细胞分化（cell differentiation）是指同一来源的细胞在个体发育和组织再生过程中，逐渐增殖并产生形态、结构和生理功能均不同的多种细胞类群的过程；所形成的形态相似、结构相同且具有一定功能的细胞类群即为组织。细胞分化作为多细胞生物的最基本生命活动之一，始终贯穿于高等生物个体的整个发育过程，其中部分细胞（如神经细胞）的分化在发育早期即基本完成，正常情况下在婴儿期之后就不会进一步分化，而其他细胞则可在一生中连续进行细胞分化以更新衰老、损伤和死亡细胞，如造血干细胞。

细胞分化是稳定的，一旦细胞受到细胞内外因素的作用而开始向某一方向分化，其分化状态则趋于稳定，即使引起变化的刺激不再存在，分化仍能继续进行，并可通过细胞分裂持续进行下去。

子代细胞均为受精卵有丝分裂产生，有丝分裂前后细胞中染色体数、核DNA分子数不变，其遗传特性也不变。因此，每个子代细胞均保留亲本细胞所含有的全部遗传信息，并在一定条件下可以表达出来，此特性即为全能性。随着动物细胞分化程度提高，细胞的分化潜能逐渐缩窄，但它们的细胞仍具有潜在的全能性，从而使得每个体细胞都具有单独发展为单个个体的潜能。

细胞分化可使亲代细胞发育为多种不同形态、结构和生理功能的子代细胞，这种功能来源于细胞内所包含整套基因的选择性表达，从而明确细胞分化的特定方向，使分化后的子代细胞出现不同的表型；

细胞分化具有一定程度的可逆性。在某些细胞内外因素的刺激下，具有增殖能力的组织中已分化细胞的基因表达模式可发生可逆性变化，使细胞逆转到胚胎状态，从而形成去分化（dedifferentiation）现象。

细胞分化建立在分裂的基础上而实现，即分化必然伴随着分裂，但分裂的细胞不一定就分化。细胞分化与细胞的分裂状态和速度相适应，细胞分化程度越高，其分裂能力也就越差。

细胞分化的分类随依据不同而异。细胞分化的本质是基因组在时间和空间上的选择性表达，从而引起细胞在空间和时间范畴中存在本质差异，据此可将细胞分化分为时间范畴的分化和空间范畴的分化两种类型，时间范畴的分化是指同一类型细胞在不同的发育阶段因细胞分化作用而表现出不同的形态和功能变化，如骨髓内造血干细胞的发生过程；空间范畴的分化是指来源于同一亲代细胞的子细胞因所处位置不同，其通过细胞分化作用表现的形态和功能也不一样，如外胚层来源细胞可发育成表皮细胞或神经细胞。按分化细胞来源的不同可将细胞分化分为两种类型，一种是以已分化细胞为亲代细胞进行简单倍增，形成新的已分化细胞；另一种则是由未分化的原始干细胞作为亲代细胞进行有丝分裂产生。而干细胞（stem cell）作为一种特殊类型的细胞，其分类方式亦有所不同。干细胞是指未分化充分、呈不成熟状态的细胞，具有分化再生成为各种组织器官和人体的潜能，在一定的细胞内外条件作用下，可分化成多种不同功能类型的细胞。依据干细胞所处的发育阶段可将其分为胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESC）和成体干细胞（somatic stem cell）；依据干细胞的发育潜能可将其分为全能干细胞（totipotent stem cell，TSC）、多能干细胞（pluripotent stem cell）和 单 能 干 细 胞 （unipotent stem cell）（又称定向干细胞）。其中全能干细胞是指在适宜的细胞内外因素作用下能分化成机体内所有类型组织细胞的胚胎干细胞；多能干细胞是指可通过分裂产生2种或2种以上类型的定向干细胞，后者进一步分裂增殖、分化完全从而形成多种类型的组织细胞（例如，骨髓造血干细胞即多能造血干细胞，可通过增殖、分化产生定向干细胞，然后再增殖、分化产生某一固定类型的子代细胞）；定向干细胞是指干细胞分化产生的子细胞只能分化为某一类细胞（如精原细胞、红细胞系、白细胞系等），定向干细胞失去多方向分化的能力，其增殖能力有限，仅能分裂较少次数。

