- 全身动脉粥样硬化疾病多学科诊治
- 原标 杨晶 郑华等
- 14字
- 2020-08-28 08:31:23
第六章 动脉粥样硬化的危险因素
第一节 传统的危险因素
对主要的心血管疾病危险因素和死亡率进行的生态学分析表明,观察到的和预期的死亡率和三种主要危险因素——吸烟、血清胆固醇和高血压程度相关,并提示是在传统危险因素的基础上发生的。
一、吸烟
在美国,吸烟仍然是冠心病最重要的可改变的单一危险因素,是主要的可预防的死因,大约每年40万以上的人死于吸烟,其中缺血性心脏病占所有吸烟相关死亡的35%~40%,另外还有8%与被动吸烟有关。在美国,尽管现在仍吸烟者的比例相对稳定(25%),但青少年、年轻成人和妇女吸烟者正在增加,每年年轻美国人开始吸烟者接近100万。虽然提高对吸烟危害的认识可能有助于减少吸烟者人数,但全世界仍大约有10亿人在吸烟。在第三世界,吸烟的影响尤其明显。全世界大约有5000万人最终死于吸烟相关的并发症。即使在非吸烟者中,人们现在认识到吸入烟草,不论是被动暴露还是主动从雪茄或烟斗中吸入,冠心病的危险同样增加。被动吸烟可引起冠状动脉内皮功能障碍,即使是在那些健康年轻的非主动吸烟者中。被动吸烟的影响较复杂,可导致气管的反应性增加,伴发肺动脉功能障碍。
20世纪50年代早期首先报告了吸烟与冠心病高度相关,随后50年,很多前瞻性研究也证明了吸烟是冠心病的危险因素。这些研究提示,与不吸烟者相比,每日吸烟20支以上者冠心病总发生率增加2~3倍。而且这些影响与吸烟量相关;每日吸烟1~4支即增加了冠心病的危险。这种“低”水平的吸烟对心肌梗死和所有原因死亡率有较大的影响,即使是吸烟者并不直接吸入烟雾。吸烟与口服避孕药有协同作用,因此,口服避孕药的年轻女性吸烟的相对危险性更大。除了心肌梗死外,吸烟还与猝死、主动脉瘤形成、症状性外周血管疾病、缺血性卒中的发病率直接相关。与冠心病一样,缺血性卒中的危险随着吸烟量增加而增加。晚近前瞻性试验表明吸烟也与出血性卒中(包括颅内出血和蛛网膜下腔出血)相关,呈剂量-反应关系。另外,继续吸烟也是心肌梗死复发的一个主要危险因素。
过去吸烟者中男性多于女性,现在仍然是女性少于男性,至少在美国如此。但这种差异在明显缩小,现在女性吸烟率>20%。美国土著人以及受教育较少者吸烟率较高,而黑人和西班牙女性比白人女性吸烟少。由于吸烟与口服避孕药有不良的协同作用,口服避孕药的年轻女性吸烟者早发冠心病和卒中的危险尤其增高。吸烟对女性糖尿病患者的危害特别大。
吸烟除了对血压、交感神经张力、心肌氧供减少等不利影响外,还通过其他机制影响动脉血栓形成。长期吸烟除了加速动脉粥样硬化进程外,还可以增加低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的氧化,影响内皮依赖性冠状动脉舒张。现已证明后者与吸烟后即刻和长期吸烟后内皮一氧化氮生物合成障碍相关。另外,吸烟对止血和炎症有不利的影响,包括hsCRP、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、纤维蛋白原和同型半胱氨酸水平增高。
二、高血压
高血压无疑是缺血性心脏病和脑卒中的重要危险因素。在世界范围内,大约62%的脑卒中和49%的缺血性心脏病病例是由于未达最佳目标血压(收缩压<115mmHg)引起的,并且引起每年超过700万人死亡。随着年龄和体重的增加,高血压的发病率持续上升,这不仅在美国而且在所有发达和发展中国家都一样。尽管已广泛认识了高血压未控制的危害,但大部分患者中仍未得到充分的治疗。因此,无论是否治疗,在大部分高血压患者中血压控制仍然很容易被忽略,主要原因是在血压升高的开始15~20年高血压多无症状,即使逐渐损害心血管系统也无临床表现。无症状的患者通常不愿意去改变生活方式或服药去阻止远期的不易察觉的危险,尤其当他们在这干预过程中感到不舒服时更是如此。
(一)高血压的定义
血压在整个人群中呈典型的钟形曲线分布。从多种危险因素干预试验(MRFIT)筛选的35万男性22年观察所见,与血压水平有关的心血管疾病死亡率在整个血压范围内逐步上升,没有明显可区分危险的阈值。因此,高血压的定义是人为的,通常取危险性达2倍的血压水平。也许最佳的卫生经济定义是“确定的高血压水平是治疗获益(减去危险与费用)超过不治疗的危险与费用(减去获益)”。
对个体患者来说,多次血压测量值达到某一水平如果不治疗就会显著增加心血管病危险时就该被诊断高血压。收缩压在130~139mmHg以及舒张压在85~89mmHg作为正常高限血压。这一分级与随时间推移心血管病事件危险性明显增加有关。介于这一增加的危险性,JNC-7报告中定义120/80~140/90mmHg作为“高血压前期”。因此,高于正常收缩压或舒张压的患者均应被告知其处于高危中,应建议其保持良好的健康习惯,从而有望延缓高血压的发病进程。
尽管被诊断了高血压,但并不是所有平常血压大于140/90mmHg的患者都需要药物治疗。虽然所有的患者均被建议进行不同生活方式的调节,但开始用药应该基于整个心血管疾病的危险概况。在常规临床实践中估计更接近于现实状况的是,90%的高血压患者属于原发性(或特发性)疾病,继发病因中最常见的是肾实质性疾病,然后是肾血管性疾病和各种肾上腺功能失调。
(二)未经治疗高血压的自然史
血压随年龄增长形式在改变——收缩压上升且舒张压下降——最初反映了大血管动脉粥样硬化性僵硬,而较小周围血管脉搏波是反映其动脉粥样硬化的一个更快反应。无论上升的收缩压还是下降的舒张压逻辑上来说均与动脉粥样硬化性血管疾病的危险性上升有关。最终增宽的脉压已被广泛报道作为心血管危险的最好预测值。然而,从总共包括100万成人的61项前瞻性研究数据分析发现,对预测卒中与冠脉疾病的死亡率来说,收缩压比舒张压以及脉压更具信息价值。
因为无并发症的高血压几乎没有症状,以致患者可以长达10~20年未察觉持续进展的心血管损害。只有经常测量血压和认识即使没有症状高血压也是有害的,才能使大多数未察觉或未适当治疗的高血压患者得到有效的处理。高血压的常见症状有头痛、耳鸣、头晕、乏力,但这些症状也常见于正常血压者。而且许多血压升高的症状最初是心因性的,常由于被诊断有威胁生命以及生存的隐匿性疾病引起焦虑,导致过度通气。即使长期被认为是高血压的一个最多见症状的头痛,可能与血压水平相关性也不大。
(三)未经治疗高血压的进程
高血压和心血管死亡率的关系是直接的、连续的、独立于其他危险因素之外的。MRFIT研究中的筛选对象长期随访结果血压和心血管死亡率之间的关系也被荟萃分析证实,这包括了共计约100万成人的61项前瞻性研究。收缩压每上升20mmHg或舒张压每上升10mmHg,相应的卒中引起的死亡率会翻两倍,冠状动脉疾病的死亡率也会上升两倍。甚至很轻微的高血压也伴随着心血管死亡率的显著上升。然而,这些情况可能会被误解为似乎大多数高血压患者很快将发生不良后果,包括轻度血压升高。事实上,数据中通常提到的相对危险性比绝对危险来说提示了更大的危险。从协作项目的资料中可获得说明,这些资料包括了多个前瞻性随访研究,其中有Framingham系列研究资料。这些资料表明舒张压在80~87mmHg的白人男性与舒张压<80mmHg者相比较,在8.6年的随访期间主要冠心病事件的相对危险升高52%,然而,这大幅度增长的相对危险性换算成绝对危险性的增加,在8.6年期间100人中只增多3.5人。显然,大多数舒张压较高的患者并不发生主要冠心病事件。然而,因为高血压人数众多,即使其中少数人在疾病过程中提前发生心血管病事件,事实证明高血压成为一个重要的社会问题。事实上,当各种收缩压或舒张压水平的心血管死亡率乘以各种水平人群的比例,那么可发现由高血压引起的过多死亡主要发生在那些轻度血压升高的人群中。
