第六节　骨科肿瘤学的历史与发展

人类发现肿瘤的历史非常久远，早在公元前16世纪，殷商时期的甲骨文中就有关于“瘤”的记载。公元前3500年的前古埃及人即对肿瘤按外观、部位等进行了粗略分类。骨科肿瘤学所研究的对象多指发生在骨和肌肉等软组织构成的运动系统中，生物学行为是肿瘤或与肿瘤类似的一大类疾患。根据世界卫生组织（WHO）统计，骨原发恶性肿瘤约占人类全部肿瘤的0.2%，远低于肺癌、结直肠癌等常见恶性肿瘤。美国癌症协会（The American Cancer Society）2015年统计数据显示，美国每年新诊断恶性骨肿瘤患者2970例，其中约1490例患者死亡。根据疾病种类分类，最常见的是软骨肉瘤（约40%），其次为骨肉瘤（约28%），脊索瘤（约10%），尤文肉瘤（约8%）和多形性肉瘤（约4%）等。骨肿瘤发病率虽低，但其危害性与诊断治疗难度显而易见。中华文明源远流长，骨科肿瘤学在我国具有一定特殊性，其发展经历了祖国传统医学和西方医学占主导地位的两个主要阶段。我国传统医学早在2000余年前就已认识到骨肿瘤的存在，明末清初，西医东渐，西方医学技术的蓬勃发展形成了近现代骨科肿瘤学的诊疗模式，我国现代骨肿瘤学虽起步较晚，但经过不懈努力，目前已形成多中心、规范化诊疗体系，部分研究技术已处于世界领先水平。

一、古代中国中医骨科肿瘤学的研究

我国传统医学对骨肿瘤的认识要远远早于西方国家。中医骨肿瘤，亦称骨疽、石痈、石疽、骨瘤和石瘤等。早在西汉墓葬马王堆出土的帛书《五十二病方》中已有骨睢（疽）的记载，并提出用白蔹等药物治疗，距今已有2000余年历史。现存最早的中医理论巨著—《黄帝内经　灵枢·刺节真邪篇》对“骨疽”发病部位及临床表现作出了详细的记载：“有所结，气归之，律液留之，邪气中之，凝结日以易甚，连以聚居，为昔瘤，以手按之坚，有所结，深入中骨，气因于骨，骨与气并，日以益大，则为骨疽。”《黄帝内经　灵枢·痈疽》：“发于膝，色不变，寒热，如坚石。”东汉著名医学家华佗在《华佗神医秘传》中描述：“肿不变色，漫肿疼痛，坚硬如石。”

到了隋朝，中医学已经经历了1000多年的风雨，巢元方所著的《诸病源候论》是我国历史上第一部专述病源和证候的医学巨著，它总结了隋以前的医学成就，对临床各科病证进行了搜求、征集、编纂，并以系统地分类，认为石痈是因寒气结聚于肌肉而成。《诸病源候论·痈疽病诸候》：“石痈者，亦是寒气客于肌肉，折于血气，结聚而成，其肿结确实，至牢有根，核皮相亲，不甚热，微痛，热时自歇。此寒多热少，（革卯）如石，故谓之”；“此由寒气客于经络，与血气相博，血涩结而成疽也，其毒偏多，则气结聚而皮厚，状如痤疖，革卯如石，故谓之石疽也。”

唐宋时期，“药王”孙思邈所著的《备急千金要方》被誉为我国最早的临床百科全书，该书集唐代以前诊治经验之大成，书中将肿瘤分成瘿瘤、骨瘤、脂瘤、石瘤、肉瘤、脓瘤、血瘤和息瘤八类，并首次提出“骨瘤”这一病名。说明早在约1400余年前我国医学界就意识到骨肿瘤的存在。唐代著名医学家王焘，对初唐及唐以前的医学文献进行大量的整理工作，并提出以中药敷贴法为主的治疗方式。著《外台秘要》：“千金陷肿散，主二三十年瘤瘿，及骨瘤石瘤肉瘤脓瘤血瘤。或大如杯盂升斗，十年不瘥，致有漏溃，令人骨消肉尽，或坚或软或渍，令人惊惕，寐寤不安，体中掣缩，愈而复发，疗之方”。南宋医学家陈自明著《外科精义·论附骨疽》：“盖缓疽，石疽，皆寒气所作，深伏于骨髓之间，有肿与皮肉相似，若疼而坚硬如石，故谓之石疽。”

明清两代医家在总结前人经验的基础上进一步对骨瘤进行了分析，提出骨瘤因肾气不足所致，并相继提出以补肾行淤为主的汤药治疗方式。如李梴在《医学入门》中提出：“肾主骨，劳伤骨水，不能荣骨而为肿曰骨瘤。”相似地，明代医学家薛己《外科枢要》：“若伤肾气，不能荣骨而为肿者，其自骨肿起，按之坚硬，名曰骨瘤。”明代医家陈实功《外科正宗·瘿瘤论第二十三》：“肾主骨，恣欲伤肾，肾火郁遇，骨无荣养而为肿曰骨瘤”；“骨瘤者，形色紫黑，坚硬如石，疙瘩高起，推之不移，昂昂坚贴于骨，治当补肾气，养血行瘀，散肿破坚，利窍调元，肾气丸是也”。《外科正宗·多骨疽论》：“多骨疽者，由疮溃久不收口，气血不能运行，骨无荣养所致，细骨由毒气结聚化成，大骨由受胎时精血交错而结，肾主骨，宜服肾气丸、十全大补汤。”清代医学家王维德所著的《外科症治全生集》中提到：“初起如恶核，渐大如拳，急以阳和汤、犀黄丸，每日轮服可消。如迟至大如升斗仍如石硬不痛；久患现红筋则不治，再久患生斑片，自溃在即之证也，溃即放血，三日内毙。”详细描述了骨肿瘤的疾病进展及处理方式，其中犀黄丸等名方，一直为后世医家所使用。清代医学家祁坤认为外证难于内证，而医家多重内而轻外，有失偏颇，遂著《外科大成》，并对骨肿瘤按部位进行分类讨论：上石疽“石疽生颈项间，坚硬如石，皮色不变，由沉寒克于经络。气血凝结而成”。中石疽：“生腰胯之间，肿而无头，皮色不变，坚硬如石，属少阴阳明二经积热所致”。下石疽：“生膝部，肿色不变，漫肿疼痛，坚硬如石，此寒气之肿也”。清代太医吴谦主持编撰的《医宗金鉴·外科心法要诀·瘿瘤》：“骨瘤尤宜补肾散坚，行瘀利窍，调元肾气丸主之。”清代医学家顾世澄所著的《疡医大全》是现存内容最为丰富的一部中医外证全书。提出“凡瘤有六，骨瘤、脂瘤、肉瘤、脓瘤、血瘤、粉瘤，肉瘤尤不治，治则杀人。”指出了骨肿瘤外科处理的风险。清末民初，中西汇通派代表人物张锡纯著《医学衷中参西录》，并针对“气血凝滞，痃癖癥瘕”采用活络效灵丹医治，首次应用活血化瘀法来治疗恶性肿瘤疼痛。

