第九节　切除-修复交叉互补组1基因

大多数关于在非小细胞肺癌分子预测因子的讨论专注于对酪氨酸激酶抑制剂的反应性，ERCC1酶可预测抵抗铂为基础的治疗。过表达ERCC1发生于31%～68%的非小细胞肺癌，明显与老年和鳞状细胞癌相关，而不与腺癌和胸膜侵袭相关。ERCC1修复癌细胞中铂类药物引起的铂-DNA加合物（造成链间和链内交联）。酶首先识别DNA损伤，然后移除受损的核苷酸。如果细胞毒性剂引起的缺陷未修复，细胞会发生凋亡，当然，这是抗肿瘤治疗的目标。通过其DNA修复作用，ERCC1逆转化疗药物对癌细胞引起的损伤，从而提供抵抗抗癌作用。已经研究了ERCC1表达水平的预测价值，并确立了ERCC1的mRNA水平与DNA修复能力相关。

根据其正常生物学功能，已经研究了ERCC1与化疗耐药的关系。在一个Ⅲ期试验中，患者被纳入前瞻性随机对照研究，无论ERCC1的mRNA水平，所有患者均采用多西他赛联合顺铂治疗，或依据基因型臂，低ERCC1 mRNA患者接受多西他赛+顺铂的治疗。那些高ERCC1的mRNA患者接受多西他赛联合吉西他滨的治疗。基因型臂组患者的客观反应率明显高于对照组患者。值得注意的是，在基因型臂组的患者反应更好，即使吉西他滨被用于ERCC1高表达的患者，这与RRM1的高表达相关。高RRM1表达预测对吉西他滨治疗的耐药性（下文将进一步讨论）。这项研究的结果清楚地表明，临床应用ERCC1的mRNA表达水平为晚期非小细胞肺癌患者确定适宜的化疗方案。

其他许多研究已经证实，对于ERCC1低表达非小细胞肺癌患者化疗后表现更好的反应率或生存期。IALT研究表明ERCC1阴性肿瘤患者用顺铂治疗延长其生存期，而那些ERCC1阳性肿瘤患者则没有延长的生存期，提示顺铂辅助化疗在可完全切除的ERCC1阴性的非小细胞肺癌是有益的。Ikeda等从他们的研究得出了类似的结论。Ceppi等也发现与高ERCC1的mRNA的患者相比较，化疗治疗的低ERCC1的mRNA的患者具有较高的中位生存时间。Azuma等发现与ERCC1的mRNA阳性肿瘤患者相比较，卡铂/紫杉醇治疗的ERCC1的mRNA阴性肿瘤患者具有较长的中位无进展生存期和总生存期。此外，与两种或两种标记蛋均阳性的肿瘤相比，显著较长的无进展生存期见于ERCC1和Ⅲ类β微管蛋均为阴性的肿瘤患者。一个随机的Ⅲ期临床试验发现虽然与生存期没有关系，但ERCC1表达水平与吉西他滨反应性之间显著关联。Wang等的研究显示，ERCC1的表达与肿瘤对铂类药物化疗敏感性反应存在负相关性，因此，在中国晚期非小细胞肺癌患者中得出它可能是一个有用的预测铂为基础的化疗反应的标记的结论。Lee等发现在以铂类为主的化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌中ERCC1表达与较短的总生存率显著相关。至少两组发现低ERCC1的mRNA水平和较长的中位总生存期显著相关，但与铂类化疗的肿瘤反应性无关。其他的研究没有发现ERCC1表达和含铂药物治疗反应性之间的关系。证据表明ERCC1的表达可能是一个有用的显示以铂类为基础的化疗耐药的非小细胞肺癌预测因子。相反，许多其他的研究表明高而不是低ERCC1的mRNA与未经治疗的患者具有较长生存时间相关。

ERCC1基因多态性关联于以铂类为基础的药物反应的差异。这种差异可能归因于ERCC1的mRNA水平的变化、mRNA的稳定性、蛋白质功能和依赖于基因型。多西他赛顺铂治疗后，与野生型（CC）基因型相比，具有ERCC1基因多态性的患者（在密码子118含CT和TT基因型）有显著缩短的生存期和进展时间。对多西他赛顺铂的反应，另一方面，不相关于ERCC1基因型。另一方面，以铂类为基础的化疗治疗后，Zhou等没有找到密码子118多态性与生存期之间任何的相关关系。在他们的研究中，以铂类为基础的化疗治疗的Ⅲ期疾病，不同的基因多态性，C8092A，与低生存率相关，显著降低的生存期见于每种8092a等位基因的出现。在Ⅲ期或Ⅳ期非吸烟汉族女性腺癌（变异基因数越大，中位生存期越短），等位基因ERCC1和XRCC1（可能0～4）之间变化的总数量与总体生存率相关。Tibaldi等发现ERCC1的C118T基因型和顺铂联合吉西他滨治疗患者有较好的临床获益，但与治疗反应、进展时间或生存率无关。

支持ERCC基因在非小细胞肺癌的发生发展中作用的证据来自于一些ERCC基因型传递形成更高腺癌风险的观察。Yin等发现与野生型纯合子相比，纯合子或杂合子的ERCC2基因751c变异的不吸烟妇女有一个显著较高的患肺腺癌的风险。ERCC1的118杂合等位基因变异没有增加腺癌发生的风险，但结合杂合子/纯合子组达到显著性。其他一些研究也没有证实这些结果或提出相反的关系。

相对于ERCC1高表达患者对铂类药物化疗敏感性负面影响，未接受化疗的患者中较高的ERCC1表达实际上与较长的中位生存时间显著相关。这些数据表明ERCC1高表达可能是预后良好的标志。其他团队也发现ERCC1表达的正相关性预测价值。有利预后关联的一种可能解释是具有较高的DNA修复能力的患者不太可能手术后复发，少的致癌突变可允许发生。在一些研究中，ERCC1的表达没有任何分子的预后价值。

ERCC1高表达，修复铂-DNA加合物的功能，预测非小细胞肺癌铂类化疗药物（这是一线药物）的耐药性。ERCC1表达水平的测定似乎在表现状况不佳，采取全身治疗可能会遭受最大的风险（这不大有帮助）的患者最有价值。ERCC1基因多态性，改变表达水平或功能，通过ERCC1维修活动水平相关于非小细胞肺癌。虽然ERCC1高表达的影响以铂类为基础的化疗药物的作用，但高度的DNA修复活性的自然应该是有益的，可以减少未来额外的肿瘤发展的风险。这可能解释了ERCC1高表达而没有接受化疗的非小细胞肺癌患者预后良好的原因。