因为大众和医学界已经认识到包括轻度高血压的整个社会后果,早期发现和积极治疗的热情在继续高涨。然而,为了回答一个基本问题,即血压及其相关的危险性是否高到足以需要医学干预,需要进一步考虑高血压的自然史。除非这种危险足够高以致不得不进行一定形式的干预,否则寻找和诊断患者是否有高血压是不必要的。因为这样的诊断会带来心理和社会经济负担,所以建议谨慎对待这个问题。
我们因此处在进退两难的困境中:当高血压患者作为一个群体来看,即使那些轻度血压升高者其危险性也是增加的;对每个具体患者来说,则很难确定危险程度和进行治疗。
(四)高血压总的心血管危险性的评价
指南有助于医师们在处理每个患者时解决上述困境。这些指南是基于心血管病危险性和高血压的生物学危害作出的全面评价,仅适用于Ⅰ级(相当于以前的轻度)高血压,即收缩压在140~159mmHg或舒张压在90~99mmHg,大部分高血压患者收缩压在140~159mmHg或舒张压在90~99mmHg,而那些血压升高并处在高危险中的患者,原则上需立即干预。另一方面,有高度心血管病危险的患者,即使血压在正常高限,也需要积极地药物治疗。
Framingham研究和其他流行病学调查已经清楚地定义了除高血压以外的使心血管病提前发生的可能危险因素。Framingham资料显示当在各个血压水平存在更多的危险因素时,各年龄组男性与女性在10年内血管事件发生的可能性增加。例如,一个55岁男性,收缩压160mmHg,其他危险因素低时10年内血管事件的几率为13.7%。同样年龄的男性,同样血压水平,如果有所有额外的危险因素(血清总胆固醇升高、高密度脂蛋白降低、吸烟、糖耐量异常以及心电图示左心室肥厚),那就有59.5%的几率发生血管事件。显然,总的危险性越高,就应该加强干预。
对个体患者来说,有多个方案来应用Framingham危险数据库,正如新西兰医师组最早排列好的高血压的危险程度可以考虑被合理准确地分成如下等级:①血压水平;②基于靶器官损害的高血压的生物特性;③合并存在其他危险因素。JNC-VI报告提供了根据已知危险因素的三组危险分层,这些都是决定最初治疗方案的基础。根据分层,推荐高危患者积极药物治疗,即使血压仅为正常高限;而低危患者即使其血压达155/99mmHg推荐生活方式调整。在2003年的JNC-7报告中,推荐血压>140/90mmHg的大部分患者进行药物治疗。
1997年的JNC-6和1999年的WHO-ISH31指南区分了许多被认为有很大危险性需要药物治疗的患者,但其他危险评估可能不会如此区分。虽然在过去的10年里越来越多的人接受了应用15%或更高的总体冠脉危险性作为降压药物治疗的适当标准,但危险因素评估仍然不够准确。加用超声心动图和颈动脉超声可以明显提高对那些在JNC-6或WHO-ISH中被认为是危患者的危险性评估,然而,主要基于成本-效益分析的原因,不提倡采用。
很显然,既然不能准确预测血压的发展进程,那么就该监测那些未进行治疗的高血压患者,对自身高血压的认识应能促使患者养成良好的健康习惯。照这样来说,如果疾病的发展过程被生活方式的调节减慢下来,那就没有危害,而且可能有潜在的益处。
(五)高血压的并发症
危险性评价的目的是为了协助临床医师决定治疗高血压最佳个体方案,以最大限度防止高血压伴随的各种并发症。危险程度越高,各种心血管疾病也越可能因动脉粥样硬化的加速而过早发生,这是未得到控制的高血压的病理特征。如果不治疗,约50%的高血压患者会死于冠心病或充血性心力衰竭,33%的人死于脑卒中,10%~15%的人死于肾衰竭。那些急进型高血压正如糖尿病一样,一旦出现蛋白尿或有其他肾脏疾病证据时,更多将死于肾衰竭。高血压会制造基础血管危害从而导致心血管疾病,但高血压的这一作用容易被人们低估。另外在心肌梗死或脑卒中后高血压可能不再持续,人们常把死因归咎于脑卒中或心肌梗死,而不是与死亡有很大关系的高血压。
某一特定水平的高血压对机体的损害在个体间是不同的。
1.眼底检查
眼底的血管改变反映了高血压和动脉粥样硬化性视网膜病变。这两个过程首先引起小动脉腔狭窄(Ⅰ级),然后外层硬化和(或)小动脉壁增厚,表现为动静脉压迹(Ⅱ级)。进展性高血压引起小血管破裂,可见出血、渗出(Ⅲ级),最终视神经乳头水肿(Ⅳ级)。Ⅲ级和Ⅳ级改变明确提示急进型恶性高血压,而较轻的改变与靶器官损害的其他表现相关联。
2.心脏受累
高血压使左心室心肌的压力增大,心肌变硬变厚,这加速了冠状动脉粥样硬化的发展。血液需求增加和供应减少增大了心肌缺血的可能性,使高血压患者心肌梗死、猝死、心律失常与充血性心力衰竭发生率较高。
左心室功能异常甚至在左室肥厚发生前就可见到左室收缩与舒张功能的改变。左心室心肌重量轻度增加者有心肌收缩力超常,反映了变力状态增加,短轴缩短率升高,心室壁应力增大。高血压早期的心功能改变是左室舒张功能,E峰/A峰比值降低,等容舒张期延长。
随着血流动力学负荷增高,可以进展到收缩或舒张功能障碍,演变为不同类型的充血性心力衰竭,另外,在无阻塞性冠状动脉疾病的高血压患者中,可发现冠状动脉血流储备能力降低和放射性核素铊灌注缺损。
(1)左室肥厚:
左室肥厚(LVH)对全身血管阻力升高所致后负荷增大的一种反应,一定范围内可认为是必然的和带有保护性的。超过这一范围,LVH伴随而来的是一系列功能失调,包括冠脉血管扩张储备的降低,左室壁机械力的减弱,左室舒张充盈方式的异常。
然而,高血压患者中仅有5%~10%能通过心电图识别LVH。用超声心动图在近30%的未经选择的高血压成人以及将近90%的严重高血压患者中均能发现LVH。LVH有不同的血流动力学负荷:容积超负荷会导致离心性的心室增厚,而单纯压力超负荷则会导致左室壁增厚而没有心腔容积的相应扩大(即:向心性肥厚)。LVH的形式可以通过动脉硬化,脉搏速率增加及血黏度增加来调节。在一系列共913名含不同程度高血压的患者研究中,心脏超声发现的不同心室结构所占比重如下:正常心脏占19%;向心性重构占11%;离心性肥厚占47%;向心性肥厚占23%。LVH的存在与继而出现的心血管病发病率和死亡率始终强烈相关。
既然LVH的存在可能包含着许多高血压对心功能的不利影响,已经有大量的研究显示治疗高血压可能逆转LVH。所有治疗高血压的药物均可使LVH逆转,除了那些可能兴奋交感神经系统的药如:单独应用直接血管舒张剂肼屈嗪。随着左室的逆转,左室功能通常也能得到改善,而且心血管病发生率也会降低。
(2)充血性心力衰竭:
LVH伴随着心脏收缩舒张功能的各种变化,显然推进了充血性心衰(CHF)的进程。在Fmmingham系列研究中收缩压升高20mmHg,相对应CHF的危险性会上升56%。在美国>65岁的老人住院疾病中高血压仍然是最主要的可预防因素。尽管降压治疗不可能完全防止CHF的发生,但能使其进程推迟几十年。
在高血压患者中CHF的多数发作均与收缩功能失调有关,主要反映在射血分数的降低上。然而,约有40%的CHF发作是与舒张功能失调有关,左室收缩功能基本维持正常。例如,在一系列有急性肺水肿且收缩压>160mmHg的患者中,几乎一半的病例均要归咎于舒张功能的恶化而不是收缩功能失调。Vasan和Benjamin是这样解释那些尤其有LVH的高血压患者容易得舒张性心衰的原因:当血流动力学在切应力(如:运动、快速心律失常、后负荷增加或前负荷过重)作用下,高血压患者不能提高他们的舒张末容积(即:他们的前负荷储备有限),因为左室的舒张和顺应性降低了。因而产生了一连串的反应,左室舒张末压升高,左房压力升高,肺水肿产生。
(3)冠心病:
高血压是心肌梗死(MI)和心肌缺血的一个主要危险因素。而且,高血压患者中无痛性心肌梗死患病率明显升高,且在MI初期的死亡危险性更高。高血压在冠心病的发病机制中的作用可能比通常意义上的更大,且心肌梗死后原来存在的高血压可能不再继续。虽然缺血性疼痛的发作会使血压急剧上升,但梗死后泵功能损害通常会使血压立刻下降。
