二、毒性管理

毒性分级管理原则

a.在开始治疗前，所有患者都应该被告知ICIs治疗潜在的毒性。在出现毒性时，患者应该及时向治疗团队（医护人员）报告可疑症状，并及时就诊，在门诊或住院接受评估、检查、诊断，以便医护人员及时采取措施来防止毒性的进一步恶化。目前，ICIs刚被获批在国内用于抗肿瘤治疗，广大从事肿瘤专业的医护人员认识和处理毒性的经验不足；而且部分患者可能会在非专业机构输注药物，因此也有必要提高急诊医师、社区医师对毒性的认识。

b.临床处理毒性是按照分级原则进行的。美国国立卫生研究院癌症研究所制定的《常见不良反应术语评定标准（CTCAE_4.03）》对不良反应的术语和严重程度进行了分级，然而使用CTCAE来分级毒性存在一定的局限性，有时会低估或高估毒性出现的几率和严重程度^［18］。本指南将毒性分为五个级别：G1，轻度毒性；G2，中度毒性；G3，重度毒性；G4，危及生命的毒性；G5，与毒性相关的死亡；基本对应于CTCAE_4.03的不良反应分级^［1］。

c.毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素。糖皮质激素是常用的免疫抑制剂。临床上应该根据毒性分级来判断是否使用糖皮质激素，以及使用激素的剂量和剂型。G1～ G2的毒性一般选择口服的糖皮质激素制剂。不过，有时由于严重毒性来势凶险，例如心脏、肺、肝脏和神经系统毒性，要首选高剂量静脉滴注糖皮质激素^［19］。使用糖皮质激素要及时，延迟使用（>5天）会影响部分ICIs相关毒性的最终处理效果，例如腹泻/结肠炎^［20］。为防止毒性复发，糖皮质激素减量应逐步进行（>4周，有时需要6～ 8周或更长时间），特别是在治疗免疫相关性肺炎和肝炎之时。

d.因为毒性使用糖皮质激素是否对ICIs治疗疗效存在不利影响，目前缺乏确切的临床证据，但长期、较高剂量地使用糖皮质激素可能对治疗有负性影响^［21］。通常，不建议在ICIs治疗前使用糖皮质激素来预防输注反应。

e.长期使用糖皮质激素可能会增加机会性感染的风险。建议对长期使用糖皮质激素（泼尼松>20mg/日，持续4周以上）的患者，针对性予以预防卡氏肺孢子菌肺炎的措施。对更长时间使用糖皮质激素（泼尼松>20mg/日，持续6～ 8周以上）的患者，还要考虑使用抗真菌药物来预防真菌性肺炎（如氟康唑）^{［16，22-24］}。

f.长期使用糖皮质激素的患者，如果正在使用非甾体类抗炎药（non-steroidal ant-iinflammatory drugs，NSAIDs）或抗凝药物，推荐同时使用质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂治疗^{［16，22-24］}。

g.长期使用糖皮质激素的患者有发生骨质疏松症的风险，推荐口服补充维生素D和钙片预防骨质疏松症^{［16，22-24］}。

h.需要注意的是，甲状腺功能减退和其他内分泌毒性（如糖尿病），不需要糖皮质激素治疗，但推荐使用替代性激素治疗^{［16，22-24］}。

i.在糖皮质激素无效的情况下可以考虑使用其他免疫抑制剂，包括TNF-α抑制剂（如英夫利西单抗）、麦考酚酯、他克莫司及生物性免疫制剂如抗胸腺细胞球蛋白（anti-human thymocyte globulin，ATG）等^{［16，22-24］}。

j.皮疹时推荐局部短期使用强效糖皮质激素，而不是长期使用弱效糖皮质激素^{［16，22-24］}。

k.如仅表现为皮肤或内分泌症状，可继续ICIs治疗^{［16，22-24］}。