另一方面，明末清初，西医东渐，西方医学经天主教传教士及欧洲商人传入我国。但未形成规模，清朝后期，西方自然科学的蓬勃发展和清政府的闭关锁国形成鲜明对比，西方列强发动的侵略战争使中国陷入内忧外患、民不聊生的窘境，祖国传统医学受到较大打击，鸦片战争后，一些西医医院和医校在中国建立，自此我国逐渐形成了西方医学、祖国传统医学并行的医学模式，而西方医学，尤其是骨科肿瘤学也在这一时期开始迅速发展壮大，成为目前骨肿瘤的主要治疗模式。时至今日，中医的辨证论治及整体观念在肿瘤诊治方面仍历久弥新，多种应用于临床恶性肿瘤治疗的中成药物被证明具有延长带瘤生存期、改善生活质量、减少放射治疗和化学治疗的副作用等作用，中药基因组学和中药化学组学仍是未来研究的方向。

二、西医骨科肿瘤学的建立和初步认识的形成（19世纪末至20世纪60年代）

西方医学也有非常悠久的历史，最早可追溯至公元前4世纪至3世纪“西方医学之父”希波克拉底（Hippocrates）。15世纪欧洲文艺复兴使西方医学有了较大发展，17世纪英国医生W.Harve和意大利医学家Marcello Malpighi先后发现并提出了人体的血液循环理论。18世纪，“病理学之父”——意大利解剖学家Giovanni Morgagni致力于寻找尸解发现与临床症状之间的联系，在他一生中最重要的著作《疾病的位置与病因》中，运用大量实例证明症状与体内病变的关系，大体病理解剖学由此建立。19世纪是西方医学蓬勃发展的时代，麻醉药物和现代麻醉学的建立、抗生素的诞生和使用、无菌观念的形成与无菌术的运用使通过外科手术治疗肿瘤成为可能。“细胞病理学之父”——Rudolf Virchow，使用显微镜对肿瘤病理进行研究，建立了显微病理学与疾病的关系。依托以上条件，19世纪末20世纪初，西医骨科肿瘤学逐渐形成，一批现在被熟知疾病被发现。

（一）疾病谱的建立与发展

19世纪初，Boyer和Nelaton首次从病理学角度描述了骨肉瘤。其后，Astley Cooper、Lebert、Paget和Nelaton先后介绍了骨的巨细胞瘤。Nelaton最初将这一疾病描述为“一种新型髓内肿瘤”，并用图片描绘了一例女性患者股骨远端的病变。Virchow首次指出内生软骨瘤是软骨残余在髓腔内的扩展。1836年，Muller报道了36例多发内生软骨瘤，1898年，Ollier进一步对此病进行了描述和总结，Ollier病由此而来。1881年，Maffucci首次报道了内生软骨瘤伴发软组织血管瘤，后世称为 Maffucci综合征。1876年，Virchow在尸检中首次发现了单纯性骨囊肿，其后Bloodgood和Elmslie先后对骨囊肿进行了总结和报道。X线自19世纪初被发现以来即被用于骨科疾病包括骨肿瘤的诊断中。1891年，Von Recklinghausen报道骨纤维异样增殖症，1922年Wieland和Mandl进一步对其进行研究并将此症与甲状旁腺功能亢进引起的全身性囊状纤维性骨炎区别开来。1938年，Lichtenstein及Jaffe进一步将此症分为单骨型及多骨型。1921年，Ewing J首次报道了一种“新型恶性骨内皮细胞瘤”，即后来所熟知的尤文肉瘤。同年，Frangenhein报道了“先天性纤维性骨炎”，其后Campanacci及Laus对该病进行了进一步系统性研究，并定名为骨纤维结构不良。1925年，Keiller首次从临床表现和病理学角度报道了软骨肉瘤；1927年，Smith首次报道了滑膜瘤。1935年，Jaffe报道了骨样骨瘤。1938年，Berger Hagensen及Stout报道了来源于自滑囊及关节滑膜组织的滑膜肉瘤。1941年，Sontag及Pyles首次报道了非骨化性纤维瘤，即纤维皮质缺损。1942年，Jaffe及 Lichtenstein对前期Codman报道的“骨骺软骨性巨细胞瘤”进行研究，并重新定义为软骨母细胞瘤。随后又将动脉瘤样骨囊肿从骨巨细胞瘤中分类出。1944年，Steiner McLeod、Steiner等相继报道了骨的纤维肉瘤。1958年，Gasey首次报道了硬纤维瘤。1954年，Dahlin及Johnson报道了一类“巨骨样骨瘤”，1970年，Schajowicz及Lemos按病变体积（直径）将其分为骨样骨瘤（＜2cm）和骨母细胞瘤（＞2cm）。骨与软组织肿瘤疾病谱逐渐建立和完善起来。