一旦MI发生,原先存在的高血压和以后的血压均影响着预后。一项共635名急性心肌梗死患者的28天病例死亡率分析中24.5%的患者原先收缩压<140mmHg,35.6%的患者原先收缩压在140~159mmHg,48.2%的患者原先血压≥160mmHg。另一方面,在那些血压明显下降的患者中,心肌梗死后的死亡率也明显上升,推测可能是泵功能衰竭的一种反应。如果这些患者血压仍然升高,预后会更差,可能是因为在受损的心肌上加了一个严重的负荷的缘故。因此那些心肌梗死后有过低或过高血压的患者均应得到密切关注。
(4)肾功能不良:
肾功能不良很细微而难以察觉,它可能与大多数原发性高血压的发展有关。肾脏中水钠潴留增加可能是引发原发性高血压的一个机制,但潴留太少以致不易观察到。通过详细研究,在多数高血压患者中发现存在反映肾小球内高压的结构损害和功能紊乱,通常用尿微量蛋白反映。高血压患者尿微量蛋白与左室肥厚以及颈动脉增厚有关随着高血压所致的肾脏硬化的发展,血浆肌酐水平开始升高,最终发生肾功能不全。然而,尽管高血压与肾脏疾病相关的流行病学证据存在,一些研究者仍然质疑两者间的关系,并推测高血压患者肾脏的损害通常继发于潜在的肾脏疾病,然后高血压使其进一步恶化。
(5)脑血管受累:
随着年龄增长,高血压可能加剧了认知能力的减退。高血压,尤其是收缩期高血压是缺血性脑卒中和颅内出血的一个主要危险因素。
三、脂蛋白异常
已证实血液中的脂质成分是普通人群、尤其是冠心病的最强烈、也是证据最多的动脉粥样硬化危险因子之一。资料显示脂质是心血管危险因素中的一个关键成分。虽然临床上早已在使用“高脂血症”这一名词,但“异常脂蛋白血症”更能准确地反映与动脉疾病相关的脂质和脂蛋白转运途径异常。异常脂蛋白血症临床上还包括高密度脂蛋白胆固醇水平降低和甘油三酯水平升高、而血浆总胆固醇水平保持正常。某些少见的脂蛋白异常可能引起明显的临床表现,但常见的异常脂蛋白血症本身极少引起症状和体征,因此往往需要实验室检查才能发现。异常脂蛋白血症是动脉粥样硬化和冠心病的一个主要危险因子,正确认识和处理脂蛋白异常能够降低心血管疾病死亡率和总死亡率。因此本章所述的脂质学基础对心血管医学的临床实践非常重要。
时间推移和新知识的发展使得有必要对脂蛋白异常的分类进行修改。最初由Fredrickson、Lees和Levy制订的脂蛋白异常是根据测量血浆总胆固醇和甘油三酯以及分析电泳后的脂蛋白图谱进行分类的。这种分类能够区别乳糜微粒升高(Ⅰ型)、VLDL或前β脂蛋白升高(Ⅳ型)、“宽β”病(或Ⅲ型高脂血症)、β脂蛋白(LDL)(Ⅱ型)以及乳糜微粒和VLDL均升高(Ⅴ型)等脂蛋白异常,此外,前β(VLDL)和β(LDL)脂蛋白均升高的为Ⅱb型高脂血症。尽管提供了一个有用的概念性框架,但这种分类存在一些缺陷:它没有包含HDL胆固醇,没有将明确的单基因脂蛋白异常从通常的多基因异常中区分开来。后来,WHO和欧洲动脉硬化协会,以及最近的国家胆固醇教育计划已根据arbitrary cut-points进行脂蛋白异常分类。
一种实用的描述脂蛋白异常的方法是根据血浆脂质(胆固醇和甘油三酯)的绝对水平和脂蛋白胆固醇(LDL和HDL)水平,以及高脂血症的临床表现和生化特点。例如一个出现黄色瘤、血浆甘油三酯水平11.3mmol/L(1000mg/dl)的年轻患者,很可能有家族性高乳糜微粒血症史。一个肥胖、有高血压的中年患者,胆固醇水平6.4mmol/L(247mg/dl)、甘油三酯水平3.1mmol/L(274mg/dl)、HDL胆固醇水平0.8mmol/L(31mg/dl)、换算的LDL胆固醇水平4.2mmol/L(162mg/dl),他可能有代谢综合征,应寻找可能存在的其他并发症,如高血压、高血糖、高尿酸血症等。
载脂蛋白水平的临床意义仍存在争议。载脂蛋白AⅠ和B的测定虽然在基础研究方面是个有用的工具,但在临床实践中并不能提供除常规脂质测定所提供信息以外的实质性的信息。作为一个独立的指标,载脂蛋白B水平提供具有潜在致动脉硬化作用的颗粒的数量的相关信息,并可作为降脂治疗的一个指标。同样,LDL颗粒的大小与血浆HDL胆固醇和甘油三酯水平高度相关,但多数研究显示它不是心血管疾病的独立危险因子。小而密LDL颗粒的出现与代谢综合征相关,代谢综合征的特点还包括腹型肥胖、外周胰岛素抵抗、高血压、伴血浆甘油三酯升高的脂蛋白异常和HDL胆固醇水平降低。一些研究显示增大LDL颗粒直径与冠脉造影证实的冠心病的改善相关。其他研究显示大颗粒LDL与心肌梗死存活患者的冠脉事件复发相关。
研究一致显示血浆高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平降低与冠心病的发病相关。多数患者的HDL胆固醇降低是继发于血浆甘油三酯或载脂蛋白B水平的升高,而且常常伴随有其他代谢综合征的表现。HDL胆固醇降低的主要形式已经在早发冠心病的患者中确定,这也引导研究者开始关注HDL颗粒的复杂代谢过程。合成降低或成熟障碍和分解增加均可导致HDL的基因异常。引起血浆甘油三酯水平中到重度升高的遗传性脂蛋白异常可引起HDL胆固醇水平的降低,家族性高乳糜微粒血症、家族性高甘油三酯血症和家族性混合型高脂蛋白血症均伴随有HDL胆固醇水平的降低。在一些复杂的脂蛋白代谢异常比如家族性混合型高脂蛋白血症、代谢综合征和常见的高甘油三酯血症,有几个因素很可能与HDL胆固醇水平降低相关。血浆甘油三酯水平与HDL胆固醇水平呈负相关,载脂蛋白B水平升高也与HDL胆固醇水平降低相关。这有几个原因:第一、富含甘油三酯脂蛋白(每个VLDL含有一分子的载脂蛋白B)脂解降低减少了HDL成熟所需的底物(磷脂)。第二、所含甘油三酯过多将增加HDL的分解代谢,导致其血浆浓度降低。第三、HDL与富含甘油三酯脂蛋白之间的脂质交换减少,导致HDL从血浆的清除加速。HDL胆固醇和血浆甘油三酯之间的负相关性反映了二者在代谢上的相互依存关系。
四、糖尿病
糖尿病和糖耐量异常是心血管疾病的强危险因素,包括缺血性心脏病、脑血管疾病和周围血管疾病。在糖尿病人群中,血管性疾病的发病率和致死率最高。糖尿病可引起微血管病变,如肾脏、神经、视网膜病变,同样也包括大血管病变,即动脉粥样硬化。糖尿病与其他心脑血管疾病的危险因素相关,包括高甘油三酯水平,较低高密度脂蛋白水平,向心性肥胖和高血压。比较而言,可归于糖尿病的危险因素,女性高于男性。
由于体重指数的增加和体力活动的减少,或以上两个原因的综合,世界范围内的糖尿病比例——主要是2型糖尿病,或非胰岛素依赖性糖尿病正在增加。在糖尿病患者中,心脑血管和周围血管动脉粥样硬化的死亡率大约为80%,住院率达75%。
在美国,占人口约8%的人群患有糖尿病,而其中将近一半并未诊断。1998年流行病学显示,美国肥胖者80%患有糖尿病。西班牙人、黑人、美国本地人以及亚洲印度人都存在不成比例的糖尿病相关性心血管疾患。这些人种群体在西方饮食习惯基础上好发糖尿病和糖耐量异常的情况,可能与基因遗传有关。因为身体储存脂肪的能力或许提高了人群抵抗饥饿的生存能力,这种选择性压力可能使人群富集了能促进脂肪储存的基因,即“节俭”基因假说。
在美国,糖尿病患者不断增加,20世纪60年代早期的约有200万患者,而2000年增加到1500万。预计在2000年出生的美国人在其一生当中,将有36%的几率将患上糖尿病,目前估计到2025年,将有2200万糖尿病患者。当面对这些数据所显示的将快速增长的糖尿病患者人群,人们担心由此引起心血管疾病再次增加,尽管在过去20年间后者已经有所改善。在美国,人们满足于过去10年间心脏病相关致死率的显著下降,然而在糖尿病患者中心血管疾病相关致死率的下降,还是落后于整个患者人群的下降速度。
