恶性肺部肿瘤

赵 微

中国人民解放军总医院呼吸与危重症医学科

乔人立

南加利福尼亚大学医学院呼吸与危重症专科

学习目标

1.掌握肺癌病理分类。

2.掌握肺癌典型影像表现。

3.了解肺癌筛查对象、筛查方法。

4.掌握肺癌分期原则。

5.了解肺癌诊断途径及方法。

掌握要点

1.各型肺癌病理。

2.肺结节诊断流程。

3.肺癌的分期。

4.肺癌手术前后呼吸科的工作。

5.肺癌治疗方法。

参考文献

1.Detterbeck FC，Lewis SZ，Diekemper R，et al.Executive Summary：Diagnosis and management of lung cancer，3rd ed：American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.Chest.2013；143：7S-37S.

2.Rami-Porta R，Bolejack V，Crowley J，et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project：Proposals for the revisions of the T descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for lung cancer.J Thorac Oncol.2015；10：990-1003.

3.MacMahon H，Naidich DP，Goo JM，et al.Guidelines for management of incidental pulmonary nodules detected on CT mages：From the Fleischner Society 2017.Radiology，2017，284 ：228-243.

4.Aberle DR，Adams AM，Berg CD，et al.Reduced lung-cancer mortality with low-dose computedtomographic screening.N Engl J Med，2011，365 ：395-409.

5.Travis WD，Brambilla E，Burke AP，et al.WHO Classification of tumours of the lung，pleura，thymusand heart.4th edition.IARC Publications.，2015.pp9-96.

一、流行病学

1.目前肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，发病率也逐年攀升。在我国，目前肺癌发病率36.8/10万，高于其他癌症，更显著高于全球16.1/10万的肺癌发病率。

2.肺癌的病因至今尚不明确，但与以下原因相关：①吸烟；②职业和环境接触；③电离辐射；④既往肺部慢性病史；⑤遗传；⑥大气污染。

二、分类

1.按照大体分类，肺癌分为周围型肺癌及中心型肺癌。

（1）中心型肺癌：以鳞癌或小细胞癌多见。

（2）周围型肺癌：发生于段支气管开口以远的支气管或肺泡，以腺癌多见。

（3）肺上沟瘤：从肺尖向外生长，发展破坏肋骨、椎骨并侵害臂丛神经，也称为Pancoast tumor。常见的症状是臂丛神经的炎性疼痛、臂部和手部肌肉萎缩、Horner's综合征。

2.2015年WHO根据组织学调整了肺癌分类

（1）腺癌，最常见的组织类型，也是女性与非吸烟患者最常见类型。常见的组织类型包括：

-腺泡型（柱状细胞形成腺泡和小管）。

-乳头型（癌细胞以纤维血管条为核心排列）。

-原位腺癌，即以往的小支气管肺泡癌（癌细胞贴肺泡壁缓慢生长，不破坏肺泡或血管结构，形成结节或产生粘液填充肺泡腔，在CT上形成毛玻璃结节伴不同程度的实体成分）。

-混合型。

（2）鳞癌，吸烟人群高发，男远多于女，是癌症空腔与高钙血症的最常见原因。组织特征包括角化珠和细胞间桥。

（3）小细胞肺癌，吸烟人群高发，多数确诊时即伴有转移，是引起类癌综合征最常见的类型。

（4）大细胞神经内分泌癌。

（5）类癌。

三、肺癌的症状体征

肺癌的症状大致分为：局部症状、全身症状、肺外症状、浸润和转移症状。但一旦出现症状，肺癌多已经是晚期，因此肺癌自身的症状学在诊治中作用非常有限。

1. 副癌综合征

肺癌细胞产生的特殊活性物质（包括激素、抗原、酶等）引起的肺外症状，常可出现在其他症状之前，并且可随肿瘤的消长而消退或出现。副癌综合征不应视为原发肿瘤不能根治的指标。

2. 肺源性骨关节增生症

主要表现为杵状指（趾），对称的痛性关节病，末端小关节膜外新骨形成。发生率1%～10%，主要见于腺癌。原发病治疗后可根除。

3. 异位促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌综合征

由于肿瘤异位分泌ACTH或类肾上腺皮质激素释放因子活性物质，使血浆皮质醇增高。临床表现可有满月面容，体重增加，紫斑，近端肌无力、外周水肿、高血压、糖尿病、低钾性碱中毒等，其特点为病程进展快。该综合征多见于肺腺癌及小细胞肺癌。小细胞肺癌伴发ACTH分泌综合征时使化疗敏感性降低，生存期缩短。

