患儿，男，2岁，主因“发热、咳嗽7天”入院。患儿于入院前7天无明显诱因出现发热、咳嗽，初为中低度热，以后体温逐渐升高，至入院前最高达40℃，发热时无寒战、大汗，咳嗽初为阵发性干咳，以后咳嗽逐渐加重，咽部有痰不易咳出，曾有一过性声音嘶哑，夜间、进食后和哭闹时咳嗽加重，影响睡眠，至入院前出现“喘息”“口唇发青”等表现。自起病来，无抽搐、精神饮食欠佳，大便略稀，小便少。入院前3天，患儿于当地医院就诊，使用“阿莫西林、肺力咳合剂、美林”等治疗，症状无好转，入院前1天，行胸部X线片提示“肺纹理增多”，血常规提示“正常”，为进一步诊治收入院。

个人史及家族史：足月顺产，生后无窒息，新生儿期健康，生后无吐奶及呛奶，既往身体健康，无下气道感染史、否认传染病接触史、否认异物史、否认哮喘及特应性体质家族史。

体格检查：T 39℃，R 50次/min，P 160次/min，血压90/60mmHg，体重13.2kg，营养发育中等，神志清楚，精神反应弱，呼吸促，左上臂可见卡介苗瘢痕1枚，有鼻翼扇动，口唇稍绀，口周发青，咽充血，可见多量黏稠分泌物，气管居中，无三凹征，胸廓对称，双侧呼吸运动一致，双侧叩清音，呼吸音粗，双肺可闻及中小水泡音，心音稍钝，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹软，肝肋下3cm，剑下1.5cm，质中，边钝。四肢、神经系统查体无异常。四肢、神经系统查体未见异常。

辅助检查：①血常规：WBC 11.2×10 ⁹/L，N 0.264，L 0.736，血红蛋白、血小板正常；②ESR 44mm/h、CRP 13mg/L、血清铁蛋白500μg/L；③动脉血气分析提示低氧血症，血电解质正常，LDH 1025IU/L、LDH同工酶正常，肝肾功能正常；④痰及血培养阴性；⑤PPD试验阴性；⑥心电图提示窦性心动过速、部分导联ST-T改变；⑦超声心动图提示心脏结构及功能正常；⑧胸X线片提示双下肺弥漫片状阴影；⑨胸部CT（图1-16）提示双下肺弥漫片状阴影；⑩支气管镜检查提示气道黏膜炎症性改变 呼吸道病原学检测发现腺病毒感染（咽分泌物荧光抗体）。

治疗经过：入院后给予吸氧、雾化及抗感染治疗，使用小儿危重病例评分法（pediatric clinical illness score，PCIS）评估为90分。入院后第12小时出现鼻翼扇动、呼吸困难，心率增快，肝脏进行性增大，即予以强心治疗，呼吸困难稍缓解，但仍有高热；入院60小时，患者出现精神萎靡、腹胀、低钠血症等表现，PCIS 70分，即开始予以静脉丙种球蛋白2g/kg滴注，同时加用地塞米松治疗，入院96小时，体温降至38℃以下，心率呼吸减慢，肝脏回缩，停用强心剂；入院后7天体温正常，肺部啰音吸收，PCIS 94分；入院10天，PCIS 100分，出院，转入专科门诊随访。

该病例有如下特点：①2岁幼儿，发热咳嗽进行性加重；②影像学特征与临床表现类似，呈进行性加重过程；③抗生素疗效不佳；④除肺部感染的证据外，尚有消化道症状，治疗过程中出现心力衰竭，血沉、CRP、血清铁蛋白等炎症指标明显增高；⑤患儿既往史、个人史、家族史无特殊记述，既往健康；⑥除腺病毒外，病原学检测无其他发现。

综合上述病例特征，腺病毒肺炎、充血性心力衰竭诊断明确。

肺炎是儿童期的常见病，是指终末气道、肺泡和肺间质的炎症。根据肺炎所发生的地点，可以将肺炎划分为社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）和医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP），CAP指无明显免疫抑制患儿在医院外或住院48小时内发生的感染性肺实质（包含肺间质）炎症；HAP是指患儿入院时不存在、也不处于潜伏期而在入院≥48小时发生的感染性肺炎，这包括在医院内感染而于出院48小时内发生的肺炎，广义的HAP包括呼吸机相关肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）和卫生保健相关性肺炎（healthcare-associated pneumonia，HCAP）。在实际工作中，临床上肺炎可以分为3个亚群：CAP、HAP以及免疫功能低下人群的肺炎。根据病例特点，该患儿应属于CAP。