糖尿病相关的心血管疾病也影响着卫生系统经济资源的利用。一项研究中调查了约85 000名糖尿病患者和非糖尿病患者(两组人群年龄和性别比例均相似)一年间治疗费用的差异,显示糖尿病冠状动脉疾病相关的治疗费用所占比例最大(17%),而相比之下,终末期肾脏疾患造成的费用增加只占超额费用的11%。
为减少糖尿病患者发生冠心病的危险,更好的办法是改变我们传统观念中把注意力着重于对糖尿病患者血糖的控制。对糖尿病损害心脏和血管作用机制的了解,有助于医师更多地了解这些患者。
(一)糖尿病诊断标准
1997年,美国糖尿病协会(ADA)公布了新的糖尿病诊断标准,该标准将空腹血糖(禁食8小时后血糖FBG)作为主要条件,并将空腹血糖低于110mg/dl设为正常水平。增加了一项“空腹血糖受损”诊断标准,即:空腹血糖FBG>110mg/dl,但<126mg/dl。若空腹血糖>126mg/dl,即可诊断为糖尿病。糖尿病患者群中约有90%是2型糖尿病,即过去所称的“非胰岛素依赖型”或“成人始发型糖尿病”,而1型糖尿病,即过去所谓的“胰岛素依赖性”或“青年始发型糖尿病”,占据了剩余的10%患者人群。这两种类型糖尿病都是心血管事件的独立危险因素,相对于2型糖尿病患者来说,2型糖尿病患者在更年轻的阶段就有心血管疾病发展趋势。
(二)糖尿病患者中心血管疾病的流行病学情况
1.冠心病
在6个国家进行的OASIS研究中,不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死的糖尿病患者,住院期间休克、充血性心力衰竭和死亡的发生率都高于非糖尿病患者。而意大利急性心肌梗死研究-2(GISSI-2)显示了心肌梗死患者静脉溶栓治疗时,存在糖尿病因素可增加男性患者40%死亡率,女性则增加了90%。为评估针对心肌梗死伴心源性休克患者的一项治疗新策略即早期血管再通治疗,而进行的“心源性休克时我们是否应该对闭塞冠脉紧急再灌注治疗”(SHOCK)课题研究中,发现31.1%入选患者具有糖尿病——大大高于在一般人群中的比例。而且,糖尿病患者死亡率高出非糖尿病患者36%。WHO MONICA项目(联合国卫生组织对心血管疾病发展趋势和决定因素的多国监测)芬兰的结果中,男性糖尿病者1年死亡率高38%,女性则高86%。在一项对超过5000名有心肌梗死症状的急诊患者进行的随访研究显示,其中糖尿病患者的5年死亡率达53.5%,而非糖尿病患者5年死亡率是23.3%。糖尿病引起死亡率增加的趋势在年轻患者中显得更为突出,在一项关于心肌梗死的全州范围分析中,发现对于30~49岁的患者来说,糖尿病因素可使死亡风险增加87%,但是对于70~89岁年龄的患者,这种风险只增加了17%。
2.脑血管疾病
糖尿病增加了脑血管动脉粥样硬化和脑卒中的发生率,在发生脑卒中的患者中,糖尿病患者3倍于对照组,而且糖尿病使脑卒中危险增加了4倍。在MRFIT研究中,那些需要药物控制血糖的糖尿病患者,脑卒中的发生率是非糖尿病患者的3倍。同样,在社区动脉粥样硬化风险研究中,对超过12 000名男性和女性进行了历时6~8年随访,发现糖尿病可使缺血性脑卒中相对风险增加近4倍。而且,胰岛素抵抗与脑卒中风险呈负相关。通过超声检查发现糖尿病可以引起很严重的颈动脉粥样硬化,并通过牙齿X射线检查显示糖尿病可增加颈动脉粥样钙化达5倍。
糖尿病使年轻患者面临特殊的脑卒中风险。糖尿病脑卒中患者相对于非糖尿病者年龄更小,约1/10的脑卒中患者年龄<55岁,而糖尿病使这个年龄段脑卒中危险增加了10倍。巴尔地摩-华盛顿年轻脑卒中患者合作研究包含了296例18~44岁的突发缺血性脑卒中病例,显示糖尿病因素显著增加了其风险。大多数研究显示糖尿病增加脑卒中危险对女性更甚于男性。
糖尿病恶化了脑卒中预后,它使再次脑卒中风险翻倍,而与脑卒中相关的痴呆风险增加到3倍,并且同样显著增加总死亡率和脑卒中相关死亡率。在伦弗鲁/佩斯利研究中,经过历时20年的随访,发现糖尿病增加了脑卒中死亡率男性达290%,女性达400%。
3.周围动脉疾病
糖尿病增加了周围动脉疾病(PAD)达2~4倍。糖尿病患者常常有股动脉杂音和搏动消失。PAD在一般糖尿病患者中的普遍流行,基于患者踝臂指数ABI是12%~16%。欧洲白种人中,糖耐量正常者PAD发生率为7%,而需要多种药物治疗的糖尿病患者则达20.9%。
糖尿病的病程和高血糖的严重性均与PAD的流行和严重程度相关。同增加PAD发病率一样,糖尿病也影响动脉粥样硬化分布于下肢血管。糖尿病患者的PAD尤其影响胫腓动脉,同样也有股动脉和脑动脉。而且,较那些非糖尿病患者群,糖尿病患者的血管粥样硬化损害更多地表现为血管钙化。
和增加下肢血管动脉粥样硬化一样,糖尿病也增加了患者出现PAD症状的可能性。Framingham研究中,糖尿病使男性跛行危险增加350%,而女性增加了860%。在大多数研究中显示糖尿病病程也增加患者出现跛行的风险,但并不是所有研究都如此。糖尿病还增加了急性下肢缺血和组织坏死的风险,并且使伴有间歇性跛行和趾压<40mmHg的男性患者急性下肢缺血的风险增加2倍多。糖尿病是美国截肢术最常见的原因。明尼苏达州的医疗保险人群中,糖尿病患者和非糖尿病者相比,截肢风险增加了12.7倍。在高风险年龄层,65~74岁的糖尿病患者,发生截肢的相对风险增加了23.5倍。这些趋势并不仅限于美国国内,全球下肢截肢研究组通过北美、欧洲和东亚等地区的调查,研究报告显示在第一次经历截肢手术的患者中,糖尿病患者比例达到了90%。
(三)糖尿病血管病变的病理生理
糖尿病包含了机体代谢异常,其中包括高血糖、血脂异常以及胰岛素抵抗,从而破坏了正常动脉功能,并使动脉易受动脉粥样硬化损伤。糖尿病尤其改变了血管内皮细胞和平滑肌细胞,以及血小板等的功能,促进了动脉粥样硬化的发生。
糖尿病损害了血管内皮舒张功能,并减少了一氧化氮(NO)的生物活性。而且,糖尿病每一项基础代谢的异常变化,包括:高血糖、游离脂肪酸增加以及胰岛素抵抗等,均能单独影响一氧化氮生物活性并减少内皮功能。高血糖减少了内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)合成NO,却通过氧化反应增加了NO的降解;高血糖触发内皮细胞通过酶促(蛋白酶C[PKJ]和NADPH氧化酶)和非酶促等氧化应激途径生成氧化产物,例如:糖基化终末产物[AGEs]形成。随着氧化应激反应增加,eNOS辅因子四氢生物蝶呤被氧化,eNOS解联,这使该酶合成超氧阴离子而不合成NO。过氧化亚硝基阴离子抑制NO在限制性反应中产生过氧化亚硝酸盐。过氧化亚硝酸盐抑制前列环素合成酶和内皮依赖性高极化因子活性。与高血糖的影响相似,游离脂肪酸激化了细胞内酶促氧化途径,包括PKC、NADPH氧化酶和eNOS,产生类似的超氧阴离子增加。
过度肥胖常合并有2型糖尿病,脂肪组织会释放过多的脂肪酸。减少骨骼肌对游离脂肪酸摄取,而增加其血浆水平。游离脂肪酸浓度的增加,在许多方面发挥有害的作用。游离脂肪酸可单独激活细胞内酶促氧化过程,包括:PKC,NADPH氧化酶和eNOS,并由于高血糖产生类似的超氧阴离子。其实,在出现高血糖之前,组织存在胰岛素抵抗的状态下(此状态和血管功能受损相关),游离脂肪酸本身就可能是产生致病性氧由基的一项独立来源。在健康人中,游离脂肪酸的侵入也会损害内皮功能,只是同时进行的抗氧化机制可修复它。游离脂肪酸通过干扰细胞内信号通道,不仅导致肌肉和内脏形成胰岛素抵抗,而血管也产生胰岛素抵抗。