（二）代表性著作与观点

l928年，Ewing J总结并出版的《The Classification and Treatment of Bone Sarcoma.Report of the International Conference on Cancer（骨骼肉瘤的分类与治疗）》，是第一部有代表性的集骨肿瘤病理、诊断、治疗的专著。同一时期具有一定影响的骨肿瘤专著还包括 Geschickter CF和Copeland MF编写的《Bone tumor》。1931 年，《Chin Med J》杂志报道了1例尺骨骨巨细胞病例，是我国医学文献首次对骨肿瘤疾病的报道。1940年，Ewing J再次按起源，良、恶性及发生部位对骨肿瘤进行了分类并着重介绍了恶性原发骨肿瘤的病因学、诊断及治疗，发表了《Neoplastic Diseases.A Treatise on Tumors》。20 世纪50～60年代，一批经典的骨科肿瘤学著作相继问世。主要包括：Coley BL著《Neoplasms of Bone and Related Conditions.Their Etioligy，Pathogenesis，Diagnosis and Treatment》；1951 年，Pugh DG著《Ronegenologic Diagnosis of Diseases of Bones》；1952 年，Lichtenstein L出版的《Bone Tumors》，其对此前Ewing J的骨肿瘤分类方法进行了补充并再次按肿瘤起源、良恶性及外周和中心型做了骨肿瘤分类。1958年，Jaffe HL出版的《Tumors and Tumerous Conditions of Hones and Joints》；1962 年，Ackerman JV著《Tumors of Bone and Cartilage》；1963 年，Grilmers WS.Jr著《Atlas of Bone Tumors》；1966 年，Collins DH著《Pathology of Bone》等。同一时期，我国方先之教授认为国外按组织来源进行分类的方法不能反映疾病本质，他强调临床、病理、X线三结合，并提出骨肿瘤应分为原发性骨肿瘤和继发性或转移性骨肿瘤两大类，被后世称为“方氏分类法”。

（三）探索中发展的诊疗技术

1.诊断技术

随着病理学的发展和影像学诊断技术的欠缺，学者们迫切需要一种创伤小而又能获取病理诊断的手段，用以判断疾病的良、恶性及决定后续的治疗方式。1931年，Coley首先介绍针吸活检方法用于骨肿瘤诊断，限于当时活检技术及病理分析条件，诊断率较低，应用较少。1955年，Schajowicz对Coley针吸活检技术加以完善并报道了针吸标本的细胞学及组织学技术，针吸活检技术被逐渐应用于临床。针吸活体组织检査优点明显，但标本体积小、量少，也限制了它的应用。有些局部有恶性改变的肿瘤，针吸法会漏取恶性部分而导致误诊。1956年，Craig曾提出使用环钻获取标本，但随后未被证明比针吸活检更具优势。对于一些解剖位置特殊和针吸活检难以诊断的病例，切开活检也常用于临床诊断。1953年，Dockerty首次报道了快速冷冻切片的制作和染色方法，对于临床病理诊断帮助巨大，甚至改变了之后部分疾病的治疗方式。

2.外科治疗

早期对骨肿瘤缺乏有效的诊断和治疗手段，恶性骨肿瘤常为不治之症。截肢曾长期作为肢体恶性骨肿瘤的治疗模式，但生存率并未得到明显提高。后续研究证明骨肉瘤、尤文肉瘤等在初诊时多有肺转移，超过80%单纯外科治疗的骨肉瘤常因此导致死亡。单纯的外科治疗，虽可短期控制局部病灶，但不能解决远隔转移的问题，截肢手术亦可能是非根治性手术。另一方面，不成熟的手术技术导致的围术期各种严重并发症也威胁患者生命。也有局部切除保留肢体的尝试，如 William S.Halsted在20世纪初提出大块切除肿瘤的方法。但总复发率高达50%，5年存活率低于20%。我国近现代骨科肿瘤学起步较晚，由于早期检查技术手段的欠缺以及我国骨科医师对诊治骨肿瘤认识的匮乏，恶性骨肿瘤确诊时常已至晚期，部分患者采取了截肢手术。

3.化学药物治疗

第二次世界大战催生了化学武器的研制，氮芥等一批烷化剂被研制成功。1942年，Lindskog首次将其用于治疗恶性淋巴瘤，取得短暂缓解的疗效，首次使化疗药物登上肿瘤治疗的舞台。1947年，抗叶酸药物应运而生，用于治疗恶性白血病；1948年，甲氨蝶呤开始用于治疗白血病；1961年Evans报道骨肉瘤患者使用丝裂霉素后获得了反应；1963年Sullivan报道左旋苯丙氨酸氮芥对骨肉瘤有一定疗效。这些发现首次使人们意识到化疗药物治疗恶性骨肿瘤的可能性。

4.放射线诊疗

放射治疗历史悠久，1895年伦琴发现X射线，1899年即应用于诊断和治疗疾病。早期X线片长期成为骨肿瘤疾病诊断的唯一影像学手段，虽然诊断率较低，但对于病变部位、病变与骨的关系、病变性质（成骨性或溶骨性）等均可获得诊断。20世纪50年代，钴-60远距离治疗机诞生，60年代，电子直线加速器的应用于临床放疗，但对于恶性骨肿瘤的放射治疗缺少大宗文献报道。

