第三节　立体定向放射治疗

立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）和立体定向体部放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT），也被称为立体消融放射治疗（SABR），是一种新颖且越来越受欢迎的放射治疗方法。SRS通常局限于颅内肿瘤的治疗，它是SBRT的一个特殊例子，一般将整个处方剂量集中在一个分次中给出。SBRT则用在颅外肿瘤的治疗，通常采用1~5个治疗分次。SBRT技术的等剂量线高度适形靶区，靶区外剂量快速跌落。直线加速器的MLC叶片紧贴靶区，处方剂量一般给在60%~90%的等剂量线水平上。通常采用IMRT、VMAT等技术增加靶区剂量适形性来加强SBRT剂量快速跌落的特征。

在引入SRS之前，颅内靶区临床照射的分次剂量基本上都是在1.2~3Gy之间。颅外靶区的分次剂量通常为1.2~4Gy之间，在恶性骨肿瘤或恶性黑色素瘤治疗中偶尔也使用6~8Gy的分次剂量。在1980年代后期SRS引入到临床之前，大多数放射肿瘤学家和放射生物学家都认为，分次放射治疗降低了正常组织损伤的相对危险性。对于缓慢生长的良性肿瘤来说，增加放射治疗分次可能不一定能改善正常组织并发症，因其在细胞培养或动物模型中都很难研究，所以分次治疗的效果还没有很好地描述。

SRS和SBRT的提出，是对过去90年放射治疗实践理论的转变，其目标是在最大化地控制肿瘤的同时使正常组织的损伤限制在一个可接受的水平。实验和临床资料都认为SRS的单次大剂量或SBRT的每次高剂量，要比分次放疗产生更大的抗肿瘤作用。图7-3-1所示细胞存活曲线，其中图A为单次照射和多分次照射的典型细胞存活曲线形状；图B为多分次照射时正常组织与肿瘤组织之间细胞存活的差异。实际上分次放射治疗毫无争议更有利于保护正常组织，但是得益于影像引导技术以及治疗实施技术的发展，使得靶区外高梯度的剂量跌落减少了周围正常组织的照射体积，因此我们可以猜测SRS和SBRT是否可以忽略分次模式对正常组织保护的弊端。

图7-3-1　细胞存活曲线

A.单次照射和多分次照射的典型细胞存活曲线形状；B.多分次照射时正常组织与肿瘤组织之间细胞存活的差异

导致每分次高剂量放射治疗疗效增加的原因可能是：①精准定位策略的使用，包括精确的图像引导技术、有效的器官运动管理工具以及高重复性的摆位固定装置等，使得SBRT在大剂量照射肿瘤的同时一定程度上缩小了正常组织的照射体积，从而能够在保持与常规放疗同等正常组织损伤情况下，大大提高了生物等效剂量（BED）。②LQ模型可能会高估单次剂量区域的细胞死亡，因此会高估晚反应正常组织（拥有低α/β值，剂量反应曲线因此更弯曲）的损伤。从而在实践中需要使用比预测模型更大的剂量。③高单次剂量照射的抗肿瘤效应是经典放射生物学所不能预测的，包括增强的抗肿瘤免疫和脉管系统损伤导致的次生效应。④许多肿瘤可能并不是乏氧的，因此不会从多分次治疗方案中通过再氧合来获益。

立体定向放射外科允许临床医生相对安全地使用高剂量照射颅内靶区，从而使我们对基本放射生物学有了新的认识。目前，有关传统放射生物学是否同样适用于SBRT还存在争论。有观点认为，标准的放射生物学概念足以解释在SBRT中所获得的临床数据，认为SBRT能够提供更大的生物等效剂量。然而也有人提出，当超出每分次剂量阈值时可能会涉及“新的放射生物学”，包括SBRT对肿瘤血管的潜在影响、免疫反应以及克隆细胞的损耗等。当超过8~10Gy的剂量阈值时内皮细胞发生凋亡，提示SBRT能够破坏肿瘤血管和随后的肿瘤清除。临床结果已经证实LQ模型在分次剂量为1~5Gy范围内、特别是相对于急性反应和大多数肿瘤的晚反应正常组织（较低的α/β比值）的重要地位。因此，似乎很难证明LQ方程在大单次剂量治疗时的合理性，因其缺乏分次间的再氧合。因此可以预测，这样的剂量会产生在正常组织相同损伤水平时肿瘤细胞较少被杀灭的情况。然而一些SBRT的临床结果，尤其是早期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床结果令人印象深刻。12Gy×4次、10~12Gy×5~6次、7.5Gy×8次以及15Gy×3次是肺癌SBRT常用的剂量分割方法，无论采用何种技术，当生物有效剂量（BED）>100Gy时，局部控制率可以达到80%~97%，而这些剂量分次则通常是基于LQ方程外推而来。实际上，一些包括在体和离体正常组织的证据都表明LQ模型能够合理预测分次剂量在1.8~20Gy范围内的正常组织剂量反应关系，目前还没有比LQ更好的高剂量模型来预测细胞的死亡，因此没有足够的临床证据表明LQ需要在高剂量下需要进行修改或更换。