糖尿病患者,其高血糖和增加的游离脂肪酸提高了细胞内甘油二酯的浓度。甘油二酯是一个经典的PKC酶家族激活物,它通过对代谢调控中有重要作用的蛋白磷酸化而发挥着关键的调节功能。最近的研究已涉及PKC家族活性与糖尿病患者心血管并发症之间的联系。PKC活化可抑制人内皮细胞中eNOS的表达,而增加细胞因子介导的组织因子基因表达和促凝血活性,并增加促炎症因子生成、血管壁细胞增生,以及促进动脉粥样硬化过程中积累的细胞外基质大分子物质。体内研究的证据支持PKC活性在体内血管功能障碍发病机制中的作用。对糖尿病老鼠给予PKC-p选择性抑制剂,可改善肾血流,而对于暴露于高血糖状态的健康人,可防止内皮功能损害。
在糖尿病中,不仅骨骼肌对糖摄取功能受到损害,许多其他组织也显示胰岛素抵抗,包括:脂肪组织、肝脏和内皮细胞。正常的血管功能要求内皮具有完整无损的胰岛素信号敏感性。例如,被敲除内皮细胞胰岛素受体的基因重组老鼠,血管eNOS浓度下降了60%。内皮对胰岛素的抵抗改变了细胞内信号通路的激活模式,对促分裂原活化蛋白(MAP)激酶的刺激更甚于对磷脂酰肌醇激酶的刺激,对MAP激酶通路的优先活化减少了NO生成,增加了内皮合成,刺激炎症因子基因的转录表达,增加血液凝固趋势。
最近的研究显示了介导内皮依赖性血管舒张功能损害新的潜在机制。即非对称性二甲基精氨酸(ADMA),一种内皮源性的NO合成酶竞争性抑制剂,它在非糖尿病个体和血糖得到控制的糖尿病患者中,直接随着胰岛素抵抗而增加,并能随着血糖控制而改善。ADMA的累积可能是由于二甲基氨基酸水解酶活性减弱,而导致它的分解代谢被抑制所致。近期的研究显示在糖尿病患者由于该酶功能失调会引起ADMA水平升高。这些新的研究发现提示了另一种引起糖尿病患者血管功能损害的潜在分子通道。
糖尿病也通过非酶促的大分子糖基化作用而干扰血管功能,在高血糖和增加氧化应激的状态下,很多蛋白质,甚至包括某些脂质分子都经过了非酶促的糖基化作用。例如,一种糖基化血红蛋白结构,为临床医师综合评估局部血糖状态提供了量化参考。糖基化蛋白可形成AGEs结构,使大分子呈现类似焦糖的棕色。许多化学研究分析了AGEs结构的特性,它与糖尿病并发症的病理机制相关,显著增加了这种状态下血管疾病的特征表现。最近的研究显示AGE修饰蛋白在糖尿病个体中有蓄积。低密度脂蛋白(LDL)糖基化结构的存在可引起免疫反应,并导致大血管疾病。磷脂和载脂蛋白可形成AGEs。相对于非糖尿病个体,AGEs修饰的LDL载脂蛋白和LDL脂质在糖尿病患者中明显增加。
细胞表面具有很多AGEs受体,以介导AGEs的生物学效用;接触AGEs修饰蛋白可诱导血管细胞产生炎性因子,导致内皮依赖性血管舒张功能损害,并增加内皮表达多种参与体内动脉粥样硬化形成的白细胞黏附分子。RAGE是一种具有广泛特性的AGEs受体,最近实验中显示了在动脉粥样硬化进展中RAGE发挥着基本作用。被敲除载脂蛋白E基因的老鼠易发生动脉粥样硬化,而给予中和RAGE作用的抗体,能减轻这些变异老鼠的动脉粥样硬化。这种抗动脉粥样硬化损伤的有利效应不依赖血糖或脂蛋白构型的改变,这也支持了AGEs在动脉粥样硬化中的作用。
通过减少NO,增加氧化应激、AGE产物及其受体活化,以及胰岛素抵抗,糖尿病使细胞内转录因子(NF)-KB和蛋白活化剂1(AP-1)激活及核转位,从而增加血管损伤。这些因子可引起相关基因表达趋化因子、细胞因子、白细胞黏附分子,以及如肿瘤坏死因子-α等炎症介质,糖尿病通过使内皮细胞生成某些细胞因子而进一步加重斑块发展,这些细胞因子通过减少血管平滑肌细胞胶原合成,并促进内皮细胞产生基质金属蛋白酶和组织因子。这些变化将降低动脉粥样硬化斑块纤维帽的稳定性,增加斑块破裂及血栓形成的可能和严重程度。
很多基础科学和临床研究提示糖尿病者氧化应激水平增加。氧化物可增加碳酰活性物的形成,而在高血糖条件下,非氧化反应也能增加药用炭酰复合物的浓度。碳酰活性物可衍生蛋白质和脂质,前述的AGEs就属于蛋白质和氧化物及碳酰活性物之间反应的产物。对糖基氧化产物在糖尿病患者体内的蓄积尚存在疑问,因为它们在非糖尿病的老年人中也有蓄积,近期研究提示碳酰活性基团解毒机制可能是糖尿病患者氧化应激和碳酰应激增加的一个解释。
糖尿病可损害血管平滑肌功能并增加血管收缩介质,如内皮素Ⅰ,它能促进血管平滑肌生长和炎症反应。其他致动脉粥样硬化介质,包括血管紧张素Ⅱ和血管收缩类前列腺素物质,在糖尿病个体中也有升高。2型糖尿病患者血管舒张功能亦有受损,这可能反映了NO信号转导的异常状态。而且,糖尿病患者减弱了对内皮素Ⅰ和血管紧张素引起的血管收缩反应。交感神经系统对血管平滑肌功能的影响尚不清楚。实验中,交感神经元减少了对去甲肾上腺素的再摄取。糖尿病可能改了亚细胞的钙分布,造成血管对去甲肾上腺素和去氧肾上腺素的收缩反应减弱。然而大多数糖尿病患者在诊断时存在外周自发损伤,并且受这些神经调节的血管床中动脉阻力已减弱。和内皮细胞一样,糖尿病促进动脉粥样硬化发展机制,在血管平滑肌内包括PKC、RAGE,NF-KB和产生氧化应激等。糖尿病加强了血管平滑肌细胞在动脉粥样硬化斑块中的迁移。糖尿病患者的晚期粥样硬化斑块中血管平滑肌细胞较非糖尿病者更少,可能造成了纤维帽弹性降低,并增加了斑块破裂和腔内血栓形成。
与内皮细胞相似,血小板异常也表现在糖尿病中,包括PKC、血小板源性NO减少,以及增加氧化应激。糖尿病破坏血小板钙的稳定,而这对血小板活性异常很重要,因为钙离子调节着血小板的构型变化、分泌、增殖和血栓素的形成。而且,糖尿病者血小板黏附糖蛋白Ⅰb和Ⅱb/Ⅲa表达增加,2型糖尿病和其相关的代谢异常使凝血/纤溶系统更易失平衡,促进凝血块形成和稳定。2型糖尿病增加纤溶酶原激活抑制因子1的水平,破坏粥样斑块的纤溶能力。而且,糖尿病增加了组织因子表达和血浆凝血因子水平,而降低内源性抗凝物质水平。这些异常变化增加了机体发生动脉硬化血栓并发症的易感性。
动脉粥样硬化及其并发症导致了糖尿病患者的大多数死亡和许多残疾情况。除了单独治疗高血糖以外,对代谢异常全方位的强化治疗可显著减少心血管不良事件发生率。随着糖尿病患者流行规模的增大,确定恰当和强化的医疗措施将能帮助遏止这类高危人群死亡和致残趋势。
五、营养与心血管疾病
血清胆固醇水平和心脑血管疾病的相关性是无可争议的。高密度脂蛋白降低和甘油三酯水平增加与心脑血管疾病危险明显相关,而且这种相关性在不同种族中同样存在。血脂水平对心脏疾病的影响看来要比对脑卒中更大。在世界范围内,估计56%的缺血性心脏病和18%的脑卒中是由于高胆固醇血症引起的,并总计造成每年440万人死亡。
随着各个国家流行病学变迁的发展,平均人口血清胆固醇水平趋向于升高。伴随着城市化进展引起的社会和个人的变化起了明显的作用,因为相比于农村居民,城市居民的血清胆固醇水平更高。这种变化主要是食物脂肪消费量的增大——主要是动物类食品和加工后的植物油以及缺少体力活动引起的。
由于高血压和高胆固醇血症上升的速度过快,远远超过目前的检测和治疗水平。因而这两者对动脉粥样硬化所造成的影响将远远超过他们曾经在发达经济国家所造成的影响。
适当的营养调节在控制动脉粥样硬化性心血管性疾病的危险因素方面起着重要的作用。事实上,目前许多针对大众身体健康制订的饮食指导目的都是为了预防心血管疾病的发生。而且这些基于营养与心血管疾病的关系所提出的建议都有其可信服的证据,而一些为数不多,但不可忽视的研究也提示某些饮食的调节有利于降低心血管疾病发生的风险。另外,饮食干预有益于一些诸如血脂代谢紊乱、高血压、肥胖等特定情况下的心血管疾病高危人群风险的降低。由于专门针对饮食干预的试验比较复杂,而针对饮食干预所设计的随机、对照、临床终点事件实行起来也有其固有的困难,所以饮食干预的效果常不能像药物治疗那样用明确的证据来作为评估标准,然而,仍然有一些信息支持饮食干预可以减少心血管疾病发生的风险,而且其他解释没有足够的科学依据。
饮食指导的有效性必须通过某些方法让患者贯彻执行并且长期坚持才能实现。对此,一个包括营养学家及其他培训人员的健康诊治小组将能帮助做到这一点。尤为重要的是该健康诊治小组能保证提供营养指导,并且能及时传达给患者,让他们能切实接受并在生活中贯彻执行。保证患者能够了解这些营养指导的原则以及将会达到的效果是整个研究过程的关键。