4. 高钙血症

起因是瘤细胞分泌甲状旁腺素样蛋白分子增高维生素D活性与溶骨作用。最常见于鳞癌，一旦出现中位寿命只有1月。临床表现为高血钙、低血磷造成的脱水与肾功能受损。

5. 类癌综合征

由于肿瘤分泌5-羟色胺所致。表现为支气管痉挛性哮喘、皮肤潮红、阵发性心动过速和水样腹泻等。多见于腺癌。

6. 神经-肌肉综合征（Eaton-Lambert综合征）

因肿瘤产生针对电压门控钙通道P/Q蛋白的自身抗体，阻断触突传导所致。表现为随意肌肌力减退，自下向上进展。自身抗体就是致病分子。多见于小细胞肺癌。免疫抑制剂或治疗原发病可以改善肌力。

7. 抗利尿激素分泌异常综合征

由癌组织无控制的分泌大量ADH或具有抗利尿作用的多肽物质所致。其主要临床特点为等容量低渗低钠血症，血尿酸稀释性降低。多见于小细胞肺癌。

8. 抗-Hu综合征

肺癌引起的神经系统综合征的最常见类型，在血中可以测到抗-Hu抗体，但该抗体并非致病原因。临床表现为脑干脑炎，眼肌-肢体肌痉挛，小脑退化，外周神经麻痹。癌症治疗可以缓解但不能消除症状。

9. 抗-Yo综合征

抗-Yo抗体的抗原是小脑浦肯野细胞，抗体既是诊断依据也是病因。临床表现为小脑退化。早期使用免疫球蛋白输注可以稳定病情，治疗癌症可以缓解但不能消除症状。

10. 上腔静脉综合征：

多是支气管肺癌直接压迫。上腔静脉综合征不应视为紧急状态，治疗方案仍然应该建立在诊断明确之后。

四、孤立肺结节（SPNs）

SPNs指影像学所见肺内≤ 3cm 的模糊阴影，至少2/3边缘由肺组织包绕。绝大部分是良性，1.1%～12%为恶性。清晰的鉴别诊断至关重要，因为早期切除恶性结节可以根治，而避免切除良性病变可以免除伤害。SPNs结节评估流程见图1。

图1　肺结节评估流程

结节可能是肿瘤，脓肿，转移，错构瘤，假瘤，淋巴瘤，放线菌，包虫，隔离肺。

1. 影像特征：

CT扫描是SPNs诊断的指导，应采用1mm断层连续扫描，肺窗与纵隔窗影像都是必须，并且必须想方设法与以往影像进行比较。

2. 生长速度：

恶性结节体积每20～400天可以加倍，相当于直径增大25%。体积加倍时间超过400天多为良性（也包括极缓慢生长的癌症）。20天以内体积加倍者多为急性炎症。一般认为体积稳定2年以上者可视为良性。

3. 大小：

结节直径越大，恶性可能性越大。直径是决定影像随访的主要因素。

4. 形态：

-边缘平滑：（一般是良性，但25%的恶性结节边缘平滑）。不规则，分叶，毛刺状的边缘表示不均衡生长，多见于恶性，但并不绝对。

-结节周围形成毛玻璃晕环提示邻近出血或贴壁生长。

-部位：恶性结节多见于上肺。

-脂肪质地：一般是错构瘤或类脂结构。

-钙化：良性钙化包括中央型（牛眼），弥漫实变型（肉芽肿类），片层（环）状，爆米花状（软骨基质，如错构瘤）。恶性者无特征型钙化格局，点状或偏心钙化常见于肺癌但并非绝对。

-空腔：坏死的结果，但恶性良性结节均可见到。

-毛玻璃结节：局部结节样模糊影，不遮盖肺组织。分为完全毛玻璃与部分实变型。实变成分越多，恶性可能性越大。生长速度偏慢，代谢率偏低，倍增时间＞2年，PET扫描见低或无活性。

