第三节 蛋白质组学
遗传分析和蛋白质组学是重要的诊断方法。然而，它们在检测方法学和临床应用是不同的。在某些情况下，蛋白质组数据将验证既定的遗传改变，而在另一些情况下，蛋白质与它们的起源基因知之甚少。
蛋白质组学包括广泛的方法学，从简单的蛋白印记到二维凝胶电泳，再到先进的质谱技术。各种质谱技术已被广泛应用，包括基质辅助激光解吸电离飞行时间（matrix assisted laser desorption ionization—time of flight，MALDITOF）质谱，表面增强激光解吸电离飞行时间（surface enhanced laser desorption ionization—time of flight，SELDI-TOF）质谱和纳米流体色谱串联质谱，将得到一组标准免疫组化或Western印迹法无法得到的肿瘤蛋白。不同的结果是蛋白质分子量和（或）蛋白质丰度的反映。
为阐明胶质瘤进展的遗传改变，蛋白质组学研究将继续揭示改变蛋白。未来将努力研究蛋白质-蛋白质相互作用及网络分析，这将有助于巩固我们对蛋白质组学研究结果的理解。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因位于染色体7p12，编码表皮生长因子受体蛋白，是跨膜酪氨酸激酶受体家族成员。在高达40%的胶质母细胞瘤中EGFR基因常扩增，而导致EGFR蛋白过度表达。表皮生长因子受体通过激活MAPK和PI3K-Akt途径在肿瘤发生中发挥重要作用，导致细胞增殖，减少细胞凋亡，促进血管生成和易于侵袭。
除了过度表达的野生型EGFR，原发性胶质母细胞瘤也有突变的EGFR。最常见的重排导致的EGFR基因变异体称为EGFRvⅢ（delta EGFR）。这种突变的特点是801碱基对（267个氨基酸）的外显子2～7的框架缺失，导致胞外结构域截短，不能结合配体。然而，受体保持配体非依赖性的组成性活性，产生替代途径的激活EGFRvⅢ突变见于一半的多形性胶质母细胞瘤病例，表现EGFR扩增，也可以被看作是一个独立的突变。
EGFR扩增或EGFRvⅢ突变的出现显示高度恶性，因此，可以用作为诊断和预后的标志物。同样，在组织学模棱两可的间变性胶质瘤病例，EGFR和EGFRvⅢ的检测支持高级别的恶性程度并与患者预后不良相关。此种预测与EGFR突变更频繁发生于原发性胶质母细胞瘤相关，并与原发性胶质母细胞瘤后发病，临床侵袭行为有关。
治疗上，EGFR途径为成功治疗提供了新靶点。表达EGFR和EGFRvⅢ的胶质母细胞瘤对酪氨酸激酶抑制剂更敏感，尤其当磷酸酶和张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）表达时是更为重要的。
EGFR扩增的检测常是通过FISH分析完成的。EGFRvⅢ分析通常是通过逆转录PCR（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）完成的。
PTEN，定位于10q23，是一种肿瘤抑制基因，在抑制PI3K-Akt信号通路中具有一个不可或缺的作用。在PTEN基因突变的胶质瘤，存在一个增加PI3KAkt信号通路，这将有助于肿瘤浸润和侵袭的能力。相关报道支持PTEN突变通过PI3K-Akt通路激活EGFR，表明在胶质母细胞瘤中PTEN在血管生成中的作用。在15%～40%原发胶质母细胞瘤发现PTEN基因突变，而在继发性胶质母细胞瘤和神经胶质瘤几乎没有PTEN基因突变。
PTEN常在10q个发生杂合性缺失改变。杂合性缺失可以发生于除了10q23（PTEN）如10q25或10q完全丢失的多个位点。
对于高级别胶质瘤PTEN基因突变和10q杂合性缺失都显示相同的负性预后。杂合性缺失分析或FISH可用于评价。
抑制素（prohibitin）是一种广泛存在的蛋白质，位于17q21，与BRCA1基因位置相同。抑制素在多种肿瘤组织中高表达，包括乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌和甲状腺癌。然而，在胶质瘤中有报道称抑制素增加，也有报道称抑制素降低。虽然，抑制素在癌变中的确切机制尚不清楚，鉴于其线粒体定位和分子伴侣的功能，还是认为该蛋白可能具有调节转录的作用。在用于常规检测之前，这种蛋白标记的机制，预后和治疗价值尚需深入研究。
总而言之，迄今为止关于胶质瘤基因组学和蛋白质组学研究中所获得的知识既有助于诊断，又有助于预后的判断（表1-2和表1-3）。需要注意的是，这是一个新兴的领域，因此，使用这些评价方法尚需结合临床情况。
胶质瘤是多种遗传分子改变的肿瘤。在胶质瘤中组合性分子和遗传学改变密切相关。在IDH1突变和基因突变如p53和1p/19q缺失间存在强烈的相关性。最近的证据支持IDH突变是发生于神经胶质前体细胞的早期事件，可能是导致1p/19q缺失的先决条件。在胶质瘤中IDH1突变的存在与p53基因突变和MGMT基因启动子甲基化也密切相关。IDH1突变和EGFR的扩增有负相关关系。IDH1基因突变在继发性胶质母细胞瘤是常见的，EGFR的扩增在原发性胶质母细胞瘤中常见。这种负相关支持原发性和继发性胶质母细胞瘤是不同的肿瘤实体。同样，儿童高级别胶质瘤很少表现IDH1突变，与成人的高级别胶质瘤有本质区别。