(一)总体饮食模式和特定食物分类在心血管疾病中的作用
许多流行病学研究证明饮食模式和食物分类与心血管疾病风险降低密切相关。尽管这些研究结果的解释受观察本身所限,收集到的饮食信息也有其不确定性,并且容易与其他健康行为的作用相混淆,但是从总体饮食模式和特定的食物分类来看,他们仍然是唯一最接近事实的解释。这些分析得出的大致结论是:摄入水果、蔬菜、谷类、坚果、豆类、鱼类(更可取的脂肪)、家禽、痩肉、低脂和无脂奶制品以及植物油等可以降低心血管疾病发生的风险性。这些饮食的主要营养特点包括:大量人体必需微量元素及纤维素、中等数量的不饱和脂肪酸,包括脂肪酸、少量的饱和及反式脂肪酸、糖以及富含糖效应的淀粉。本章后面对营养与心血管疾病的关系将有更深入的阐述。流行病学研究也报道长期坚持这样的饮食结构可以使心血管疾病发生的风险降低30%或更多。当然我们也应该认识到这些饮食模式的前提是营养成分必须满足机体整体需要。
许多流行病学研究也报道了饮食模式中特定的食物分类与心血管疾病的关系,这些研究也为目前饮食指导中相应食物的摄入提供了依据。
1.水果和蔬菜
每天摄入三份或更多的水果和蔬菜比每天摄入一份可以使心血管疾病发生的风险降低27%。一些研究甚至认为可以降低更多。有数据表明摄入这些富含维生素C的绿色多叶蔬菜和食物与此效应密切相关。在这些数据基础上,结合DASH(Dietary Approaches to Stop Hypertension)试验结果,发现每天摄入至少5份不同的水果和蔬菜有利于保持心血管健康。
2.各类谷物和纤维素
一些研究显示谷类的摄入也可以降低心血管疾病发生的风险。虽然这一效应也可能与纤维素的摄入有关,但并非所有的研究都提示纤维素是该效应的独立影响因素。真正的原因是谷物中含有一些其他植物也有的一些营养素,特别是维生素、植物雌激素、酚类、脂肪酸、耐久淀粉、矿物质等。
另一些文献则提出可能的相反结论,摄入谷物中含有的糖和淀粉存在升糖效应,这有可能增加心血管疾病发生的风险性。糖摄入后继发血糖升高的幅度,主要反映了淀粉在小肠中的消化和吸收率,反之可以导致代谢紊乱,如餐后胰岛素释放增加、血甘油三酯升高等。升糖指数可以用来反映食物摄入后血糖升高的幅度大小,并以此设定了一种相应的食物标准(白面包)。然而,能否以该指标来反映饮食的代谢效应、高糖负荷(摄入高升糖指数的食物)与患病风险性的关系,目前仍存在疑问。
这种食物分类说明,在统计学上从全部饮食中分离出某种食物单独具有的效应一般是很难的。但是最近的一个荟萃分析提示谷类的摄入可以使心血管疾病发生的风险平均降低27%。这也提示我们为了保持心血管健康,至少每天摄入3份谷类。
3.豆制品
部分研究提示豆制品(豌豆、大豆、黄豆、扁豆等)的摄入可以降低心血管疾病发生的风险。以黄豆为例,黄豆蛋白可以降低胆固醇,而异黄酮可以改善血管反应性,但很少有直接证据证明可以降低心血管疾病的风险。
4.坚果
一些大型研究提示坚果的摄入可以降低心血管疾病发生的风险。每星期摄入155g豆制品的女性比每月摄入豆制品不满31g的女性发生心肌梗死的风险降低35%,而每星期摄入310g或更多豆制品的男性比不食或很少摄入豆制品的男性发生心脏猝死的风险降低47%,总的冠心病死亡率降低30%。由于坚果中的植物性食品成分复杂,所以很难确定这些效应与坚果中哪种成分有关。坚果还是单不饱和脂肪酸、纤维素、矿物质以及黄酮的很好来源。核桃中多不饱和脂肪酸如亚油酸、α-亚油酸尤其多。最近的研究显示摄入杏仁对血浆脂蛋白具有有益的效应,但与其他坚果的效应进行比较的研究尚未见报道。
5.鱼和鱼油
有力的证据证明鱼的摄入,特别是富含Ω-3脂肪酸的鱼类可以保护心脏免受缺血困扰,而心脏缺血又与冠心病的死亡率及猝死关系密切。据报道,每星期摄入至少一次鱼类食物的男性比较少摄入鱼类的男性发生心血管疾病的风险平均降低52%。尽管鱼类具有多种重要的营养成分,但其对心血管的保护作用似乎主要归功于Ω-3脂肪酸、鱼油不饱和脂肪酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。这些脂肪酸的血浆浓度升高预示着发生心脏猝死的风险降低。与此结果相关的一个报道显示,摄入EPA和DHA 5.5克/月(相当于每星期摄入1份富含EPA和DHA的鱼类)与不摄入该物质的个体相比可以减少50%的早期心血管事件。这一效应与鱼类富含膜磷脂(含Ω-3脂肪酸)及其可以降低发生心脏传导异常的风险有关。另外,这些脂肪酸保护心脏的作用还与其抗血小板、抗炎以及高浓度时可以降低血浆甘油三酯有关。
基于这些研究以及后面将介绍到的有关Ω-3脂肪酸的干预试验的结果,美国心脏协会推荐每星期应食用鱼类,尤其是富含Ω-3脂肪酸的鱼类(例如鲑鱼、鲭鱼、鲔鱼、旗鱼、緋鱼、沙丁鱼、鳟鱼等)2份。不过由于这些鱼含有明显污染物(甲基水银、多氯联苯基等),美国环境保护委员会以及食品和药物管理局对于儿童和妊娠妇女限制了最大摄入量。
对于大量摄入鱼类有益于冠心病患者这一观点,临床试验也从流行病学角度提供了支持。在GISSI二期预防试验中研究者认为每天补充EPA和DHA 0.85g可以减少因心血管疾病导致的猝死30%,总体死亡率和猝死率在3~4个月后也有下降,特别是还可以减少心律失常的发生。基于目前为止所得到的证据,美国心脏协会建议内科医师可以向冠心病患者推荐每天补充EPA和DHA不超过1g。而对于高甘油三酯的患者,作为治疗,甚至需要更大剂量(2~4g/d)。假如不考虑污染物的存在,Ω-3脂肪酸在这一效应中起了很重要的作用。
(二)特定食物成分在心血管疾病危险因素中的作用
饮食模式和特殊食物分类在冠心病中的作用有可能是通过控制冠心病的危险因素而实现的,肥胖、血脂、脂蛋白以及血压是冠心病主要的食物相关危险因素,其他一些相对作用较弱的因素包括高半胱氨酸、炎症、氧化应激等。除了Ω-3脂肪酸有抗血小板聚集的作用外,还有少数研究认为饮食具有抗血栓作用。
1.超重和肥胖
肥胖与心血管疾病的危险性增加密切相关。然而,这个危险很大程度上可能是由其他心血管疾病危险因素介导的,包括高血压、糖尿病和脂代谢紊乱。在世界范围内大约58%的糖尿病、21%的缺血性心脏病、8%~42%的癌症和>10%的死亡病例是由于肥胖引起的。
在20世纪80年代中期,世界卫生组织的MONICA计划对48个人口样本采样研究心血管疾病危险因素。在所有的男性人口(除了中国)和大部分的女性人口中,从35岁到64岁的成年人中,50%~75%超重或者肥胖。在后来的随访研究显示,肥胖的流行仍然继续增加。
年幼时体重超标不仅增加成年后肥胖的可能,同时会增加体重相关性疾病的流行,包括心脑血管疾病。如果孩童时期和青少年时期的肥胖能够有所预示,那么超重和肥胖的进一步流行就能够预测。例如在英国,从1977年到1997年间,11~16岁青少年的腰围和体重指数明显增加。
在美国,乃至全球,超重(BMI>25kg/m 2)和肥胖(BMI>30kg/m 2)的发生正日益增多。这一状况与很多影响心血管疾病危险因素的并发症关系密切,特别是血脂紊乱、高血压、糖尿病、代谢综合征等。为了预防和治疗超重,美国心脏协会在其饮食指南中针对饮食和运动强调:应使你的能量摄入与整体需要相匹配,限制高热量和(或)低营养价值的食物,包括含糖量较高的食物。应保证一定的体力活动量,以保持能量的摄入和消耗平衡。如要减轻体重,必须让消耗大于摄入。