从放射外科的临床资料分析显示剂量反应关系和定义放射生物学参数是非常困难的。一般的放射外科治疗计划使用非均匀的剂量分布，使得处方剂量覆盖90%到100%的靶区体积。靶区的绝对最小剂量通常比处方剂量低5%~30%。另一方面由不同临床医生所勾画的同一肿瘤/靶体积或危及器官的轮廓可能会略有不同。用线性二次公式从常规分次放疗经验外推到单次高剂量的放射外科可能会出现问题。对分次SRT与放射外科的剂量反应的比较受到临床数据不足的限制，剂量反应曲线的斜率不足，无法进行精确的比较。考虑到这些传统放射生物学模型存在的问题，我们在预测SBRT照射肿瘤和正常组织的放射生物学效应时，应该尽可能的依赖经验观察，将直接观察到的肿瘤控制率或正常组织毒性和剂量或剂量-体积参数联系起来。

临床可观察到的正常组织损伤，一般都是在辐射暴露后的两种不同的时间段内发生的。对增殖组织DNA损伤的直接影响在早期显现，在常规和低分次放射治疗后，可以出现肿瘤反应和黏膜/骨髓等损伤。对于缓慢或非增殖组织如血管、神经和结缔组织，在临床表现出晚期的损伤，通常是在照射后几个月或几年之后。人们早已认识到，相对于常规分割放疗，大分割放疗更可能促进晚期放射损伤，又称为迟发效应。晚期效应通常比早期效应更可怕，主要是因为它们更难管理。晚期血管损伤可导致组织血液供应不足、伤口愈合不良、功能下降等。晚期结缔组织损伤导致纤维化和挛缩，常伴有疼痛和功能障碍。这种组织可能只是发生坏死或导致灾难性的问题如瘘管和溃疡甚至致命。

正常组织耐受的能力取决于照射剂量、照射体积、组织敏感性、放射治疗史以及不同人之间的辐射敏感性的个体差异等。目前，除了已知的放射敏感性增加的患者，如共济失调毛细血管扩张症患者外，我们都可以通过修改治疗计划来尽量使得正常组织在其耐受范围之内。目前有研究根据功能组织和伤口愈合倾向，将正常组织分为4类：串联可再生组织、串联非再生组织、并联可再生组织以及并联非再生组织。这些分类的目的是为了反映正常组织对SBRT放射损伤的主要反应，尽管有局限性，但是可以帮助我们从解剖、功能以及伤口愈合机制的角度来进一步保护正常组织。对于并联组织来说，重要的功能实质必须要避免致残的剂量照射；对于非再生组织，如肺或唾液腺，需要保护的体积可能会更高，而对于再生组织如肝脏则可适当降低。对于串联组织则不能超过临界剂量照射，特别是对于像脊髓这样的非再生结构。

随着照射技术的发展，IMRT、VMAT已成为SBRT的主要实施技术。复杂的多野（弧）设置是减少正常组织受照射体积的主要手段，但如果正常组织非常邻近靶区时对其的限量通常十分有限。临时器官位移技术近年来常常被使用，通过使用一些装置、植入物或灌注等方法增加正常组织与靶区的间距来达到降低正常组织受量的目的。随着越来越多临床数据的积累，证明临时器官位移技术在减少正常组织毒性和改善治疗剂量实施方面的益处，其应用范围不断扩大。