确立CAP诊断后，要做病原学判断和病情严重度评估，根据现有的临床资料综合分析。儿童CAP的常见病原体与年龄相关，部分临床特征对预测病原有指导作用，如发热超过38.5℃，并伴有呼吸急促、三凹征、湿性啰音，常提示细菌性肺炎；新生儿眼部出现黏稠分泌物常提示衣原体感染，学龄前或更小年龄儿童的喘息常提示病毒感染，年长儿的喘息常和支原体感染有关，年长儿出现发热、头痛、肌肉痛则提示支原体感染等，判断病原时要考虑到流行病学因素和患者自身的防御功能、免疫状态，并结合实验室检查结果综合分析。该病例依据年龄判断，最常见的病原细菌性病原为肺炎链球菌，而治疗过程并不顺利，呼吸道分泌物检测发现腺病毒，与患者发病过程、临床表现和实验室资料相符，可以确定腺病毒为致病原。

CAP严重程度评估涉及选择治疗地点，是否需要进一步呼吸支持，也会影响医疗费用。临床症状方面，呼吸急促是评估病情危重方面敏感性和特异性很高的指征。出现意识水平下降、惊厥、发绀、呼吸增快、毛细血管再充盈时间延长往往意味着严重感染。多数研究认为氧合情况是评价CAP严重程度的重要指标，生化指标反映病情严重度更为客观，炎性指标不仅可以预测肺炎的严重程度，还有助于判断病原，该患儿ESR、CRP、血清铁蛋白明显增高均提示严重感染。另外，应用量化的评分标准可以对患儿的病情做动态评估，在成人方面有英国胸科协会推荐的标准“CURB-65”和肺炎严重度评分（pneumonia severity index，PSI），其他国家也有类似评分标准，在我国亦可采用小儿危重病例评分法（pediatric clinical illness score，PCIS）对病情进行评估，这些基于生理学变化的评分，可以避免单一指标的局限性，提高评估的可靠性。本病例自入院即开始进行了严重度评估，评分变化与病情变化相符。

该病例入院初期症状、肺部体征及影像学表现无特异性，与其他呼吸道感染性疾病无明显差别。随着病情进展，因持续高热，肺部影像学进展为多发实变影，出现多系统合并症，病情逐渐加重，对抗生素治疗反应不良方引起重视。

呼吸系统是儿童最常见的感染部位，呼吸道感染是脓毒症的常见起因，因此，腺病毒肺炎出现危重表现时应从全身炎症反应综合征、脓毒症的角度考虑治疗问题。感染引起全身炎症反应综合征、脓毒症可以进一步发展到多脏器功能衰竭，肺外各系统的序贯受累或衰竭，既需要早期识别，更需要早期阻断。对于腺病毒肺炎，低氧血症或氧合不良是最常出现的危重表现，应当尽快缓解组织缺氧，减少肺部渗出，同时进行脏器功能保护与监测。肺部病变进行性加重，出现ARDS及与感染相关的出凝血异常应引起临床重视，这些问题常常与组织缺氧、灌注不良互为因果，恶性循环，是造成死亡的直接原因，而消化系统、循环系统、神经系统变化可以随着病情控制而逐渐好转。因此，纠正缺氧、改善氧合，可以减少肺损伤，阻止多脏器功能障碍，进而改善预后。

静脉给予丙种球蛋白可以提供中和抗体，调节机体免疫，加速腺病毒的清除，促进疾病恢复。常用单剂量为2g/kg，在1～5天内给予。激素的应用尚无统一标准，如出现明显呼吸道阻塞和严重中毒症状（持续高热、惊厥、昏迷、末梢循环不良等）可以短期应用。对于出现肺纤维化或闭塞性细支气管炎征象时，激素治疗可能能够阻断疾病进程。

目前尚无针对腺病毒的特异性治疗。病毒唑在体外能抑制DNA和RNA病毒，但治疗腺病毒感染的患者效果不明显；西多福韦是新型的胞嘧啶核苷膦酰基甲醚衍生物，治疗腺病毒感染成功的概率很高，但是存在肾毒性、骨髓抑制、眼色素膜炎等副作用，儿童很少应用。