这些原则与NHLBI的原则一致,认为减轻体重必须保持能量的负平衡。在这方面,严格控制代谢的研究也证明,在相当大的范围内,如果不考虑饮食中主要营养元素(碳水化合物、脂肪、蛋白)的比例,一定程度的体力活动和减少能量摄入可以减轻体重。虽然如此,在这点上,也有不容忽视的争论存在:饮食中主要营养元素的比例不同,是否会影响短期或长期减肥的效果,有关争论的细节已超出本章所要讨论的内容,但是,那些基于观察数据或干预过程(结合饮食改变、加强体力活动以及其他一些行为改变等)所得出的论点都并没有详细地论述饮食本身是否可以作为影响减肥效果的一个因素。事实上,很多获得长期减肥效果的人在减肥过程中都同时使用了控制饮食中脂肪摄入、高强度的体力活动(尤其是费力的活动)以及保持自身的体重控制。然而,上述信息并不能帮助我们明确这种饮食结构的改变是否具有更大的效应。尽管低碳水化合物和(或)高蛋白饮食这种饮食结构的改变有其代谢的优点,并从饮食习惯上影响广泛。但最近才有关于这一类饮食效应的研究。目前的结果显示低碳水化合物的饮食(<35g/d)必须使用至少6个月以上,才可以显示其减肥效果比那些控制总体脂肪含量的常规碳水化合物饮食有效。对这一发现,可能的解释很多,包括严格的食物选择,高蛋白饮食和(或)低碳水化合物饮食,特别是易消化淀粉的单糖或低糖效应导致饱食感等。这些饮食对体脂或身体其他成分上的影响并未得到说明。然而,使用这些饮食的长期安全性及对身体健康的影响仍存在疑问。尤其是他们缺乏很多与心血管及整体健康有关的食品如水果、蔬菜以及谷类。另外,食物中饱和脂肪酸、反式脂肪酸和胆固醇含量较高,这使得这些饮食降低LDL胆固醇的作用有所削弱。还有一个主要的担忧是从传统饮食改为极端成分组成的饮食比如低碳水化合物或低脂肪饮食是否能长期(数年)有效维持?目前看来,至少对于运动较多的个体或部分人群如东亚人来说,低脂肪饮食是可以长期维持的。而低碳水化合物/高蛋白/高脂肪饮食的长期使用性尚不能肯定,因为很少有人长期使用过。另外,长期使用高蛋白饮食还存在其他方面的不良反应,比如肝肾损害。
2.血脂
(1)总胆固醇和LDL胆固醇:
控制饮食以降低LDL胆固醇的主要目的是控制冠脉疾病的风险。尽管可以降低LDL胆固醇的饮食还没有被明确证实可以降低冠心病发生的风险,但是基于前面介绍的降低LDL胆固醇的饮食试验以及临床试验中药物降低LDL胆固醇可以减少冠心病发生的风险,我们仍然可以得出这样的结论:饮食中的LDL胆固醇是导致冠心病发生的一个重要的危险因素。而导致LDL胆固醇增高的营养因素包括饱和脂肪酸、反式脂肪酸、食物胆固醇以及超重。没有证据表明总体脂肪摄入过多,趋向于饱和脂肪酸过多时,LDL胆固醇会随之升高。事实上,如前文所及,试验证明总脂肪酸和不饱和脂肪酸越高,LDL胆固醇越低,发生冠心病的可能也越小。而且,近来研究也表明,至少在短期内,使用低碳水化合物、高脂肪、高蛋白食物并没有造成因饮食中饱和脂肪酸摄入过多而导致LDL胆固醇升高。
当用碳水化合物和(或)不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸和反式脂肪酸时,则可以降低LDL胆固醇。很多研究评价了改变饮食对于LDL胆固醇、其他血脂成分以及脂蛋白的明确影响,在这,对近期进行总结和回顾。当碳水化合物被奶油、肉类以及热带植物油中含量较高的碳12∶0(月桂酸)、碳14∶0(肉豆蔻酸)以及碳16∶0(软脂酸)饱和脂肪酸替代时,可以见到LDL胆固醇升高最明显,这与烘烤食物、人造硬奶油以及油煎快餐(如法式炸薯条)中所含反式单不饱和脂肪酸作用相同。而很多同样的食物中包含的十八碳饱和脂肪酸(硬脂酸)并不增高LDL胆固醇水平。摄入单不饱和脂肪酸主要是碳18∶1脂肪酸(油酸,橄榄油和芸台油的主要成分)和IV6系列的多不饱和脂肪酸主要是碳18∶2脂肪酸(亚油酸,蔬菜油和种子油的主要成分如棉油、红花油、葵花子油)并不会使LDL胆固醇水平升高。目前的指南认为正常人群平时摄入的饱和脂肪酸不应超过饮食热量比例的10%,而低密度胆固醇偏高的人群则不应>7%。而反式脂肪酸,推荐尽量减少食用,由于一般食物标签上都会明确标示其含量,所以我们很容易做到。
除了蛋黄和贝壳类动物外,发现饮食中如来源于动物性的食物,也富含饱和脂肪酸。平均每天摄入的食物胆固醇每增加100mg,总的血脂水平就会相应增加2~3mg/dl,其中大约70%为LDL胆固醇。这种升高血浆胆固醇的效应在个体间存在差异,但是在摄入胆固醇较高时会有所减弱。LDL胆固醇增加预示着发生冠心病的几率增加1%~2%,且会抵消相应的HDL胆固醇增加所带来的有益效应。另外这一效应的大小很难在流行病学数据中有所反映,这也可以解释为何有报道认为患者(糖尿病患者除外)每天摄入一个或更多鸡蛋(相当于215mg胆固醇)与冠心病危险因素之间缺乏联系。基于现有数据,绝对控制胆固醇摄入确实不可行,美国国家胆固醇教育计划制定了相应的指南:一般人摄入胆固醇≤300mg/d,而有心脏病危险因素的个体则≤200mg/d。
尽管饮食摄入对个体胆固醇的影响有很大差异,但是通过减少饮食中饱和脂肪酸和胆固醇含量可以使LDL胆固醇下降5%~10%。且在改变饮食后3~4个星期就可以接近最大效应,此后可以根据所要达到的LDL胆固醇的控制目标来确定是否需要增加其他治疗措施。
一些流行病学分析虽然显示了饱和脂肪酸和冠心病之间存在独立的正相关,但是这一关系较弱,结果也不一致。这说明了几个问题:饱和脂肪酸对LDL胆固醇的影响较小;如后面提到的,有可能饱和脂肪酸存在抵消HDL胆固醇升高的效应。而反式脂肪酸的摄入与冠心病危险因素之间关系密切,可能反映了反式脂肪酸不升高HDL胆固醇,或者也可能这些脂肪酸在冠心病发病机制方面存在其他的不利效应。
另外一些可以降低LDL胆固醇的营养手段包括减肥(在一些个体有效)、增加植物胆固醇、二氢睾酮类、黏性纤维(特别是P-葡聚糖,一种燕麦纤维的成分)、大豆蛋白以及坚果类的摄入。有研究报道,多种成分饮食(平均每1000千卡热量含植物固醇1.0mg,大豆蛋白21.4mg,黏性蛋白9.8mg,杏仁14mg)可以使LDL胆固醇平均降低28%,这样的效果简直可以和洛伐他汀10mg/d相媲美(30.9%),比低饱和脂肪酸(热量的4.5%)和胆固醇(8.0%)的饮食效果更明显。
(2)HDL胆固醇:
尽管HDL胆固醇与冠心病的发生呈独立的负相关关系,目前仍不能确定HDL胆固醇的变化,特别是由饮食导致的变化可以预示冠心病发生的危险性。大致有两类营养学上的因素影响着HDL胆固醇的变化:饮食中脂肪酸的比例以及那些影响血浆甘油三酯水平的因素。因为饮食中的脂肪酸同时还影响着LDL的水平,所以有必要将两者结合起来考虑其对冠心病的影响。而饮食中LDL胆固醇或总胆固醇与HDL胆固醇的比例对两者的联合效应起着决定性的作用。一个对60例饮食试验进行的回顾性研究显示:如果用等热量的糖代替饮食中的饱和脂肪酸,那么血浆胆固醇与HDL胆固醇的比例不会发生变化。但是如果用顺式不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸的话,那么该比例将会下降。而用反式脂肪酸代替糖和顺式不饱和脂肪酸的混合物比用饱和脂肪酸代替可以使总胆固醇与HDL胆固醇的比例升高2倍。因为月桂酸(比如椰子油)中富含油酸,它能使总体胆固醇水平升高,但是它主要是升高HDL胆固醇,所以总胆固醇与HDL胆固醇的比例反而会有所下降。正如前文所说,饮食中饱和脂肪酸和胆固醇对血浆总胆固醇与HDL胆固醇比例的共同影响,导致了这些营养元素与冠心病之间保持了一种较弱的相关关系。
(3)肥胖和糖尿病患者的甘油三酯血症和致动脉粥样硬化的血脂紊乱,以及代谢综合征:
