1.脂连素的分子生物学基础及其生物学性能　1995年Scherer等首先报道了一种新基因，其m RNA表达在脂肪细胞分化过程中明显增加（约100倍），并将其编码的蛋白质命名为Acrp30（adipocyte complement related protein of 30k D），即小鼠脂连素（adiponectin）。小鼠脂连素mRNA仅在脂肪组织表达。1996年，Maeda等克隆了人脂连素基因。人脂连素基因是单拷贝基因，位于染色体3q27。基因全长约16kb，由3个外显子及2个内含子组成，编码序列起始于外显子2，启动子区未发现TATA盒子。人和小鼠的脂连素基因启动子区有70%以上的同源性。

人脂连素由244个氨基酸组成，其结构包括N端短信号肽，随之为22个Gly2X2Y重复序列以及C端球形功能域。脂连素是糖蛋白。对小鼠脂连素的研究发现，位于其类胶原功能域的第68、71、80和104位赖氨酸残基是糖基化位点，都位于GXKGE（D）的基序中，在翻译后经先羟化再糖基化修饰；这四个位点及其基序在已知的不同种族脂连素中都是高度保守的。

2.脂连素在循环中以紧密结合的同源3聚体形式存在，两个亚单位间有二硫键相连；并进一步组成9聚体或12聚体。用抗C端球形区的特异抗体，有作者检测到人血浆中存在脂连素的羧基端裂解产物，大小约27k D。人血浆脂连素水平没有明显的昼夜节律，也不受进餐的影响。

3.脂连素基因表达和分泌调控　脂肪组织脂连素的表达和分泌受到参与调节机体物质代谢的有关激素的影响。研究发现胰岛素（所用胰岛素浓度分别为100nmol/L、160nmol/L）促进3T32L1细胞分泌脂连素，磷脂酰肌醇23激酶（PI3K）抑制剂渥曼青霉素和LY294002可阻断胰岛素刺激的脂连素分泌。

Fasshauer等却报道胰岛素对脂连素基因表达有抑制作用，用100nnmol/L胰岛素10ng/ml TNF-α或100nnmol/L地塞米松处理16小时抑制50%～85%的3T32L1细胞脂连素mRNA表达；胰岛素对脂连素m RNA表达的抑制呈剂量和时间依赖性。抑制剂有丝分裂原激活蛋白激酶（p44/42MAPK）、PI3K和p70S6激酶活化的预处理可部分逆转胰岛素的抑制效应。其研究结果为何不同，原因不明。

体外培养人内脏脂肪细胞24小时后，过氧化物酶体增生物激活受体PPARγmRNA无变化；脂连素m RNA表达自发降低，通过添加转录抑制剂放射菌素D，或蛋白合成抑制剂环己亚胺，以及减少每个培养皿中的脂肪组织量，均可抑制脂连素的降低，提示脂肪组织自身释放某种因子，降低脂连素m RNA的稳定性。

4.脂连素基因多态性　Schaffler等对344例随机抽取的血标本进行了序列分析，发现位于脂连素基因+ 45位点（外显子2）T→G转换（G1y15G1y）。其中TT型275例（79.19%）；TG型67例（19.15%）；GG型2例（0.16%），1例患者有青少年起病的成年型糖尿病（MODY），另1例患有脂肪萎缩性糖尿病综合征。+ 331位点（外显子3）检测到错义突变（TAC2CAC，Tyr111 His）；+ 331位点Tyr111 His多态性分布为TT型328例（95.14%），TC型15例（4.13%），CC型1例（0.13%）。

Hara等报道日本人群带有脂连素基因+ 45位G/G，或+ 276位G/G基因型的个体，与在这两个位点上为T/T基因型的个体相比，其发生2型糖尿病的危险性增加，其比数比分别为11.70（95% CI 11.09～21.65），21.16（95% CI 11.22～31.95）；+ 276位G/G基因型个体的胰岛素抵抗指数高于T/T基因型者；在高BMI个体，+ 276位G等位基因与血浆脂连素水平呈负相关。

Stumvoll等研究了+ 94位（外显子2）T→G突变与代谢异常的关系；在371例非糖尿病个体中，GG+ GT基因型个体BMI显著大于TT基因型个体［（25.15±0.17）kg/m ² vs. （24.11±0.13）kg/m ²，P= 0.102］；GG+ GT基因型个体胰岛素敏感性（正常血糖高胰岛素钳夹试验）低于TT型个体，在调整BMI差别后，两组之间的这种差别消失；进一步研究发现G等位基因型所造成的上述差别只见于没有家族史的亚组。