三、蓬勃发展的骨科肿瘤学（20世纪70～90年代初）

20世纪70～90年代初，骨肿瘤学在之前所取得成就的基础上发展迅速，一批具有里程碑意义的成果在这一时期取得。1972年，世界卫生组织（WHO）委托Schajowicz、Ackerman及 Sissons编写骨肿瘤分类及相应的图谱，1980年，过邦辅教授将此书编译为中文并在国内发行。1975年，Spainer等将此前一类具有梭形细胞交织呈轮辐状排列特点的软组织肿瘤称为恶性纤维组织细胞瘤；1978年，Dahlin再次定义了良性纤维组织细胞瘤。标志着骨科肿瘤学疾病谱的进一步建立与完善；1980年，Ghadially FN出版了《Diagnostic Electron Microscopy of Tumors》一书，详细介绍了病理标本获取、肿瘤生长生物学行为评估以及肿瘤超微结构等相关内容；1981年，Weiss L等对骨转移瘤进行了总结并发表了《Bone Metastasis》，骨转移癌作为除原发性骨肿瘤以外的继发性骨肿瘤引起人们的重视。1981年在美国召开首次国际保肢学术讨论会，广大学者充分意识到肢体恶性肿瘤的危害程度并积极探索保肢治疗的可行性。

值得注意的是，国内骨肿瘤学界在一批骨科学者的共同努力下迅速发展起来，结合本国国情和自身情况，取得了一系列成就。其中具有代表性的有：1977年，宋献文在北京积水潭医院创建国内第一个骨肿瘤专业组。1985年，中华医学会骨科学分会成立了骨肿瘤学组，标志着我国骨肿瘤专业化的初步形成。西京医院陆裕朴等在《中华骨科杂志》报告氧化锌灭活联合同种异体骨移植治疗骨巨细胞瘤的随访结果，两年以上的治愈率达95%。北京积水潭医院应用国产长春新碱、甲氨蝶呤等化疗药物为骨肉瘤患者进行治疗，是我国早期开展骨肿瘤化疗的单位之一；北京协和医院骨科王桂生等采用体外循环，对患肢进行氮芥肢体灌注再结合截肢，使肢体恶性肿瘤患者的术后生存率有了一定的提高，并对恶性骨肿瘤细胞培养等基础研究做出大量工作；1986年，我国开始在有条件的省市开展骨肿瘤登记工作，对我国骨肿瘤的流行病学研究具有重要而深远的意义；上海瑞金医院过邦辅、广州中山大学黄承达等在肢体肿瘤的保肢治疗、骨肿瘤病理学切片与临床影像对照研究等方面积累了丰富的经验。北京大学人民医院冯传汉在国内率先组建了骨肿瘤研究室，对骨巨细胞瘤开展了系统研究，发现我国骨巨细胞瘤发病率要高于欧美等国家，多核巨细胞并非巨细胞瘤，并利用显微缩时电影首次观察到多核巨细胞自然融合和分裂的过程。

（一）外科分期与外科治疗

1980年，Ennecking WF经过大量研究撰写了《Musculoskeletal Tumor Surgery》，并提出了 Ennecking外科分期系统，随后为美国骨与软组织肿瘤学会和广大骨肿瘤学者所接受。这一系统能够反映出肿瘤生物学行为及侵袭性程度，它根据临床、影像及组织学分级，解剖间室部位和有无远处转移进行分期，医生可根据该分期制订手术计划。Ennecking分期系统的目的在于：按肿瘤局部复发、远处转移的危险性分出层次级别；将肿瘤分期与手术指征及辅助治疗联系起来；提供一种按分期比较不同的手术治疗或非手术疗法效果的方法。Ennecking外科分期对之后的骨肿瘤外科治疗影响极大。

70年代以前以截肢为主的外科治疗方式既未显著提高患者的生存率与治愈率，又使患者身心蒙受肢体缺失的巨大伤害。随着对肿瘤生物学理解的深入，新辅助化疗的出现，准确的影像学技术，日臻成熟的外科技术，材料科学的发展等多学科共同发展的前提下，恶性骨肿瘤的保肢治疗被逐渐重视并成为主流治疗手段。1974年，Salzer首次提出旋转成形手术并获得成功。即将股骨中下段肿瘤节段切除后，小腿旋转180°代替大腿，踝关节代替膝关节，术后装配小腿假肢。1983年，Winkelmann首先将这一术式用于股骨上段肿瘤，并系统地发展了这一手术方法。Ralph Marcove、KennethFrancis 和Hugh Watts等外科医生70年代早期开始应用定制式假体重建肿瘤切除后骨缺损，标志着骨肿瘤领域保肢治疗的开始。最初用于肿瘤切除后大段骨缺损重建的肿瘤型人工假体是定制式的（custommadeendoprosthesis），但是由于手术数量的增多，术前等待时间较长，术中需要对尺寸进行调整等的原因，假体厂商逐渐开始预先制作不同规格的定制式人工假体供临床使用。20世纪80年代初期，出现了组配式假体（modular endoprosthesis）。同时期肿瘤假体的主要发展是出现了生物固定技术，其中以Kotz设计的 KMFTR假体（Kotz Modular Femur&Tibia ResectionSystem）为代表。20世纪70年代末至80年代中期使用的膝关节肿瘤型人工假体的关节部分主要是单纯铰链式结构（simple hinge），由于随访发现无菌性松动发生率较高，此外随着人们对膝关节生物力学认识的逐渐深入，80年代中期开始出现了旋转铰链式肿瘤膝关节（rotating-hinge），Eckardt等在1987年最先报告了旋转铰链式膝关节用于保肢重建的早期随访结果，并证明无菌性松动发生率大大降低，使旋转铰链式代替单纯铰链式应用于临床。80年代后期，一系列骨肿瘤外科专著出版，如Ennecking WF著《Musculoskeletal Tumor Surgery》、Langlais F著《Limb Salvage》等，详细介绍了手术原则和手术细节。骨肿瘤外科治疗技术日趋成熟。