血浆甘油三酯升高与冠心病发生危险性之间存在一独立的较弱的正相关关系。在肥胖患者、血脂代谢紊乱患者以及2型糖尿病患者中发现,血浆甘油三酯在心血管疾病中主要是作为致动脉粥样硬化的血脂紊乱的一个成分和标记。这些患者的血脂紊乱主要包括血浆甘油三酯升高(>150mg/dl)、HDL胆固醇降低,以及在总体LDL胆固醇保持平均水平的情况下小密度LDL胆固醇颗粒的轻度增多。另外从营养上看,肥胖(脂肪过多)本身也是一种导致动脉粥样硬化的血脂紊乱。在营养元素中,碳水化合物是这些血脂紊乱现象的决定因素。一般说来,单糖和快速水解淀粉比复杂的或者混合高含量纤维摄入的碳水化合物具有更大的甘油酯化效应,而且碳水化合物的甘油酯化效应也与其糖效应有关。饮食中碳水化合物所诱导的血甘油三酯升高往往伴随着HDL胆固醇的降低和小颗粒的增多。尽管没有直接证据说明饮食所引发的这些血脂改变会增加冠心病发生的风险,但还是有报道认为饮食中的糖含量与血浆高甘油三酯及低HDL胆固醇密切相关,它与冠心病呈明显的独立的正相关关系。因此,对血脂紊乱患者限制摄入糖和那些具有高糖或高甘油酯化效应的碳水化合物是正确的。
3.血压
目前指南中对高血压患者的非药物治疗包括减轻体重、适当控制酒精摄入、限制钠的摄入以及增加其他矿物质的摄入等。另外一个重要的治疗形式是DASH饮食。后面将提到的有关支持这些指南的证据,将更加证明关于一个总体饮食模式中多种成分在改善心血管疾病以及总体健康方面的重要性。
(1)体重:
许多回顾性临床试验发现体重以及体重改变与高血压之间确实的显著关系,预计患者的体重每下降1kg,其收缩压和舒张压至少下降1mmHg。
(2)饮食中的钠盐:
许多的临床观察研究以及临床试验都提示高钠摄入会导致高血压的发生。随机试验的荟萃分析显示:高血压患者平均每天减少80mmol的钠摄入,其收缩压和舒张压大约下降4mmHg和2mmHg,而在正常血压的个体血压降低幅度较小。虽然不同个体因为遗传以及年龄等因素对于钠摄入导致的血压变化有所不同,但是很难因此将这些个体严格区分为有反应人群和无反应人群。
高血压预防试验提示单独减少钠摄入,或者同时减轻体重,可以使高血压的发生减少20%。在老年人中所进行的一项非药物干预治疗高血压试验提示单独减少钠摄入,或者同时减轻体重,可以明显降低血压或减少不需要药物治疗的人数。对于需用药物控制高血压的老年人来说,有必要同时减少饮食中的钠摄入。在这两个饮食干预的试验中,饮食中钠摄入平均为100mmol/d,尽管DASH-钠饮食试验认为饮食中钠摄入平均降低至50mmol/d,降压效果更明显,但是由于很多食物中钠含量都比较高,所以很难将饮食中的钠降低至50mmol/d,总之,有效的数据资料支持美国心脏病协会当前制定的指南,盐摄入≤6g/d,相当于每天摄入钠≤100mmol(2400mg)。仔细地选择食物和限制附加钠盐的摄入可以从根本上减少钠的摄入,这些措施对高血压病患者来说尤其有效。
(3)酒精:
观察数据一致表明大量饮酒(每天3杯以上)与高血压之间存在相关关系。临床试验也显示减少饮酒可以明显减少高血压事件。如前所述,大量证据都支持男性每天饮酒不超过2杯,女性不超过1杯。
(4)钾盐、镁盐、钙盐的摄入:
观察数据显示增加这些矿物质的摄入可以降低血压。临床试验也已经讨论了补充钾盐对高血压的有益影响,但是有关镁盐和钙盐对高血压作用的证据较少。一个有关钾盐的随机荟萃分析发现平均每天补充钾盐60~120mmol可以使高血压病患者的收缩压和舒张压分别降低4.4mmHg和2.5mmHg,而正常人群分别降低1.8mmHg和1.4mmHg。
因为可以从饮食中获得大量钾盐、镁盐以及钙盐,而且富含这些物质的食物同时还含有其他营养元素,因此,建议人们还是通过饮食而非通过增补剂来增加这些矿物质。
(5)饮食模式:
DASH试验发现富含水果蔬菜(每天5~9份)、低脂食品(每天2~4份),饱和脂肪酸以及总脂肪酸较少的饮食(含钠量相同)可以在血钠和体重不变的情况下使收缩压和舒张压分别降低5.5mmHg和3.0mmHg。和其他干预试验一样,饮食的降压效果对高血压人群比对正常人群明显,对黑色人种比对非黑色人种明显。在DASH的二期试验中,增加了对钠盐的限制(从每天150mmol降至50~100mmol),血压降低更明显。这样,低钠的DASH饮食可以使高血压人群的平均收缩压降低11.5mmHg,而正常人群降低7.1mmHg。但是,尤其是在正常血压人群和非黑色人种人群中,其血压下降主要是通过DASH饮食,而非通过限制钠的摄入。
由于DASH饮食中多因素的参与,所以它的降压机制最终未能明确。但是,饮食中富含钾盐、镁盐、钙盐,因此,这些元素对有效降压是不容置疑的。Vanguard试验,一个应用固定食物基础上进行食物疗法研究的试验,也得出了同样的结论。
(6)其他饮食对高血压的影响:
有限的数据显示还有其他一些饮食对高血压起着一定的有益作用。这些因素包括鱼类、谷类(尤其是燕麦)、蛋白(尤其是大豆蛋白)。与大豆异黄酮有益降压的说法一致,最近有人报道黑巧克力中的多酚类物质可以降低血压。
4.其他与饮食有关的心血管疾病危险因素
(1)高半胱氨酸:
近期的荟萃分析已经得出结论:血浆高半胱氨酸浓度增加与缺血性心脏病以及脑卒中关系密切。叶酸和吡哆醇、氰钴素(维生素B 6和维生素B 12)一样,是影响血浆高半胱氨酸浓度的主要因素。同时有关降低血浆高半胱氨酸浓度可以减少心血管疾病发生的资料很少。在血管成形术后的患者中进行的一项安慰剂对照、随机试验显示,每天摄入叶酸1mg,维生素B 610mg和维生素B 12400μg可以减少心血管不良事件的发生。尽管如预期的那样,我们可以通过治疗来降低血浆高半胱氨酸浓度,但是,尚未明确究竟应降低多少程度才有效。然而,如果这个结果被一些目前正在进行的试验证实,这将为高危人群进行维生素补充治疗提供理论依据。然而,这样的研究也许很难开展,因为自从1998年谷类面粉被所托管的FDA强化控制后,美国人的血浆高半胱氨酸浓度已经有了明显降低,而且,补充叶酸对于使用谷类制品的冠心病患者只能有微弱降低血浆高半胱氨酸浓度的作用。而对于维生素B 12相对不定的人群,补充叶酸会导致恶性贫血。
(2)饮食对C-反应蛋白的影响:
很多饮食因素对C-反应蛋白,一个明确的冠心病危险因素有影响。其中肥胖症首当其冲,而且它反过来还会通过增加胰岛素抵抗使C-反应蛋白进一步升高。减肥可以降低C-反应蛋白。血糖与血浆C-反应蛋白水平呈正相关,而饮酒则与其呈负相关。但并没有这方面的前瞻性临床研究报道。不管是正常人群,还是超重女性,其血糖均与C-反应蛋白水平存在相关性。包含多种营养元素的“皮包”饮食可以降低血浆LDL胆固醇,也可以降低C-反应蛋白水平,且降低幅度与小剂量他汀类药物相同。
(3)维生素的抗氧化作用:
除了有证据显示氧化应激会导致动脉粥样硬化,以及观察数据显示抗氧化剂的摄入有助于减少心血管疾病发生的风险外,临床试验没有足够的证据支持维生素的抗氧化作用有益于缺血性心脏病。在20 536个高危患者中进行的心脏保护研究(一个随机配对的临床试验),患者每天服用维生素E 600mg,维生素C 20mg,β-胡萝卜素20mg,但是没有见到明显的益处。在一个规模相对小一点的研究中发现,在冠心病患者中,协同服用抗氧化剂将削弱他汀类药物和烟酸的心血管保护作用,导致大的HDL颗粒的减少。观察研究提示要获得有益的效应,可能长期需要食物或营养补充剂来源的抗氧化作用,以及与此相关的其他饮食或生活方式的综合作用。但是,根据已有的可信数据,目前尚不能制定有关营养补充剂抗氧化以减少心血管疾病发生危险性的指南。
(4)脂蛋白:
这一危险因素与心血管疾病和脑卒中发生的关系明显地受遗传因素影响,而饮食对它的影响较轻而且是可变的。反式脂肪酸的摄入增加会导致其血浆水平小幅度升高,而饱和脂肪酸则相反,会导致其下降。
结论:总之,内科医师应该向冠心病患者或高危人群强调采取上面所谈到的营养措施,以保障心脏健康。当然,采取饮食干预的治疗时,医师应该和专业的健康顾问譬如营养师一起联合提出饮食建议。目前流行的肥胖症以及它所伴随的心血管疾病的危险因素已经在警告医师和大众都应该加强对营养学的重视。