5.脂连素与IR　目前认为脂连素降低是2型糖尿病的高危因素。

尽管脂连素只由脂肪组织分泌，但在肥胖的ob/ob小鼠、高脂喂养小鼠及肥胖患者，脂肪组织脂连素m RNA表达及脂连素循环水平却反而明显降低，脂连素水平与BMI、空腹胰岛素水平及M值（胰岛素刺激的葡萄糖清除率，正常血糖高胰岛素钳夹术）呈负相关。无论是伴或不伴糖尿病的肥胖者，经锻炼及饮食控制降低体重后循环脂连素水平均升高。在2型糖尿病患者，循环脂连素水平也低于正常。比马（Pima）印第安人从NGT→GIGT→2型糖尿病人群，循环脂连素水平逐渐降低，并与空腹胰岛素水平呈负相关。与正常及肥胖的正常血糖个体相比，肥胖伴2型糖尿病的患者网膜脂肪组织的脂连素m RNA水平明显减少，其皮下脂肪组织脂连素m RNA水平也降低，但不如网膜脂肪组织降低明显。

对2型糖尿病的灵长类动物猕猴模型的研究显示，肥胖猕猴及糖尿病猕猴循环脂连素水平均低于正常猕猴；随着猕猴肥胖及胰岛素抵抗的逐渐发生，血浆脂连素水平逐渐降低，在临床糖尿病发生后仍低。在非糖尿病猕猴，血浆脂连素水平与体重、体脂、血浆胰岛素呈负相关；肥胖猕猴脂连素水平高者其M值高于脂连素水平低者。

给正常个体、肥胖伴糖耐量减低的患者以及2型DM患者，用胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（TZDs）治疗后均使循环脂连素水平升高。动物研究发现TZDs治疗使ob/ob小鼠及高脂饮食所致胰岛素抵抗小鼠脂连素m RNA表达增加，循环脂连素水平升高，并可拮抗TNF-α对脂连素分泌的抑制，但用二甲双胍或PPARα激动剂治疗不影响血浆脂连素水平。

脂质营养不良的患者也会产生胰岛素抵抗。研究表明，全身性脂肪营养不良患者其循环脂连素水平明显降低，且伴有糖尿病者低于非糖尿病者；循环脂连素水平与空腹血浆甘油三酯（TG）、胰岛素水平呈负相关，与血浆HDL水平呈正相关。

交感神经系统活性增加也是导致胰岛素抵抗的原因之一。Fasshauer等的研究显示，异丙肾上腺素呈剂量依赖性抑制脂连素的表达（减少约75%），低至10nmol/L的浓度即已有明显的抑制效应；用普萘洛尔和c AMP依赖性蛋白激酶A（PKA）抑制剂H289预处理可完全逆转异丙肾上腺素的抑制效应；G（S）蛋白激活剂霍乱毒素和腺苷酰环化酶激活剂Forskolin可模拟异丙肾上腺素的抑制效应；提示脂连素基因表达受到β2肾上腺素能激动剂的严重抑制，其机制是通过G（S）蛋白2PKA依赖途径。

Kubota等报道，脂连素基因缺乏的纯合子小鼠（adipo-/-小鼠）表现出中度的胰岛素抵抗和轻度的糖耐量减低，证实脂连素具有拮抗胰岛素抵抗的保护作用。

但在2型DM发生的自然病程中，两者之间是否存在因果关系，脂连素水平降低是胰岛素抵抗的原因抑或结果还有待进一步研究。

Weyer等对印第安人脂连素与肥胖和2型糖尿病的相关性进行研究，发现不同民族均显示脂连素与空腹胰岛素浓度负相关，与胰岛素敏感指数正相关，而且低脂连素血症与IR和高胰岛素血症程度的关系比与肥胖及糖耐量关系更密切。

Pellme等发现无糖尿病但存在胰岛素抵抗的糖尿病患者一级亲属存在低脂连素血症。Lihn等表明，糖尿病患者一级亲属血中脂连素水平正常，但是皮下脂肪组织中脂连素mRNA表达减低。