（二）辅助化疗与新辅助化疗

1972年，Cortes等报道阿霉素（Adriamycin，ADM）治疗骨肉瘤患者获得了较好的反应。同年，Jaffe等受Djerassi用大剂量氨甲蝶呤和四氢叶酸（HDMTX+CFR）解救方案治疗进展性白血病和肺癌的启发，使用HDMTX+CFR治疗骨肉瘤患者，获得了明显反应。1974年，Rosen等报道使用HDMTX+CFR和ADM的序贯疗法治疗骨肉瘤患者取得了明显效果。Rosen等和Jaffe等相继将长春新碱（Vincristine，VCR）、环磷酰胺（cyclophamide，CY）、HDMTX、ADM这些药物单独或联合用于骨肉瘤术后常规的辅助治疗，明显改善了骨肉瘤患者的预后，逐渐形成术后辅助化疗模式。1975年，Rosen等将VCR、HDMTX+CFR、CY和ADM联合应用治疗骨肉瘤，形成了最早的骨肉瘤多药联合辅助化疗方案，即Rosen-T4方案。随着临床研究的深入，顺铂（Cisplatinum，CDP），依托泊苷（Etoposide，VP16），异环磷酰胺（Ifosfamide，IFO）和博来霉素（Bleomycin）等药物被证明对骨肉瘤有效。Rosen等和Jaffe等根据不同药物的不同作用机制、不同毒性，将这些药物联用以提高化疗效果，一系列的多药联合应用方案相应而生，知名的有如Rosen等所发表的T7、T10、T12方案等。

在之前多药联合辅助化疗所取得疗效的基础上，Jaffe等于1977年报道1例肱骨上端骨肉瘤术前接受4周的HDMTX和ADM治疗，发现肿瘤明显缩小，术后标本与化疗前活检标本对比肿瘤细胞坏死明显。由于当时生产工艺限制，人工假体制做需要较长时间，1979年，Rosen等对部分适于肿瘤大块切除、人工假体置换手术的患者将T4方案由单纯的术后化疗改为术前应用，防止在等待人工关节制做期间肿瘤继续发展，取得了明显效果，逐渐形成了新辅助化疗概念（neoadjuvant chemotherapy）。Rosen等强调，新辅助化疗并非“术前化疗+手术+术后化疗”的简单模式，新辅助化学治疗的意义在于早期进行全身治疗，消灭潜在的微小转移灶，缩小肿瘤及肿瘤周围的反应带，减少手术中肿瘤播散的机会；术后对手术切除的标本根据病理评估术前化学治疗效果，肿瘤坏死率检测是评价化学治疗效果的可靠证据，坏死率＞90%表示化学治疗的疗效良好。从而指导治疗方案的制订，达到提高保肢率和降低局部复发率的目的。另一方面，为医师设计保肢方案和定制假体争取充足时间。自20世纪90年代初至今，新辅助化疗已成为骨肉瘤的标准治疗方案。

另一方面，Hryniuk等在20世纪80年代提出了剂量强度的概念，在临床化疗中，不论是降低每次给药剂量，还是延长给药间隔时间，剂量强度均有所降低。动物实验中，减低治疗药物的剂量强度，常明显降低完全缓解率及治愈率。Uchida等对两组在性别、年龄、肿瘤部位、组织学分型上无明显差异的骨肉瘤患者，应用HD-MTX、CDP、ADM化疗方案，剂量强度达到或超过80%的，其5年生存率达到72%；而剂量强度＜80%的，其5年无瘤生存率仅为40%。造成剂量强度降低的常见原因包括重度骨髓抑制、药物性肝炎、术后伤口感染等。

（三）影像学检查技术的发展

1972年，第一台 CT机（computed tomography）诞生并逐渐应用于临床。CT技术较X线成像有了较大提升。它能显示骨皮质及骨小梁，尤其是多层螺旋CT及三维重建技术，能明确骨肿瘤在各个方向上的破坏范围，尤其是解剖复杂的部位，以及髓内侵犯的范围和骨肿瘤对化疗的反应，但评估软组织或骨髓病变不如MRI敏感。

80年代初，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术的临床应用又使骨肿瘤的影像学诊断前进一大步。MRI以多种信号精确显示肿瘤的大小、边界、立体范围、组织水肿、跳跃灶、软组织包块以及肿瘤与重要血管神经的关系。MRI是评估脊柱、骨髓及软组织肿瘤的首选方法，MRI无骨性伪影，可随意作多方向切层，有高于CT数倍的软组织分辨能力。其不足之处是缺乏特异性和对钙化的相对不敏感。

超声检查是可多次重复的非介入性方法，它能有效地确定软组织肿瘤性质（实性或囊性）、原发骨肿瘤的骨外软组织肿块、骨膜反应骨及肿瘤与血管的关系，还可测定肿瘤的血流及化疗后血流减少的程度。

90年代初，单光子发射计算机断层成像术（Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT）应用于临床。其对于原发、继发骨肿瘤的诊断均具有很高的灵敏度。是发现骨转移瘤及多发骨肿瘤的首选方法，特别是早期X线片不能发现的病灶。恶性原发性骨肿瘤摄取骨显像剂比正常组织或良性骨肿瘤高，故表现为局部放射性异常浓聚。它很敏感，能显示骨折、肿瘤和炎症等，但特异性差，边缘不清晰。因此诊断能力有限，必须结合其他检查所见。

正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET-CT）是骨肿瘤影像学诊断的又一里程碑。肿瘤组织的重要特点之一就是生长代谢旺盛，特别是葡萄糖酵解速率增高。因此，通过病灶对显像剂的摄取来反映其代谢变化，从而为临床提供疾病的生物代谢信息，是早期诊断恶性肿瘤的最灵敏的方法之一。PET-CT能一次进行全身断层显像，这也是其他显像设备所无法实现的。除了发现原发部位病变，还可以发现全身各部位软组织器官及骨骼有无转移病变，或为转移性骨肿瘤寻找原发病灶，对肿瘤的分期非常有帮助。另一方面，可对CT及MRI诊断有难度的病变进行鉴别诊断。以及对骨肿瘤放、化疗后的疗效进行评估等。