5. PET-CT 影像

-结节直径＞ 8-10mm 才能成像，对小结节敏感性低。

-高代谢活性提示恶性可能（标准摄取值＞ 2.5）

-直径＞8-10mm时，分辨良恶结节的敏感性96%，特异性79%。

-预估SPNs恶性概率中度以上者应进行PET-CT扫描。

-低代谢肿瘤，毛玻璃结节，＜ 8-10mm的结节假阴性高。感染与炎症状况增加假阳性率。

-全身PET扫描可以发现肺外肿瘤，以助肺癌分期。

6. 概率计算

恶性概率 =ex/（1+ex）

x=-6.827 2+（0.039 1× 年龄）+（0.791 7× 吸烟）+（1.338 8× 既往癌症）+

（0.127 4× 直径）+（1.040 7× 毛刺）+（0.783 8× 位置）

注解：e 为自然对数底数，年龄以年为单位，吸烟：仍然吸烟为1，没有为0；既往癌症：如果5年以前有胸腔外癌症计算为1，否则为0；直径以mm计；边缘毛刺：有为1，没有为0；位置：上肺叶计为1，否则为0。

概率＜5%为低危险，否则为中高危险。

五、术前评估

虽然手术可以根治早期非小细胞肺癌，但只有进行仔细的术前评估才能避免短期与长期的手术并发症，让患者在充分理解效益与风险的基础上做出选择。术前评估应该由胸外科，肿瘤科，放疗科和呼吸科联合进行。必须尽力停止吸烟。

1.吸烟的肺癌患者其心血管疾病风险同时增高，因此应该进行心血管风险评估。

2.胸心风险指数（表1）超过1.5，服用任何心血管药物，新近怀疑心脏情况，运动耐力差（不能爬上二层楼）者均需要心内科正式会诊。

3.心血管病风险低者可以进入下一步评估（图2）。

4.计划肺切除者应该计算术后FEV1与DLCO预计值（表2），并估计风险评级（表 3）。

表1　胸心风险指数

图2　肺切除风险评估流程

SWT：患者在10m间距往返，速度逐渐加快。SCT：患者攀爬楼梯最大高度。

表2　术后预期FEV1与DLCO值的计算方法

注：y = 切除肺段数；z = 肺段总数；解剖方法：双侧肺总段数为19（右侧为10，左侧为9）

肺叶切除6个月后：

- FEV1比术前FEV减小不超过10%。

-运动承受量（以VO2max测量）减小不超过术前13%。

一侧肺全切6个月后：

- FEV1 比术前减小34%～41%。

- VO2max 比术前减小20%～28%。

表3　肺切除风险分级

六、肺癌筛查

1.低剂量CT对肺癌高危人群进行筛查，可降低肺癌死亡率20%。但是，广泛筛查虽然发现大量结节，而最终手术切除后只有不足1/4是恶性。

2.筛查的合适人群 55岁以上，吸烟超过30包年，过去15年以内吸烟史。此外，患者还应该没有严重并发症，可以承受可能的切除手术。

3.仍然吸烟者不是筛查禁忌，参与筛查可能促进戒断。

七、肺癌的分期

TNM的定义及分期见表4、表5。分期的意义：生存曲线在很大程度上取决于诊断初始分期（表6），越早期预后越好。一般来说，早期情况尽量手术切除，局部进展者应予化疗加放疗，而晚期情况则以化疗加支持治疗为原则。