Susan等分别用罗格列酮和二甲双胍治疗糖尿病患者，3个月后，罗格列酮治疗组血浆脂连素明显增加，说明罗格列酮的作用可能是使脂连素合成和分泌增加，增加胰岛素敏感性。脂连素通过几种机制增加胰岛素的敏感性：①脂肪酸分解代谢的增加可改善胰岛素的敏感性，因为循环中的脂肪酸和组织中的甘油三酯均参与胰岛素抵抗的发病。②研究证明，脂连素C末端的球形区比整个脂连素分子具更强的增加胰岛素敏感性能。这个片段可明显增加骨骼肌胰岛素受体样物（IRS21）和蛋白激酶B的酪氨酸磷酸化。Combs等发现，静脉输注脂连素对组织摄取葡萄糖、糖酵解及糖原合成无作用，但可以通过减少参与糖异生酶的表达而使肝脏葡萄糖产生减少。脂连素对脂肪组织中TNF-α的作用尚不清楚，它可以抑制血管内皮细胞及巨噬细胞TNF-α的分泌和表达，如果在脂肪组织也是如此。那么，TNF-α活性的减小可改善胰岛素敏感性。因此脂连素通过四个机制增加胰岛素敏感性：①增加脂肪氧化。②直接促进胰岛素受体及受体后水平信号的传导。③抑制葡萄糖异生。④抑制脂肪组织TNF-α信号转导。

Hotta等研究发现血浆脂连素水平的下降与IR发展相平行，即IR越严重，脂连素血浆水平越低，脂连素血浆水平与体重、体脂含量和剩余胰岛素呈负相关，而与M代谢率呈强正相关。提示低脂连素血症与胰岛素敏感性降低密切相关。Park等研究也提示脂连素与FINS、HOMA IR、腰臀比呈负相关。

关于血清脂连素与IR负相关性的机制，有学者推测，胰岛素抵抗综合征患者体内脂肪组织产生过多的TNF-α，由于TNF-α能够抑制脂肪组织分泌瘦素和纤溶酶原激活物抑制因子1的释放，过多的TNF-α也减少脂肪组织分泌脂连素，脂连素的减少导致由TNF-α引起的IR状态加重；而在IR状态下，脂连素将进一步减少，如此恶性循环以及脂肪细胞因子之间的相互作用可能是导致IR状态进一步增强的原因。

6.脂连素与妊娠及GDM 近年来，国内外陆续有一些研究证明脂连素降低是GDM发病的高危因素。Winzer研究发现：早期发生的GDM（p GDM）孕妇的血浆脂连素浓度、胰岛素敏感指数［S（i）］比糖耐量正常（NGT）孕妇低，但血浆瘦素浓度、C反应蛋白（CRP）高于NGT。除去体脂因素后，p GDM的血浆脂连素浓度仍低于NGT，并且与S（i）和高密度脂蛋白（HDL）正相关，与OGTT 2小时血糖水平、血浆瘦素浓度、CRP负相关。经分析发现只有HDL、OGTT 2小时血糖水平和S（i）可以有意义地预测血浆脂连素水平。认为p GDM的低血浆脂连素浓度是独立于胰岛素敏感度或肥胖程度的亚临床感染和动脉粥样硬化相关因素。

Williams MA检测了968例孕妇早孕期脂连素水平，发现GDM组的血浆脂连素浓度比对照组低，大约73%的GDM组和33%的对照组的脂连素浓度低于6.4mg/ml，分析发现＜6.4mg/ml的孕妇患GDM的危险度较＞6.4mg/ml的孕妇高4.6倍。这与脂连素降低是2型糖尿病的高危因素一致，该研究将这一观点扩展到GDM，即早孕期血脂连素浓度低增加了此后GDM发病的危险度。

Ranheim研究了22例GDM组和29例对照组孕妇，按BMI＜25和BMI≥25分成两类，BMI＜25的GDM共有8例，血浆脂连素浓度比BMI＜25的20例对照组低。GDM组和对照组的平均血浆瘦素浓度无统计学差异。除外BMI因素，GDM组的血浆胰岛素浓度比对照组高。血浆脂连素浓度仅与孕前和妊娠最后3个月的BMI相关。认为血浆脂连素浓度低与GDM相关。

国内学者研究了101例孕妇，其中正常孕妇42例，妊娠糖耐量减低28例，GDM 31例，利用放免法检测三组孕妇的血清脂连素水平，GDM和妊娠糖耐量低患者血清脂连素显著降低，并以GDM降低最为明显；其脂连素水平的改变与胰岛素敏感性高度相关。多元回归分析提示胰岛素抵抗指数、孕晚期体重、孕晚期BMI是影响血清脂连素水平的最显著因素，认为GDM和妊娠糖耐量减低血清脂连素显著降低，并以GDM降低最为明显；其脂连素水平的改变与胰岛素敏感性高度相关。