（四）免疫组织化学分析与病理诊断

随着免疫组织化学、分子生物学和细胞遗传学技术的发展和应用，骨肿瘤病理诊断取得全新的进展。逐步完善的粗针吸活检法、套针活检法广泛应用于临床术前诊断，1990年Ball等报道成功率及诊断率达96%。免疫过氧化物酶法是指通过单克隆或多克隆抗体与特定酶结合，可染色出肿瘤细胞产物，从而识别细胞类型，判断组织来源。在用于诊断时通常成组的进行染色，因为一个肿瘤并非只有一个特异的标记物。例如波形蛋白（vimentin）、细胞角蛋白（cytokeratin）、白细胞共同抗原（leucocyte common antigen），常被用于区分间充质、上皮或造血组织起源的肿瘤。细胞遗传学技术通过识别骨与软组织肿瘤，尤其是分化不良肿瘤的染色体的异常来帮助或证实诊断。例如，腺泡型横纹肌肉瘤有2号、13号染色体特异易位。尤文肉瘤及原始神经外胚瘤均有11及22号染色体的易位等。1993年，Zalupski等报道了DNA非整倍体更多见于高度恶性肿瘤，并是预测转移危险度的独立因素。然而，横纹肌肉瘤和神经母细胞则例外，高倍体肿瘤比二倍体的对化疗反应好。

四、现代骨肿瘤学所取得的成就（90年代末至今）

进入90年代后，骨科肿瘤学诊疗获得全面发展，尤其是国内骨肿瘤诊疗水平获得长足进步。以分子生物学、细胞生物学为核心的现代生物工程，组织工程学崭露头角。1991年，Simon等回顾历史文献，总结后发现保肢手术局部复发率为5%～10%，生存率及局部复发率与截肢者相同，再次证明保肢手术是行之有效的。1993年，在意大利举行第7次大会并成立国际保肢学会，恶性骨肿瘤诊治以及研究进入了一个新时代。2013年，国际癌症研究机构（IARC）出版了由24个国家159位专家共同编纂的第4版WHO骨与软组织肿瘤分类，标志着更加全面的疾病谱的建立。另一方面，骨肿瘤的基础研究逐渐深入，诊疗方法逐渐规范，取得了一些令人瞩目的成就，同时也面临着前所未有的挑战。

（一）保肢技术与脊柱骨盆肿瘤治疗的进步

骨肿瘤治疗的外科技术和手术技巧达到了全新的高度。外科边界的概念得到学界的广泛认可，由于骨肿瘤术后将形成较大的骨与软组织缺损，根治性切除肿瘤组织和良好的功能重建成为外科治疗的目标。保肢治疗功能重建获得了较大发展，方式较多，各有利弊，常见的重建方式包括以下几种。①自体或异体骨移植：自体骨移植（autograft）包括带血管或不带血管的自体骨，如腓骨、锁骨等，以带血管腓骨移植最常用；异体骨移植（allograft）一般多和自体骨移植联合应用，能够为自体骨提供爬行替代的基质。但免疫性吸收排异、术后化疗时愈合力低或骨折、关节软骨萎缩等问题尚未解决。1997年，Capanna等报道128例带血管腓骨的移植，大部分为重建，29例为抢救原植的异体骨，78例结合异体骨，50例单纯移植，结合异体骨者8%不愈合，但翻修时加自体骨均愈合。②瘤段骨切除加关节融合术：术后可减轻疼痛并带来关节稳定，但很多学者认为此法造成关节功能的永久丧失，目前临床较少开展。③瘤段骨灭活再植：灭活的肿瘤骨再利用具有手术简便、费用低、不需要考虑骨匹配等优点，同时灭活的肿瘤细胞可以发挥免疫作用；不足之处在于骨的修复重建过程中易发生病理性骨折或灭活不彻底导致肿瘤复发等问题。④异体/自体骨人工假体复合重建（allo/autograft prosthesis composite，APC）：兼具自体或异体骨移植和人工假体置换的优缺点，常用于较大骨缺损邻近关节时的重建。⑤人工假体置换术：随着现代骨组织工程学的进步及材料学的更新，靠近关节部位的肿瘤切除后以假体替代，有术后即刻恢复患肢功能，可早期活动及承重等明显有点。目前临床应用较多，但诸如感染、松动、假体折断等并发症仍是其目前应用中难以克服的问题。

在脊柱、骶骨、骨盆等传统骨科手术禁区，由于解剖结构复杂、肿瘤切除及重建的手术难度大、风险高、术后并发症多等问题，长期以来是骨肿瘤外科治疗领域的难点。20世纪80年代，Magerl、Heinig等多位学者曾尝试改进手术技术切除脊柱肿瘤，例如“蛋壳技术（egg shell procedure）”等，但都多为肿瘤内手术，局部肿瘤组织残留及手术区域肿瘤细胞的污染，导致肿瘤切除不彻底，术后局部复发率极高。受到Ennecking分期系统的启发，1991年Weinstein、1996年Boriani等提出并逐步完善了原发性脊柱肿瘤的外科分期方法，即 Weinstein-Boriani-Biagini（WBB）分型系统。该分期系统充分考虑了因脊髓的存在而对脊椎整块切除的限制，按照X线片、CT、MRI影像，把脊椎水平断面分为12个放射状的区域，根据肿瘤侵犯的空间范围和解剖层次，将脊柱肿瘤的切除分为椎体整块切除、矢状切除和后弓切除。1994年，Tomita等在发展脊柱肿瘤全脊椎整块切除的基础上提出了Tomita分型系统，根据脊柱肿瘤局部侵犯的方式、受累的解剖部位和脊柱肿瘤的切除方式进行脊柱肿瘤的分型，共分为3类7型，用来指导脊柱肿瘤的切除。Tomita等开展的后路全脊椎整块切除技术（total en bloc spondylectomy，TES）使人们看到了脊柱肿瘤完整切除的希望，临床应用大幅降低了脊柱原发恶性肿瘤的局部复发率。

