力障碍及听力下降等，ALD所致的精神障碍临床少见。约2/3患者伴有肾上腺皮质功能不全，临床表现轻重不一，也可无临床表现。多数患者自3～12岁开始出现症状，临床表现多样，同一家系可有不同表型，同一患者不同时期表现也不同。

根据ALD的发病年龄及主要受累部位，按照Moser分型标准可分为7型：儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、肾上腺脊髓神经病（AMN）型、Addison型、无症状型和杂合子型，其中以儿童脑型最常见。

【诊断要点】

ALD的诊断依据包括病史、临床表现及影像学检查与基因检测等。目前主要依靠临床表现和头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查。 ABCD1基因突变分析是ALD最可靠的诊断方法，而肾上腺皮质功能低下并不是ALD的必备特征。

1.辅助检查

（1）影像学检查：

头颅MRI表现具有特征性，对诊断该病具有一定价值。影像学特点（图4-1-1）为：①对称性位于双侧顶枕区白质内的长T1、长T2信号病灶，增强病灶可强化；②早期胼胝体压部受累，呈“蝶翼状”，是ALD所特有的影像学特征，其他脑白质病少见；③另一个显著特点是病变由后向前进展，逐一累及枕、顶、颞、额叶；可累及脑干皮质脊髓束，皮质下U形纤维免于受累；④增强扫描病灶周边强化，提示处于活动期；晚期增强后无强化，多伴有脑萎缩。ALD的不同阶段在头部MRI上表现不同，可借此作为治疗转归和判断预后的指标。

（2）内分泌检测：

血浆促肾上腺皮质激素水平升高；血皮质醇、24h尿17-羟类固醇和17-酮类固醇水平下降；促肾上腺皮质激素兴奋试验呈低反应或无反应。

（3）基因突变分析：

ALD患者均有ABCD1基因突变，ABCD1基因突变分析是ALD最可靠的诊断方法。目前尚无中国人群ABCD1基因突变的大样本研究报道，ABCD1的c.1850G→T错义突变是我国该疾病致病基因新的突变类型。ABCD1基因分析对患者早期筛查与诊断具有重要意义，并提供遗传咨询、指导优生优育。

（4）病理检查：

ALD的病理特点是大体可见脑白质病变区呈橡胶状，肾上腺皮质萎缩，髓质不受影响；镜下可见脑组织、肾上腺、周围神经与睾丸细胞内有特征性、板层状结构的包涵体，包涵体内富含极长链脂肪酸酯化的胆固醇。

2.鉴别诊断

（1）异染性脑白质营养不良：

是一种常染色体隐性遗传性溶酶体贮积病，致病基因［芳基硫酸酯酶A（arylsulftase A，ARSA）基因］定位于22q13.3，ARSA突变导致芳基硫酸酯酶A活性下降，其作用底物硫酸脑苷脂大量堆积，出现中枢和周围神经系统的脱髓鞘改变。临床表现为：认知和精神行为异常，其次为运动症状，包括痉挛性截瘫和共济失调等。MRI特点：①双侧脑室旁白质病变，以额区为主，疾病早期U形纤维保留；②胼胝体可受累；③疾病晚期可见皮质萎缩。

（2）成人起病的常染色体显性遗传性脑白质营养不良：

是一种非常罕见的、缓慢进展的、以中枢神经系统对称性广泛髓鞘缺失为特征的、脑白质营养不良。由编码核纤层蛋白B1（LMNB1）基因异常所致。通常于成年期（20～50岁）起病，首发症状多为自主神经功能异常（排尿排便功能障碍，直立性低血压），后出现锥体束征和小脑症状。MRI特点：①异常信号多见于额顶叶和小脑白质、小脑脚、皮质脊髓束和胼胝体；②脑室旁白质相对受累不明显；③晚期可有弥漫脑白质病变。

（3）遗传性弥漫性脑白质病伴神经巨轴索形成（HDLS）：

是一种罕见的常染色体显性遗传性脑白质营养不良，集落刺激因子1受体（CSF1R）基因是目前唯一被确定的致病基因。CSF1R突变影响酪氨酸激酶结构是HDLS的病理基础。与其他脑白质营养不良不同，本病只见于成年人，多数在20～50岁起病，特征性表现主要包括执行功能下降、记忆力下降、人格改变、运动障碍、癫痫样发作、额叶症状（如判断丧失、社会行为自制力缺乏，洞察力下降等）。MRI特点：①双侧额叶和额顶叶白质T2/FLAIR序列高信号，T1低信号，早期多为非对称性，表现为斑片样或局限性病灶，多不强化；②主要累及深部脑白质、环侧脑室区域，亦可累及胼胝体和皮质脊髓束；③可有脑室扩大和继发性脑萎缩改变，但一般没有灰质、脑干和小脑萎缩。

（4）亚历山大病（Alexander disease）：

曾称纤维蛋白样白质营养不良脑病，是一种由于星型胶质细胞功能异常导致的罕见神经系统进行性变性病。遗传方式尚不十分清楚，可能为常染色体显性遗传病，大多数为散发病例。由胶质细胞原纤维酸性蛋白（GFAP）基因突变引起，定位于17q21.31。成人患者常首先出现下丘脑、脑干和脊髓受损症状，也可表现为真性或假性球麻痹、锥体束征、小脑症状、肌阵挛等，还可有自主神经功能异常。MRI特点：①轻至重度延髓萎缩，可累及颈髓，有时可伴有信号异常；②也可见中脑被盖萎缩，但脑桥基底部不受累，为成人亚历山大病特征性表现；③基底节区弥漫或片状异常信号伴强化常见于40岁后的患者，少数患者也可见脑室旁花环状高信号（少年型亚历山大病的典型影像学表现）。

【治疗原则】

ALD治疗无特效药物，预后差，因此，临床应早期诊断、早期综合治疗。

1.饮食治疗

限制脂肪摄入，可以起到预防作用。可食用富含不饱和脂肪酸，避免含长链饱和脂肪酸的食物，脂肪摄入量以不超过总热量的30%～34%为宜，对于有症状患者无效，因此饮食治疗被建议用于无症状患者。

2.药物治疗

（1）肾上腺皮质激素替代治疗：

多数患者存在肾上腺皮质功能不全，因此，临床可采用皮质激素替代治疗，但此治疗不能改善神经组织病变进展，因此，主要适用于Addison型患者，对于脑型患者未见疗效。

（2）免疫调节治疗：

考虑到脑型ALD的炎性脱髓鞘反应，有试用环磷酰胺和免疫球蛋白治疗的报道，但未见确切疗效。

（3）骨髓移植：

骨髓移植可以纠正脂肪酸代谢紊乱、重建酶活性、改善临床症状，早期治疗效果更好。随着医疗技术的提高，骨髓移植有一定治疗前途。

（4）造血干细胞治疗：

最近，造血干细胞治疗也有用于ALD患者并获得了一定的疗效，目前认为宜用于早期患者，进展型患者可以作为候选治疗。但不推荐用于头颅MRI正常的无症状患者、单纯AMN型患者。

本病目前尚无有效治疗措施，预后差，一般出现神经症状后1～3年死亡。有家族史患者宜行基因检测，积极干预，以尽量提高患者生活质量、延长生命。

（管阳太）

参考文献

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