人腺病毒属于腺病毒科哺乳动物腺病毒属，常造成呼吸道、消化道、泌尿生殖道及角结膜等部位感染，严重程度从自限性感染到死亡。根据血凝反应、对啮齿类动物的致瘤性、DNA的同源性、基因组的结构等因素，腺病毒分为A、B、C、D、E、F亚属（种或者亚组），B亚属又分为B1和B2组。亚属与组织亲嗜性存在一定相关性，例如B1、C和E亚属常导致呼吸道感染，B2亚属与肾脏感染和泌尿道感染关系密切，F亚属多引起胃肠炎，D亚属中的部分血清型与流行性角膜结膜炎有关。随着全基因组序列分析，更多新的腺病毒型别被发现。腺病毒基因组为双链DNA，相对RNA病毒突变率更低，人腺病毒如3型和5型的基因组在全球范围内长时间保持稳定，只有很少量的随机突变，这是腺病毒作为基因治疗和癌症治疗载体的一个重要优势。不同型别腺病毒共同感染并长期存在于感染部位是常见的现象，根据文献报道和基因银行（GenBank）数据库资料显示已经有68个腺病毒型别，腺病毒新型别都以重组方式形成。例如，新近发现的腺病毒55型就是基因重组产物，基因序列分析其来自与腺病毒B11和腺病毒B14。

腺病毒是一种DNA病毒，呈无囊膜的球形结构，其核壳上存在3种主要抗原：六邻体，五邻体和纤维突起。六邻体的表位（epitope）是血清分型的标准，是腺病毒属的抗原成分，也是病毒体对免疫选择压力最敏感的部位；纤维突起含有与体外血细胞凝集的有关种属特异性抗原的决定位点。

除B和D亚属外，腺病毒其他亚属的受体都是柯萨奇-腺病毒受体。柯萨奇-腺病毒受体（coxsackic-adenovirus receptor，CAR）又称为Hela细胞膜结合蛋白，是柯萨奇病毒与腺病毒的特异性受体，CAR是一种细胞间黏附分子，其表达水平与组织器官易感性相关。B亚种中大多数可与胞膜表面免疫调节分子CD46相结合，但ADV3和ADV7分别与相关免疫分子CD80或CD86结合。D亚种可与细胞表面普遍存在的唾液酸受体结合。细胞表面的第二受体整合素可以与五邻体的基底部结合，其表达水平也影响腺病毒的感染效率。

腺病毒侵入宿主细胞后造成3种后果：第一种是慢性潜伏性感染，常发生于淋巴细胞内，释放的病毒量少，没有明显细胞坏死，临床症状轻微，其机制尚不清楚；第二种是溶解性感染，病毒在细胞内复制，通过溶解细胞作用造成细胞死亡；最后一种是肿瘤样变异，腺病毒DNA与细胞DNA整合并复制，但不产生感染性病毒，腺病毒抗原性较稳定。

腺病毒可通过人、水、媒介物和器械传播，室温条件下，腺病毒在污物中存在周期可延长至3周。腺病毒在托幼机构和军营中容易发生感染和大规模流行，大多数婴幼儿在出生后的5年内至少感染过1种腺病毒株，与该年龄段腺病毒特异抗体的缺乏有关。免疫正常宿主感染腺病毒是温和的，具有自限性，免疫受损的宿主如艾滋病人、免疫遗传缺陷的患者、骨髓移植患者、实体器官和造血干细胞移植者感染腺病毒后常引起致命性感染，这些病人会出现细菌、真菌等微生物共感染，并发生肺炎、肝炎、脑膜软化、肾炎、胃肠炎等并发症。

可以通过呼吸道分泌物的病毒抗原检测和核酸检测判断腺病毒感染，核酸检测进一步测序可以判断型别，某些型别感染需引起高度重视，如腺病毒3型和7型，早期进行型别的鉴定有助于临床医师识别重症病例，避免延误治疗导致并发症及预后不良的发生。

本病例影像学检查有以下特点：双下肺散在大片实变影，部分融合成片，密度高，边缘模糊；多个肺叶均受累，可见充气不均、细支气管壁增厚；肺部影像学改变以肺门为中心分布，外带病变相对较轻；胸部CT可以发现间质改变，表现为小片状磨玻璃样影像。