骶骨、骨盆肿瘤方面，1978年，Steel等首次对髋臼周围肿瘤患者行内半骨盆切除术，保留患侧肢体，利用周围的瘢痕组织限制股骨头，从而避免了半骨盆截肢。但患者术后跛行明显，患肢功能差。为了获得更好功能，Nieder和Aboulafia等相继报告了马鞍式假体在髓臼周围肿瘤切除重建中的应用。Harrington等将髋臼周围肿瘤切除后，将残留骨壳灭活后回植，或用异体半骨盆移植重建骨缺损。Kusuzaki等将髋臼肿瘤切除后，用骨盆-股骨外固定架控制股骨头位置，使股骨头与残余骨盆之间形成瘢痕性假关节囊以稳定股骨头。近年来，Guo等对骶骨、骨盆骨肿瘤开展系统规范化的治疗，报告了使用组合式人工半骨盆重建髋臼周围肿瘤切除后骨缺损，取得了较好的功能学结果。Tang等报告了运用介入方法进行腹主动脉球囊临时阻断技术，显著减少骶骨、骨盆肿瘤术中出血，增加了手术的安全性，积累了丰富经验。Guo等报告了采用一期后路全骶骨切除方法，大大缩短了手术时间，显著降低了围术期并发症。并在此基础上逐步建立了外科分区、分型体系，使得骶骨和骨盆肿瘤的外科治疗在最大限度上实现了标准化。

（二）化疗与辅助药物

化疗对恶性骨肿瘤生存率的显著提高有目共睹，系统、正规化的多药联合方案化疗十分重要。但不管化疗方案如何改进，统计发现仍有20%～40%的患者最终死于转移。降低化疗药物毒副作用、提高现有化疗药物的疗效、化疗药物耐药机制的探讨和新型化疗药物的研发是骨肿瘤化疗研究的重点和趋势，也是困扰学界的难题。20世纪90年代后有一批研究成果问世，其中有代表性的有以下几方面。

呕吐及食欲减退是化疗过程中常见的不良反应，常因药物刺激呕吐中枢或第四脑室底部的化学受体触发带引起。1993年，Biller等报道了5-羟色胺（5-HT）及其受体5-HT-3的重要作用，5-HT-3的拮抗药昂丹司琼作为强效止吐药在化疗诱发恶心和呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）取得良好效果。2000年后，对人类P物质/神经激肽-1（NK1）受体的研究提示，其阻断剂阿瑞匹坦通过中枢机制抑制化疗引起的恶心和呕吐，效果强于昂丹司琼。这些也是肿瘤化疗中的重要进展。

异环磷酰胺常导致泌尿系统毒性。半胱氨酸化合物美司纳能够与重复活化的异环磷酰胺毒性代谢产物相结合，形成非毒性化合物由尿中迅速排出体外，从而与异环磷酰胺合用能预防后者引起的出血性膀胱炎。

Souza等将人粒细胞集落刺激因子运用于化疗导致的骨髓抑制患者中，通过调节骨髓造血细胞，刺激中性粒细胞增生并恢复其吞噬功能，对缓解化疗导致的中性粒细胞的减少有帮助，尤其在骨肿瘤大剂量联合方案化疗中降低由骨髓抑制导致剂量强度下降的情况。

改变化疗药物剂型或给药方式可作为增加化疗药物疗效的一种方式。例如将乙烯基乙二醇载体包裹阿霉素药物制成脂质体阿霉素，研究发现其增加了药物与癌细胞的亲和力，且心脏毒性小于普通阿霉素。另一方面，局部给药尤其是肿瘤滋养动脉内给药，可使原发灶的药物浓度比静脉给药高，既降低了静脉给药导致的药物毒副作用，又增强了局部化疗效果。

化疗药物耐药和广谱耐药现象发生机制目前并不完全清楚。其失败原因主要是多药耐药的产生，其可能的机制包括：①减少药物进入细胞的输送；②增加药物的代谢；③靶酶的改变；④增加DNA的修复；⑤多药耐药致癌基因MDR-1及其基因产物的过度表达等。例如，研究发现一种被称为P-170的类细胞膜膜转运蛋白与耐药有关，而异搏定、免疫抑制剂、肿瘤坏死因子（TNF）等均有逆转多药耐药的效应。这些药物或化合物能与化疗药物竞争性地结合P-170蛋白上的药物结合位点，使细胞内药物外排减少，细胞内化疗药物浓度增大，达到杀伤肿瘤细胞的作用。然而最近的研究认为，由于肿瘤细胞的异质性，化疗耐药还存在许多不明因素，尚需进一步研究。

（三）放射治疗

放疗治疗的进步源于放疗设备的不断更新及放疗新技术的不断涌现。随着质子束放疗、重粒子治疗、近距离放疗（brachtherapy，BT）、调强放射治疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）、三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）、立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）等高精确度放疗技术逐渐发展并应用于临床。通过利用CT或MRI成像勾画出肿瘤和周围重要器官的结构，制定出放射野，使靶区形状与肿瘤形状在三维方向上一致，以最大限度提高肿瘤区剂量，降低周围重要器官受量，放疗技术进入个体化、精确化的时代。尤文肉瘤、骨淋巴瘤、软组织肉瘤常对放疗较为敏感，放疗可作为一线治疗或结合外科治疗及化疗。放疗剂量的分割模式、放疗新技术、放疗增敏剂等是目前临床研究的热点。例如，Schoenfeld GS等2006年报道辅助放疗能使肢体末端软组织肉瘤的10年局部控制率和10年生存率达90%以上。Chow E等报道外照射放疗可明显缓解肿瘤疼痛，总有效率为60%～70%，完全缓解率达30%。立体定向放射治疗用于难以手术治疗的脊柱病变，可有效缓解症状，同时最大限度地降低辐射性/放射性脊髓损伤的风险。Mocellin S等对164例手术完全切除肿瘤的软组织肉瘤患者的植入放射粒子（192铱）进行近距离放疗，其与对照组10年无疾病生存率分别为83%和67%，但总生存率无差异。放射增敏剂可提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，提高放射线对肿瘤细胞的杀伤率，增强放疗疗效，且对正常组织没有或少有不良反应。Kubota等研究认为，特异性的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3-K）抑制剂渥曼青霉素（Wortmannin）可有效抑制静止型骨肉瘤细胞活性而为放疗所杀伤。

