第四节　正常组织/器官的剂量限制标准

正常组织/器官对放射损伤的敏感性存在着很大的差异，在肿瘤放射治疗实施的过程中，为了寻求疗效和毒副反应之间的平衡，临床医师需要对放射治疗的剂量及受照射体积（irradiated volume）进行精准的评估。既往这一过程主要依赖于临床医师的临床经验做出判断，得出的结论因为受到不同临床医师之间经验不同、对指南理解不同的影响，往往难以反映受照射体积、剂量分布与潜在解剖学、生理学、分子生物学之间的准确关系。

随着放疗技术的不断发展，三维治疗计划系统的出现为剂量-体积与分子生物学、临床结果之间建立确定的关联提供可能。因此更需要基于现代放疗技术下剂量-体积与正常组织/器官放射性损伤情况的数据，为相关指南的提出提供支持，进而帮助物理师和临床医师更好地制定及评估治疗计划，更好地保护正常组织/器官、提高放疗计划的安全性。

由于组织结构不同，各组织/器官对放射损伤的临床特点不一，而且不同患者对同样的治疗也存在着明显的个体差异。早在20世纪70年代前后，Rubin等在对常规分次放疗方案的既往研究资料的总结分析后，建立起了一些常见的正常组织/器官的耐受剂量限制，着重介绍了TD_50/5与TD_5/5这两个重要的耐受剂量限制概念。在设计治疗计划时，如果某器官的累计剂量超过耐受剂量，就可能发生不可逆性的损伤，耐受剂量分为最大耐受剂量（TD_50/5）和最小耐受剂量（TD_5/5）两种。TD_50/5指的是在标准治疗条件下，该剂量治疗后5年某组织/器官发生某种放射性损伤的可能性为50%。TD_5/5表示在治疗后5年某组织/器官发生某一种放射性损伤的可能性为5%。TD_50/5与TD_5/5的概念虽然为正常组织/器官的剂量限制提供了标准，但是也存在着明显的不足：首先在应用TD_50/5或TD_5/5概念时需要假设受照组织/器官受到的是常规均匀的照射；其次该评估标准以相对正常的组织/器官功能为基线，评估范围不包含老人及儿童；更重要的是随着精准放疗时代的来临，该评价标准难以满足综合治疗模式、不均匀的剂量分布条件下对正常组织/器官的剂量限制。

1988年Withers等提出的组织功能亚单位（functional subunits，FSUs）概念奠定了体积效应的放射生物学基础，将正常组织/器官按照其FSUs的排列分为串联和并联为基础的两类体积效应模型。剂量-体积参数与临床结果之间的关系随之逐渐成为放射治疗领域关注的焦点。但是，仍缺乏相应的报告准确地量化受照射组织/器官的比例，从而为临床医生提供相应的决策工具。Emami等在1991年首次将受照射器官体积分为1/3，2/3和100%三个水平的情况下，系统地报告了26类器官的耐受剂量限制，这是临床工作中量化体积效应的开端。在Emami报告提出的时候，由于高质量的临床证据很少，工作组大胆采用临床经验或意见的简单共识来确定这些剂量，但是临床证据的缺乏和过多的专家共识也为Emami报告的可靠性带来了一定的争议。

20世纪80年代末和90年代初期，三维治疗计划系统的出现在提供大量信息的同时，也对物理师和临床医师快速消化、理解三维剂量-体积参数提出了新的挑战。剂量-体积直方图（dose-volume histograms，DVHs）因此应运而生，DVHs利用二维图表代替了大量的三维信息，被认为是总结剂量分布的快速方式。

2007年在美国放射肿瘤学会（American Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ASTRO）和美国医学物理师协会（American Association of Physicists in Medicine，AAPM）的支持下，成立了临床医师与物理师联合工作组，对已有的精准放射治疗技术下的资料进行回顾，根据近20年来有关三维剂量-体积参数变化与正常组织损伤情况关联的数据结果，提供正常组织特定观测终点并进行量化的剂量-效应和剂量-体积关系，产生了以三维剂量-体积-临床结果数据为基础的临床工作中正常组织效应定量分析（quantitative analysis of normal tissue effects in the clinic，QUANTEC）报告。QUANTEC报告主要评价并总结了这些既往研究中数据的结果，在特定观测终点的条件下，对正常组织/器官的剂量-效应及剂量-体积进行量化处理，根据新的数据模型为临床工作提供更准确的放射毒性反应分类和临床工作指导，以致力于改善治疗效果（允许剂量递增）及患者的生存质量（尽量减少毒性）。