1. Ⅰ期

首选手术。ⅠA期无须化疗或术后放疗。ⅠB期，尤其肿瘤＞4cm者，可以考虑辅助化疗。

2. Ⅱ期

肿瘤手术后应进行辅助化疗。尽量进行肺叶切除。局部切除应该限于3cm以下肿瘤，或者肺功能极差，高龄或合并症重多的患者。

放疗适用于不能耐受手术，或手术边缘阳性的情况。

3. ⅢA

大部分无法切除。可试用化疗和/或化疗。一些肿瘤只有在术中才能准确分期为ⅢA，此时应该按原计划完成手术而在术后加用辅助化疗。

4. ⅢB

化疗与放疗联合应用。

5. Ⅳ期

化疗。放疗只应用于症状缓解。

表4　TNM定义

表5　肺癌分期

续表

表6　根据当前分期系统预估的5年生存率

八、其他预后影响因素

1. 强有利因素

-体力好（Karnofsky scale）

-疾病范围较小

-年龄较小

-无体重下降

2. 其他影响因素

-停止吸烟

- PET扫描标准摄取值

-组织学亚型无预后意义。

九、治疗后追踪

门诊随访，前2年每4～6个月做一次胸部CT，此后每年一次。

十、化疗方案

1. 靶向治疗

癌细胞中发生常染色体中的驱动基因突变，使得与细胞生长与生存的蛋白分子发生改变。

2.EGFR突变

以EGFR酪氨酸激酶单克隆抗体抑制剂作为初始治疗（生存率好于传统化疗。这种突变最常见于东亚裔，非吸烟女性腺癌患者）。

3.ALK突变

艾乐替尼为首选制剂。

4.EML4-ALK基因融合

艾乐替尼以ALK、c-Met和ROSI为靶，指南推荐克唑替尼为敏感突变的NSCLC的一线用药。

5. 血管内皮生长因子（VEGF）与VEGF抑制剂

贝伐珠单抗可作为NSCLC一线治疗方案。

6. 免疫疗法

正发展成为抗击晚期非小细胞肺癌的最有希望的疗法。针对PD-1的免疫疗法（检查点抑制剂）药物包括：派姆单抗（keytruda）、纳武单抗（oppo）\阿特珠单抗（atezolizumab），以及度伐鲁单抗（durvalumab）。这些药物用于治疗癌细胞已转移到其他器官的肺癌患者。派姆单抗还被批准用于与化疗结合的一线疗法，专门治疗转移性非小细胞肺癌患者。这些药物的治疗目的是帮助这类患者尽最大可能延缓癌症恶化的进展。

十一、小细胞肺癌（SCLC）

1. 概述

SCLC 的特征是细胞型小，胞浆稀少，边缘不清，染色质呈黑白点状，常见细胞核明显相互挤压，有丝分裂多见。免疫染色TF-1、CD 56、突触素和嗜铬粒蛋白阳性。

高达98%的SCLC有吸烟史。SCLC的自然病程是转移与死亡均较早发生，而且有别于其他肺癌，SCLC诊断一旦建立就应视为全身疾病。肝脏，骨，骨髓与中枢神经是最常受累的肺外脏器。

2. 治疗

SCLC对化疗反应迅速，但一律复发。

无治疗，限于胸内者中期存活期4～6个月，已转移者5～9周。

3. SCLC分期

虽然TNM系统也适用，但临床常用的是二级分期，具有预后价值。

（1）局限期（25%～30%的患者）：

疾病限于单侧胸腔或是一个放疗野以内。

（2）广泛期（70%～75%的患者）：

单侧胸腔以外的任何病况。

4. 化疗

（1）局限期疾病：

化疗与放疗反应率70%～80%，50%～60%可见彻底反应。放疗应该在第一或第二次化疗时同时进行。化疗4～6次之后，放疗不再有叠加效益。

（2）广泛期疾病：

放疗反应率60%～80%，仅20%可见彻底反应。标准疗程是化疗4～6次，继以进展评估。放疗应该严格限于姑息治疗或症状缓解。

顺铂联合依托泊苷及卡铂联合依托泊苷是SCLC一线标准方案，疗效相似，且后者的耐受性方面优于前者。靶向治疗尚处于积极开发阶段。

一般情况尚好的患者应该考虑脑部预防性放疗。

十二、黏膜相关淋巴样组织型（MALT）淋巴瘤（指原发于肺的淋巴瘤。）

1.原发性肺淋巴瘤的70%～90%。

2.形状单一的小淋巴细胞广泛浸润，生长形式为典型的淋巴管分布，沿着气道血管束与小叶间隔播散形成实性小结节，填充肺泡。

3.发病年龄45岁以上，男性略多。年轻者多见于免疫抑制患者，如艾滋病。

4.影像学表现如同肺炎的肺泡实变加气道充气征，有时表现为结节状阴影或浸润。

5.病程缓慢，预后良好，5年生存率＞80%。

6.处理原则 无症状者观察，局部病变可切除，广泛病变病变以利妥昔单抗为主的化疗。

复习题

1.下列有关上腔静脉综合征的描述正确的是

A.如不紧急处理经常导致脑水肿

B.最常见于小细胞癌

C.最常见于鳞癌

D.影响静脉回流而伴发低血压

参考答案：B

2.下列患者中，属于肺癌切除高风险（不宜手术）的是

A. FEV1术后预期值＜40%

B. DLCO术后预期值＜40%

C. VO2max＜35% 预期值

D.静息 PaCO2＞65mmHg

参考答案：C

3.下列患者中不应进行肺癌筛查的是

A. 66岁男性戒烟10年

B. 66岁男性吸烟30年，仍然继续

C. 57岁男性，FEV1值为预期值45%

D. 70岁吸烟患者左室射血分数15%

参考答案：D

4.高血钙副癌综合征最容易见于哪类肺癌

A.鳞癌

B.类癌

C.小细胞癌

D.腺癌

参考答案：A

5.非吸烟女性患者最常见的肺癌类型是

A.鳞癌

B.腺癌

C.小细胞癌

D.大细胞癌

参考答案：B

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