（四）物理治疗

物理疗法即通过改变肿瘤细胞的物理环境以达到杀灭肿瘤细胞的目的。因肿瘤细胞多以无氧代谢为主，对热敏感性较正常细胞高，因此利用热效应可以使其遗传物质和蛋白质合成被抑制，改变细胞膜的通透性及生物膜各种功能，从而导致细胞破坏、死亡。应用这一原理的技术主要包括射频消融、微波消融、激光消融和光动力治疗等。随着热疗仪器不断更新，热疗过程能量监控更精准，在骨肿瘤治疗中前景也更广泛。例如，唐都医院与解放军总医院等运用微波诱导高温灭活联合外科治疗肢体和骨盆骨肿瘤，原位分离瘤体后将其加温，肿瘤中心温度105℃，瘤表面温度65℃，持续30～40分钟；134例肢体骨肿瘤随访2～8年，平均49个月，无瘤存活率达到73.9%，功能达到MTSS平均26分。在37例骨盆骨肿瘤中，28例得到局部控制。又例如射频消融近年逐步应用于治疗骨样骨瘤和缓解无手术机会的骨转移瘤所致的疼痛，取得较好效果。Mahnken等在CT引导下对17例骨样骨瘤患者用单极射频消融针消融治疗，平均随访约30个月后，82%症状完全缓解，再次治疗成功率达100%，无并发症发生。

（五）分子生物学研究与靶向治疗

近年来，恶性骨肿瘤相关信号转导通路的研究越来越受到重视，分子生物学及细胞遗传学技术的发展为探求骨肿瘤的发病机制提供了新的研究方向。多个原癌基因和抑癌基因被发现与骨肿瘤有关，其中有代表性的有：抑癌基因p53突变与Li-Fraumeni综合征；70%的骨肉瘤患者存在抑癌基因Rb1突变；Wnt-D-catenin信号系统与骨肉瘤；原癌基因 C-myc、ErBb-2/HER-2、Survivin、CTRP3 等；肿瘤血管新生与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）与骨肉瘤等；骨保护蛋白（OPG）、NF-κB受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）及其配体RANKL等。其中部分研究已转化为靶向治疗药物服务于临床，其中有代表性的有以下几例。

新生血管是肿瘤增生、浸润和转移的重要环节。VEGF被认为是最主要的血管生成因子，其高水平表达是多种肿瘤转移和预后的独立危险因素。多项研究表明，VEGF能特异性促进血管内皮细胞分裂、增殖及侧支循环的建立，其表达水平与骨肿瘤组织血管化程度及恶性程度呈正相关。Sorafenib（BAY-439006），Pazopanib（GW786034）是口服多靶点血管内皮生长因子受体抑制剂，Sleijfer等报道用Pazopanib治疗142例复发性和顽固性STS患者的疗效，试验指标包括：在患有脂肪细胞肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤以及其他类型STS的患者当中，疾病无恶化的生存期超过3个月的患者比例分别26%、44%、49%和39%。

骨巨细胞瘤和部分骨转移癌多为溶骨性破坏的病变，双膦酸盐类药物（如唑来膦酸盐、帕米膦酸盐等）通过抑制破骨细胞介导的骨吸收，诱导骨巨细胞瘤基质细胞和多核巨细胞的凋亡，从而达到限制骨破坏的作用。Tse等研究发现将双膦酸盐作为辅助治疗手段用于骨巨细胞瘤患者，可以明显降低局部复发率。

Ecteinascidin743（ET-743）是从加勒比海海鞘的生物碱中提取的抗癌药物，于2007年上市用于治疗软组织肉瘤。它主要使DNA双螺旋小沟处鸟嘌呤的N-2烷基化，阻断DNA复制及合成，抑制肿瘤细胞分裂生长。该药抗癌活性较传统化疗药物高出1～3个数量级。研究提示传统化疗无效的晚期STS患者总有效率17.1%，1年无疾病进展期和总生存率分别是21%和72%。

地诺单抗（denosumab）是一种特异性靶向RANKL的完全人源化单克隆抗体，阻止RANKL和其受体物质结合，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。2014年被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗骨巨细胞瘤。由305例确诊为患有复发、不能切除的骨巨细胞瘤患者参与的临床试验中，平均用药3个月之后，在187例肿瘤能够被测量的患者中，有47例肿瘤出现萎缩。

五、骨科肿瘤学研究展望

历史发展至今日，骨与软组织肿瘤的临床和基础研究取得了令人瞩目的进展，规范化疗联合根治性手术治疗使患者保留肢体的同时最大限度地改善生存质量。近年来，随着介入治疗、分子靶向治疗等在临床应用的成功，又为骨肿瘤患者的治疗提供了多种有效的新方法。以2013年第四版WHO《骨与软组织肿瘤分类标准》为代表的著作发布，人类对骨与软组织肿瘤的认识发展到一个新的高度；以肢体骨肉瘤为代表的恶性骨肿瘤，规范化疗和根治手术切除后的5年生存率已经接近70%；以肿瘤型人工关节假体置换为代表的保肢和功能重建手术，已经成为疗效、功能可靠的局部重建方式。然而，仍有许多亟待解决的问题摆在面前：骨原发恶性肿瘤发病、复发及转移的相关机制依旧不清，有待从基因与分子水平进一步研究；化疗效果停滞不前，亟待新药研发与耐药机制的进一步探究；复杂骨与软组织肿瘤术后功能重建并不满意，假体重建后并发症仍较多等，有待骨科医生不断探索和改善。

骨科肿瘤学的发展史从一个侧面见证了祖国传统医学与西方现代医学的发展，见证了人类从认识到治疗疾病的不懈努力和坚定信心。

（郭卫　王冀川）