三维治疗计划系统可以将正常组织/器官受照射的剂量和体积进行精确量化，在此前提下，DVH的引入能够直观地反映受照器官的照射剂量和体积。

将靶区或待评估的正常组织/器官有多少体积受到多高剂量水平的照射通过计算表示出来，这种表示方法被称为DVH。其中x轴表示照射剂量，y轴表示该靶区或待评估的正常组织/器官的体积，曲线的形状和所包围的面积用来评估靶区的剂量均匀性和危及器官（organ at risk，OAR）的耐受剂量。DVH可分为两种，一种是微分DVH（dDVH），另一种是积分DVH（cDVH）。dDVH展现了同一器官内受照射体积与剂量之间的相对关系，cDVH则对同一治疗计划中不同器官之间的剂量分布比较起到重要的作用。

需要注意的是DVH在辅助临床医师快速获取剂量-体积信息的同时，也存在着一些不足。首先，三维数据以二维形式进行展现，使DVH失去了剂量空间特征，即不能标明靶区内低剂量及正常组织内高剂量的区域位置；其次，DVH也未能考虑分次剂量大小、分割方式变化对该计划的影响；最后，DVH应用过程未考虑组织/器官内部结构功能的复杂性、组织/器官之间可能存在的相互作用等情况。临床医师在应用和比较DVH时需要充分认识上述不足。

另外，如何从DVH中提取对于正常组织/器官剂量限制最有价值的剂量-体积信息也是临床实践过程中的一大难题。当一个放疗计划中，OAR的DVH曲线低于另一个放疗计划时，前者优于后者。当两个计划中OAR的DVH曲线出现交叉现象时，如果OAR是脑干、脊髓等串联器官时，则将高剂量段作为评估标准；如果OAR是肺、肝等并联器官时，则将照射体积作为评估标准。同时，临床医师还需熟练掌握V_x（指器官接受大于或等于xGy剂量的体积）、D_x（指器官当中剂量最高的x%或xcc体积所接受的最小剂量）、D_mean（平均剂量）、D_max（最大放疗剂量）等指标在正常组织/器官的剂量限制标准中的应用。

正常组织效应定量分析（QUANTEC）是由ASTRO、AAPM和Int J Radiat Oncol Biol Phys联合编写的，包含16种常见正常组织/器官的报告。其具体内容见本书附录三。

编写QUANTEC有三个目的：通过总结现有资料，为正常组织特定的观测终点提供量化的剂量-效应以及剂量-体积关系；根据剂量-体积参数与模型，为临床医师提供合理的毒副反应分类及指南；确定有助于正确评估和减轻急性、晚期毒副反应的研究方向。

正常组织损伤与受照射的剂量-体积之间呈线性关系，QUANTEC报告出现后，临床医师应用QUANTEC报告的数据逐步取代了正常组织耐受剂量的概念。QUANTEC采用的大纲内容主要包括：临床意义、终点、靶区定义、剂量-体积-毒副反应数据、危险因素、数学/生物模型、毒副反应评价体系等。QUANTEC报告在为临床医师提供方便、实用的正常组织/器官损伤定量化评估工具的同时，也存在着一定的局限性，如：正常组织损伤的数据来源均为回顾性研究，缺乏前瞻性研究及高级别循证医学证据；受限于随访和观察时间的不足，临床实践中难以对正常组织晚反应损伤进行准确评估。

自1991年Emami报告发布以来，越来越多有关剂量-体积-临床结果数据的发表，为QUANTEC报告的撰写积累了足够的数据。同时，为了更好地对正常组织/器官进行剂量限制，用于QUANTEC报告的剂量-体积-临床结果数据并未采用统一的格式，包括V_x、D_x、D_mean、D_max等在内的指标被应用于不同组织/器官剂量-体积的评估；而Emami报告中则采用统一的剂量-体积限制。Emami报告提供了26个器官的信息，被认为是支持“高能光子三维治疗计划”（RFP＃NCI-CM-36716-21）协议的必要条件；而QUANTEC报告的重点则是正常组织/器官，指导委员会认为正常组织/器官的剂量-体积-临床结果数据更有意义。此外，Emami与QUANTEC报告还在涉及器官数目、格式统一与否、临床观察终点等多个方面存在差异（表12-4-1）。

表12-4-1　QUENTEC与Emami报告内容的比较

需要注意的是，QUANTEC报告中描述的正常组织/器官剂量-体积限制条件旨在补充而非取代临床判断。因此在临床实践中，临床医师仍需综合QUANTEC报告推荐和自身临床经验做出最佳的治疗决策。