第十一章　影像诊断新技术的应用

第一节　影像诊断学新技术概述

放射治疗（radiation therapy）具有一定的无创性及短暂保护组织器官受损的优势，但由于肿瘤照射总剂量的控制方法有限，故在肿瘤照射野内或多或少会包含到正常组织，从而对正常组织产生急性或慢性放射性损伤（radiation-induced injury）。一般而言，急性副反应可以通过放射治疗技术改进和皮质激素等药物干预得到很好地控制，但这些方法并不能减轻或阻止迟发性放射性损伤的发生。过去五十年间，随着放射治疗及其他肿瘤治疗方法的不断进步，患者的五年生存率有了显著提高，约68%的成人和81%的儿童肿瘤患者的生存期超过五年，涉及约1200万肿瘤患者。因此，预测及早期诊断迟发性放射性损伤已成为放射生物学研究的关键领域之一。

医学影像学历经了百年发展，形成了包含X线、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、超声成像及核医学等在内的学科体系。正常组织放射损伤领域的基础研究和临床应用方兴未艾，正由传统形态结构向功能、分子水平拓展，形成了功能影像、分子影像两大领域，新技术层出不穷。

扩散张量成像（diffusion tensor imaging）属于功能磁共振成像的一种新技术，主要应用于中枢神经系统的放射性损伤的早期诊断。它利用磁场激发质子产生组织图像，并在质子发生弛豫时监测多个方向上的活体组织水分子各向同性及异性扩散。除了观察大体解剖学的标准结构图像外，扩散张量成像还可以通过测量每个体素内多个张量的水分子扩散或运动来评估组织的微观结构，因此可以在宏观结构发生变化之前就能确定由于辐射损伤引起的微观结构异常，即所谓的扩散张量成像可用于早期监测“正常表现脑白质的微观病变”。计算扩散张量成像指数至少需要六个张量，测量每个体素为每个张量的水分子扩散值，并通过在所有方向上的数值取平均值，即为平均扩散系数。面积小的结构允许水分子自由扩散，并有更高的平均扩散系数值，而区域性结构如白质则与此相反。部分各向异性（fractional anisotropy，FA）是由张量场的第一、第二和第三特征值（λ₁、λ₂和λ₃）计算出来的，用于描述其扩散方式是椭圆的还是球形的。

λ₁是三个特征值中最大的一个，代表扩散的水分子沿神经纤维方向扩散，而λ₂和λ₃较小，代表垂直于神经纤维走行方向的水分子扩散。当体素放在高度结构化的区域，如白质纤维束，水扩散就受到限制或称为各向异性，FA接近1。高FA值表明λ₁明显大于垂直特征值λ₂和λ₃，从而产生椭圆或管形扩散图案（即λ₁>>λ₂=λ₃）。当体素放在结构化程度较低的区域，如脑脊液或白质脱髓鞘，水扩散限制较小或称为各向同性，FA接近于0。较低的FA值表示λ₁与垂直特征值λ₂和λ₃之间的差值较小，从而产生更类似于球形的扩散模式。在急性期和早期迟发性放射性脑损伤发生时，白质神经纤维束选择性脱髓鞘使沿神经纤维方向的水分子扩散速率降低，这些变化可间接使最大特征值λ₁和FA值降低（图11-1-1）。神经纤维脱髓鞘和周围的胶质细胞水肿加速了垂直于神经纤维方向的水扩散速率，而这些变化使特征值λ₂和λ₃增加。

图11-1-1　两侧ROI的FA图

患者，男，45岁。A.放疗前测量的FA值；B.放疗后0~3个月测量的FA值；C.放疗后3~6个月测量的FA值；D.为放疗后6~9个月测量的FA值

平行扩散系数（λ_∥=λ₁，axial diffusibility，轴向扩散）又称平行本征值（radical eigenvalue）是指第一个特征值，代表一个方向的最大扩散量，通常沿白质纤维束的轴突扩散。扩散张量成像经常形成彩色代码代表不同的扩散方向，以允许更大程度地区分不同的纤维束解剖结构和解释水分子不同的扩散方向，因此它实际上显示的是水在三维空间的运动。

垂直扩散系数（λ_⊥=<λ₂ +λ₃>/2，radial diffusibility，径向扩散）又称垂直本征值（perpendicular eigenvalue）指根据第二个和第三个特征值（λ₂和λ₃）的扩散值而来，通常计算为它们之间的平均值。第二个特征值是垂直于λ₁扩散方向的第二个最高值，而λ₃仅限于垂直于λ₁和λ₂扩散方向的数值。

