第十一节　自身免疫性脑炎

【概述】

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。儿童、青少年、成人均可发病。临床以精神行为异常、癫痫发作、近事记忆障碍等多灶或者弥漫性脑损害为主要表现，免疫治疗总体效果良好。多数自身免疫性脑炎的机制与抗神经抗体相关，抗神经抗体包括抗神经元表面蛋白抗体与抗神经元细胞内蛋白抗体，前者一般属于致病性抗体，通过体液免疫机制导致可逆性的神经元细胞表面蛋白或者受体减少。根据不同的抗神经元抗体和相应的临床综合征，分为抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎、抗体相关的边缘性脑炎［与抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）抗体、抗γ-氨基丁酸B型受体（GABAbR）抗体、抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体等相关］、其他自身免疫性脑炎综合征3种主要类型。肿瘤和感染可诱发自身免疫性脑炎。青年女性抗NMDAR脑炎患者合并卵巢畸胎瘤的比例较高。部分抗GABAbR抗体相关边缘性脑炎患者合并小细胞肺癌等肿瘤。单纯疱疹病毒性脑炎可以继发抗NMDAR脑炎。抗NMDAR脑炎是自身免疫性脑炎的最主要类型，主要见于青年与儿童，以下予以介绍。

【临床表现】

抗NMDAR脑炎以儿童和青年多见，男性与女性患者比例接近。多数急性起病，多在2周至数周内达高峰，少数为亚急性起病。可有发热和头痛等前驱症状。主要临床表现如下：

1.精神行为异常与认知障碍

多数患者出现精神行为异常，表现多样，例如兴奋、激越、狂暴、紧张症、性格改变等，一些患者以单一的精神症状起病，并在起病数周甚至数月之后才出现其他症状。记忆障碍常见，以近事记忆力下降为著，但记忆障碍可能被严重的精神症状等掩盖，在急性期不容易评估。

2.癫痫发作

约80%患者有癫痫发作，贯穿于各期，多在疾病早期发生，发作形式大部分为全面性强直阵挛发作和复杂部分性发作，部分患者出现癫痫持续状态，抗癫痫药治疗反应较差。

3.言语障碍/缄默

患者可出现言语不利、语速减慢、找词困难、少语，甚至缄默状态。

4.运动障碍与不自主运动

不自主运动在抗NMDAR脑炎中比较常见，可以非常剧烈，包括口面部的不自主运动、肢体震颤、舞蹈样动作，甚至角弓反张。

5.意识水平下降

表现为不同程度的意识水平下降，精神萎靡、嗜睡、昏睡。昏迷见于重症患者。

6.自主神经功能障碍

包括窦性心动过速、窦性心动过缓、泌涎增多、低血压、中枢性发热、体温过低和中枢性低通气等。其中窦性心动过速最常见，中枢性低通气者常需要呼吸机支持治疗。

7.中枢神经系统（CNS）局灶性损害症状

少数患者可有脑干或小脑受累，合并CNS炎性脱髓鞘样病灶可引起复视、共济失调和肢体瘫痪等。

【诊断要点】

1.辅助检查

（1）脑脊液检查：

腰椎穿刺压力正常或者升高，超过300mmH2O者少见。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过100×106/L，脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，可见浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，寡克隆区带可呈阳性，NMDAR抗体阳性。脑脊液NMDAR抗体阳性对该病有确诊意义，单纯血清抗体阳性而脑脊液NMDAR抗体阴性则缺少确诊意义。

（2）头部MRI：

多数患者头部MRI无明显异常，或者仅有散在的皮层、皮层下点片状FLAIR序列高信号；部分患者可见边缘系统FLAIR序列和T2高信号，病灶分布可超出边缘系统的范围。

（3）头部PET：

可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底节代谢升高。

（4）脑电图：

多呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常δ刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于重症患者。

（5）肿瘤学相关检查：

卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见，卵巢超声和盆腔CT检查有助于发现卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者罕见。

2.诊断标准

建议参考《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》（中华医学会神经病学分会，2017年）及Graus与Dalmau抗NMDAR脑炎诊断标准（参考Lancet Neurol，2016年）。确诊抗NMDAR脑炎需要符合以下3项：

（1）出现6项主要症状中的1项或者多项症状：①精神行为异常或认知障碍；②言语障碍；③癫痫发作；④运动障碍/不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或中枢性低通气。

（2）抗NMDAR抗体阳性：建议以脑脊液细胞法（cell based assay，CBA）抗体阳性为准。

（3）合理地排除其他疾病病因。

3.鉴别诊断

包括感染性疾病，例如病毒性脑炎，神经梅毒，细菌、真菌和寄生虫所致的中枢神经系统感染，克罗伊茨费尔特-雅各布病等；代谢性与中毒性脑病；弥漫性或者多灶性的脑肿瘤，例如大脑胶质瘤病、原发CNS淋巴瘤等。

【治疗原则】

抗NMDAR脑炎的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗。女性抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤应尽快予以切除。一般而言，神经科重症不是手术的禁忌证。对于未发现肿瘤且年龄≥12岁的女性患者，建议病后4年内每6～12个月进行1次盆腔超声检查。合并其他肿瘤者应尽快请相关科室评估与处置。

免疫治疗方案分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换。二线免疫药物主要为利妥昔单抗，环磷酰胺也偶有采用，二线治疗主要用于一线治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的重症抗NMDAR脑炎患者。具体如下：

1.糖皮质激素

一般采用糖皮质激素冲击治疗，方法为：甲泼尼龙1 000mg/d，连续静脉滴注3d，然后改为500mg/d静脉滴注3d。而后可减量为甲泼尼龙40～80mg/d静脉滴注2周，或者改为醋酸泼尼松1mg/（kg·d）口服2周；之后每2周减5mg。口服激素总疗程为6个月左右。

2.静脉注射免疫球蛋白（IVIG）

按总量2g/kg，分3～5d静脉滴注。对于重症患者，建议与激素联合使用，也可重复应用IVIG。

3.利妥昔单抗

按375mg/m2体表面积静脉滴注，每周1次，根据外周血B细胞水平，共给药3～4次。该药用于自身免疫性脑炎属于非说明书适应证，需要尊重患方的自主决定权与知情同意等。

4.静脉注射环磷酰胺

现很少采用。可按750mg/m2，每4周1次。病情缓解后停用。

5.吗替麦考酚酯

口服剂量1 000～2 000mg/d，一般分早晚2次服用，至少1年。对于重症抗NMDAR脑炎，可试用足量的诱导期方案2 000～3 000mg/d，待病情缓解后减量维持。抗NMDAR脑炎总体预后良好，80%左右的患者可恢复至正常或者轻度神经功能障碍的水平，少数患者的康复需要2年以上。死亡率在2.9%～9.5%。复发率为12%～31.4%，肿瘤阴性、未应用二线和长程免疫治疗的患者复发率偏高。

（关鸿志）

参考文献

［1］GRAUS F, DELATTRE JY, ANTOINE JC, et al. Recommended Diagnostic Criteria for Paraneoplastic Neurological Syndromes［J］. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004, 75 : 1135-1140.

［2］DALMAU J, TUZUN E, WU HY, et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma［J］. Ann Neurol, 2007, 61 : 25-36.

［3］关鸿志，孔维泽，彭斌，等.复发性抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎临床分析［J］.中华医学杂志，2015，95：996-1001.

［4］中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识［J］.中华神经科杂志，2017，50（2）：91-98.

［5］刘磊，宋兆慧，郭晶，等.国人45例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎病例分析［J］.中华神经科杂志，2014，47（7）：474-481.