早期腺病毒肺炎的影像学可无异常发现，或出现肺纹理增重、轻度肺气肿等，随病情进展，出现片状影，并逐渐增多、融合。在影像学改变上，腺病毒肺炎常常模拟（mimick）细菌性肺炎，双侧弥漫性实变影、肺透过度增高、肺叶或肺段性不张是最常见的影像学改变，还可以出现胸膜受累，乃至胸腔积液。重症病例则以双肺多发实变影为主，此类多发实变影多为向心分布，密度较高，其形成与腺病毒肺炎病理改变有关，腺病毒感染细支气管后迅速扩展至肺泡，影像学出现肺实变，实变以细支气管为中心，累及多个肺段，因而有向心性倾向。

动态评估影像学的变化具有重要意义。不同的影像学改变往往对应着不同的病理改变和临床阶段，片状影融合、范围扩大往往伴随氧合情况下降，甚至与ARDS相关。短期内影像学病变范围迅速扩展，严重程度加重，结合流行病学特点应警惕腺病毒肺炎。

肺CT可以细致评估肺部结构，对胸膜增厚、支气管壁增厚、肺间质改变、小气道改变等特征性改变更为敏感，可以作为胸部平片的补充，有助于评估病情及判断预后。胸部CT发现的“磨玻璃样影”指虽有片状或散在的肺部透过度降低，但仍能分辨支气管血管束结构，尽管这种影像没有特异性，但其往往代表着肺疾病中潜在的、可以治疗或可逆的阶段。较之其他影像学改变，弥漫性透过度减低与住院时间和恢复时间相关，这种影像学异常的消散较慢。而过度充气和充气不均往往意味着存在气道阻塞。

腺病毒侵入呼吸道，引发炎症反应，导致支气管黏膜肿胀、肺泡壁水肿、增厚，细支气管管腔狭窄，影响通气和换气功能，炎症进展后，出现为支气管黏膜坏死，分泌物和坏死组织阻塞管腔，炎症细胞大量浸润间质，加重通气与换气功能障碍，出现低氧血症，乃至呼吸衰竭。重症腺病毒肺炎并发的ARDS是导致死亡的重要原因，同时，腺病毒是病毒性心肌炎、病毒性腹泻的重要病原，肺外并发症和多脏器受累使腺病毒感染的病情更为复杂多变，导致预后不良。

由于肺组织破坏较重，往往遗留不同程度的慢性肺部疾病。二十世纪五十年代，我国北方曾有腺病毒感染大流行，病死率高达10%，14%～60%的存活者有后遗症，急性期病情严重度与后遗症的发生明显相关。腺病毒肺炎常见的后遗症为：闭塞性细支气管炎、单侧透明肺、支气管扩张、间质纤维化等。

腺病毒肺炎病理基础是坏死性毛细支气管炎、坏死性肺炎。小气道上皮坏死和黏膜下纤维化，导致瘢痕形成，从而造成细支气管腔狭窄、阻塞和慢性炎症，病理上成为闭塞性细支气管炎（bronehilitis obiiterans，BO）。腺病毒是引起儿童感染后BO的主要病原，BO患者的影像学特征为显示片状分布的马赛克灌注征象，支气管扩张、支气管壁增厚和气体淤滞，同时，BO也是一种小气道病变，疾病早期可能表现为反复、严重喘息和二氧化碳潴留，肺部气体淤滞也可能导致气胸或纵隔气肿，因此出现这些征象要警惕以BO为代表的小气道功能障碍。单侧透明肺又称为Swyer James Macleod syndrome，其实质为一种闭塞性细支气管炎，但以患侧肺叶或肺段透过度增高、明显气体淤滞、肺容积缩小、患侧血管稀疏为特征。腺病毒肺炎是坏死性病变，能够导致肺结构破坏，结构破坏削弱了肺的机械结构屏障功能，从而容易发生再次感染和多重感染，反复严重感染引起的气道和气道周围组织受损导致气道不可逆的扩张，因而支气管扩张也是腺病毒肺炎的严重后遗症之一。

由于儿童期腺病毒感染能够造成肺部严重病变，且后遗症发生率高，因而对患儿进行动态的肺功能评估和影像学评估是十分必要的。

总结：腺病毒除可以造成呼吸道感染外，还会引起多器官受累，临床特征和影像学特点可以模拟细菌性肺炎，需注意鉴别。腺病毒感染病程迁延，可以造成肺结构破坏，并与闭塞性细支气管炎、支气管扩张等疾病相关。

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