扩散张量成像定量数据可以用来区分髓鞘丢失和轴突损伤。白质脱髓鞘时，垂直扩散系数（λ_⊥）有较大幅度地增加，而平行扩散系数（λ_∥）几乎没有变化；轴突损伤时则伴有λ_∥增加和λ_⊥基本无变化。在皮质区扩散张量成像参数同样存在差异，它代表了水分子如何通过细胞外基质、突触和（或）小的有髓鞘和无髓鞘的轴突而发生的扩散变化。这些扩散张量成像参数可以在整个三维空间或在特定解剖区域内的感兴趣区域（ROI）进行基于体素的比较。

近年来诸多先进的高角分辨扩散成像（high angular resolution diffusion imaging）诸如QBI（q-ball imaging）、扩散峰度张量成像（diffusion kurtosis imaging）、扩散频谱成像（diffusion spectrum imaging）、轴突定向分散与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging）、扩散基谱成像（diffusion basis spectrum imaging）和广义的Q采样成像（generalized q-sampling imaging）等纷纷出现，用于弥补扩散张量成像的不足，显示更加复杂的神经结构和功能。

扩散峰度张量成像以及扩散频谱成像是近几年发展起来的新方法，它可以测量非高斯扩散，而且比传统扩散张量成像更适合检测组织微结构的变化。标准DWI和扩散张量成像技术是假定水分子扩散符合一种高斯扩散分布，但事实上水分子的运动往往是非高斯分布的。扩散峰度张量成像能观察脑结构内复杂体素的纤维多方向性，用于放射性脑损伤的白质纤维重塑性研究，并能辨认传统扩散张量成像的各项指标所不能发现的早期放射性脑损伤的白质重塑区。有研究显示扩散峰度张量成像在各向异性程度低的组织如灰质异常时较传统扩散张量成像更为敏感，为更早期显示放疗后灰质神经元的轴突改变等微观改变提供了可能。扩散频谱成像利用概率密度函数描述扩散运动的空间分布，弥补了扩散张量成像算法的不足，可精确显示交叉走行的复杂纤维束。

目前主要分为使用外源性示踪剂和内源性示踪剂的应用方法。前者即对比剂首过磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging）法，以动态磁敏感对比增强灌注MRI（dynamic susceptibility contrast perfusion weighted imaging）最为常用；后者利用动脉血中的水质子作为内源性示踪剂的动脉自旋标记（arterial spin labeling，3D-ASL）MRI，由于不需注射对比剂，安全无创，因而有着较强的临床应用潜力。

血管损伤在晚期迟发性放射性损伤的发生过程中也起关键作用。血管照射后早期的组织病理学改变包括血管扩张、内皮细胞增大和血管周围星形胶质细胞肥大，这可能导致血脑屏障破坏、通透性增加和水肿。血管照射后，在急性脱髓鞘和白质坏死发生之前，可以检测到潜在的急性血管损伤。动态磁敏感对比增强灌注成像需要注入外源性示踪剂，可反映脑组织结构的微血管分布及血流灌注情况，能较常规MR检查更准确地反映放射性脑损伤的程度，并且可提供定量的信息。它可以定量评估血管通透性，反复采集造影前后脑组织成像数据。通过跟踪示踪剂的运动轨迹形成体素图像，并使用房室模型，可以计算出示踪剂从血管内间隙到血管外间隙被动转运的传输常数或K^trans值。与完整的血管区域相比，高K^trans值区域能更容易使运动的示踪剂从血管内间隙渗漏出血管壁。这些血管微环境的功能特征可能提供了与迟发性认知功能障碍相关的放射性损伤变化的早期迹象。

MR质子波谱成像（proton magnetic resonance imaging，¹H-MRS）利用MR化学位移作用，对特定¹H原子核及其化合物进行分子水平的组织代谢产物包括胆碱（Cho）、氮-乙酰天门冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）、乳酸脂质（Lip-Lac）、肌醇（mI）、谷氨酸和牛磺酸等进行活体研究分析的无创性技术。还有研究使用3D ¹H-MRS的方法对脑胶质瘤患者放射治疗后进行代谢测定，这在后面一节详细阐述。目前MRS研究的热点涉及放射性损伤及其相关代谢物变化的短暂动力学，以及早期组织放射性损伤的检测与迟发性认知功能障碍之间的关系。

最近有一种新的MRI对比机制，称为化学交换依赖性饱和转移。在这种机制的基础上，研究设计了一种特异的基于饱和转移的化学交换MRI技术，即使用内源性细胞蛋白质和肽的酰胺质子转移（the amide proton transfer，APT）成像技术，可用于检测组织中的内源性、低浓度移动蛋白质和肽的酰胺质子，如细胞质中的酰胺质子。正如体内MRS所显示的细胞成分一样，恶性胶质瘤细胞是具有比健康组织更高的蛋白质和肽含量的细胞。以APT检测到的酰胺质子作为生物学标志物成像，可以在动物模型中无创性地区分肿瘤和放射性损伤，这种动物模型在放射病理学中很容易实现。因为APT成像不需要外源性造影剂，故可以使用现有的硬件条件将其纳入临床MRI的标准参数中。APT成像在临床的成功应用将减少肿瘤复发与放射性损伤的误诊，并改善患者的预后。

APT成像原理是通过组织中水质子与内源性移动蛋白质和肽主链中的酰胺质子之间的化学交换而导致的自由水信号降低来测量。因此，通过常用的自由水信号成像来间接获得特定的分子信息。

照射可引起细胞质内源性移动蛋白和肽的酰胺质子浓度降低，酰胺质子和大量散在的自由水质子交换率重新分配，引起组织pH的改变，这是发生放射性脑损伤的分子基础。也就是说，MR能够使细胞质内的内源性移动蛋白和肽的酰胺质子形成对比，这个生理病理过程也是APT成像的基础。

血氧水平依赖的MR功能成像（blood oxygenation level dependent effect-functional MRI，BOLD-f MRI）通过测量氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的比例来评估脑血流情况。如果ROI参与组块设计事件，ROI区域血流携氧量发生变化，产生的信号即为BOLD信号；在静息状态下（resting-state），放射性脑损伤处ROI区域血氧量与正常组织也有所不同，必然也产生相应的BOLD信号降低。

正电子发射计算机断层成像（positron emission tomography，PET）是将会发射正电子而进行核衰变的显像剂注射入人体内，并将其定位和定量的一项技术。PET-CT组合，可以一次检查完成患者全身并获得PET功能信息。¹⁸F氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（¹⁸F fluorodeoxyglucose positron emission tomography，¹⁸F FDG-PET）成像可发现和确定恶性肺结节（>1cm）的敏感性约为96%、特异性为77%，已成为头颈部肿瘤分期的常规检查，然而由于正常脑组织摄取FDG高、前列腺癌组织摄取FDG低，故在脑部及前列腺肿瘤中应用受到限制。但FDG-PET提供了正常组织代谢活动的功能性数据，如新生血管形成、缺氧、心脏和大脑功能等，在正常组织放射性损伤的诊断中具有新的应用价值。单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）则主要应用于灌注成像。

传统影像学被认为是反映解剖而非功能的成像方法，然而人体的疾病是从细胞、分子开始的，待发展到器官的改变已几乎进入中晚期，不利于疾病的早诊断、早治疗。因此，随着分子生物学研究的飞速发展，尤其是基因组学、蛋白质组学及其相关技术的进展，迫切需要某种手段来监测其研究对象在生物活体内的过程，于是，以细胞、基因或分子及其传递途径为成像对象的分子影像学（molecular imaging）应运而生。虽然诊断成像技术的分辨率还不足以描述单个分子，但一系列功能和生理成像的特征可通过与特定分子和遗传过程相关的分子活动表现出来，此种方法即为“分子成像”。在过去的20年时间里，分子影像及相关的影像技术领域都有着迅猛的发展，包括成像目标识别、分子探针开发以及图像分析等。这些发展使得传统划分变得越来越模糊。目前在肿瘤放射治疗方面，分子影像技术已开始更好地分期、指导治疗并监测治疗反应，但对于正常组织的放射性损伤没有系统性描述。另外随着多功能纳米材料的进展，分子影像学必将进一步模糊诊断与治疗的界限。

目前常用的分子显像策略包括：直接显像、间接显像以及标志物显像（biomarker imaging）。分子特异性探针构建与表征是分子影像学研究的核心内容。在实际研究工作中，靶目标的选择成为分子成像的关键。一般选择靶目标的标准是其与某种疾病的发生、发展、转移密切相关；或者其变化过程能够反映治疗效果。比如：基于超顺磁性氧化铁颗粒（ultrasmall superparamagnetic iron oxide）和钆螯合物分子探针已成为研究放射性脑损伤的热点、细胞间黏附分子链接微米级氧化铁颗粒（ICAM-MPIO）用来早期发现放射性脑损伤（尚未用于人类研究）、使用内源性细胞蛋白质和肽的酰胺质子转移（APT）成像技术用于鉴别放射性损伤和肿瘤复发等。

尽管分子影像技术在肿瘤的诊断、分期、治疗方面有着鼓舞人心的初步研究成果，但是完全开发这种技术的应用潜力还面临着很多挑战，很多部位的放射性损伤还未曾有特别突出的研究成果，如皮肤、消化道、生殖系统、外周神经和肌肉组织等的放射性损伤，影像学表现尚无特异性，很难和普通炎症性病变进行鉴别。

分子影像学技术平台还有许多亟待解决的问题，比如MR分子成像的敏感性有待进一步提高；核医学技术的空间分辨率较低；光学成像背景噪声大、组织穿透性低；各种成像手段数据的整合与后处理等。