细胞分化从本质上讲是细胞内不同基因在不同发育阶段被选择激活，也是基因在时空上有选择性的有序表达。这种细胞内基因的选择性表达主要通过以下机制实现。

胚胎细胞在显示特有的形态结构、生理功能和生化特征之前，需要经历一个细胞决定的阶段。细胞决定是指细胞内某些基因永久地关闭，而另一些基因顺序表达，从而使细胞具备向某一特定方向分化的能力的过程。在这一阶段，细胞虽然未显示出特定的形态特征，但其内部的基因表达已经发生特定变化。这种决定是稳定的、可遗传的，其出现的早晚因动物及组织的不同而有差异。例如，胚胎早期的外（神经细胞、表皮细胞、角膜上皮细胞等）、中（心肌细胞、血管内皮细胞、生殖细胞等）、内（呼吸道上皮细胞、消化腺、膀胱上皮细胞）三胚层在细胞形态上并无差别，但已预定要分化出各自不同的组织细胞。

由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的胞质组分不同，即不同的子代干细胞所持有的细胞质组分（称为细胞质决定子）也不同，导致子细胞产生差别，这种差别就是分化的表现。

细胞分化还与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关，也就是说细胞分化存在位置效应，这种效应可以是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质（细胞因子）的作用结果。

细胞分化调控本质上是基因调控的。细胞基因在特定时间和空间选择性表达或被阻遏，导致不同种类细胞呈现差别基因表达，从而呈现出各种分化细胞表型的多样性。然而，这些基因的表达依赖于多种相关蛋白的作用，即细胞内调控主要依赖于对多种相关蛋白质（如细胞的结构、功能蛋白和与细胞特定表型相关的蛋白）的量和活性调控。通过多个层面如在基因水平、转录及转录后水平、翻译及翻译后水平对分化相关蛋白质进行调控，可使细胞分化为具有不同特性的细胞和组织。

基因水平的调控是调控蛋白表达的基础。根据基因和细胞分化的关系，可以把基因分为管家基因（house keeping genes）和奢侈基因（luxury gene）两种。

管家基因是编码细胞结构和功能蛋白（如线粒体和核糖体蛋白等）的基因，如次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hprt）基因、血糖蛋白A（GPA）基因、T细胞受体（TCR）基因、三磷酸甘油醛脱氢酶基因、β肌动蛋白基因、信号识别颗粒 14（SRP14）基因、18srRNA 基因和 28srRNA 基因等。管家基因在任何时间内均可在各类细胞中得到表达，是维持细胞最低限度的功能所不可缺少的基因，其产物即管家蛋白（housekeeping protein）是维持细胞生命活动所必需的，如膜蛋白、核糖体蛋白、线粒体蛋白、细胞周期蛋白、糖酵解酶、核酸聚合酶等；然而其对细胞分化一般只有协助作用。

奢侈基因是指与各种分化细胞的特殊性状有直接关系的基因，丧失这类基因对细胞的生存并无直接影响，如Id基因、GABRA6基因、SIX6基因、TSHR 基因、CYP11B1基因、SEMG2基因、MSX1基因、TGF-β3基因和Ap-2基因等。奢侈基因的编码产物称奢侈蛋白（luxury protein），如红细胞中的血红蛋白、表皮细胞中的角蛋白、肌细胞中的肌动蛋白和肌球蛋白等。奢侈基因只在特定的分化细胞中表达并受时期的限制，对细胞分化尤其重要。如GABRA6基因在正常小脑中特异表达，是较重要的神经递质，可能涉及压力反应等功能；SIX6基因在正常垂体中特异表达，与眼部发育相关；TSHR基因在正常甲状腺中特异表达；CYP11B1基因在癌变的肾上腺中特异表达，可能涉及肾上腺皮层中从黄体酮到皮质醇的转化和次转化；SEMG2基因在癌变的前列腺中特异表达，可能与一种精液中的蛋白编码相关；MSX1、TGF-β3和 Ap-2这 3种基因在正常的唇及腭突组织发育的关键时期中表达，敲除该基因小鼠出现唇腭裂；心脏特异性同源盒转录因子Nkx2.5、锌指转录因子结合蛋白GATA4、T盒基因Tbx5和肌球蛋白重链MHC等的表达与心肌分化和发育相关；Id基因编码的分化抑制因子Id是目前已知重要的调控分化基因之一，在多种细胞的分化调控中起重要作用，且与肿瘤发生发展等密切相关。

同源框基因（homeobox gene，Hox）既属于管家基因，又属于奢侈基因。同源框基因是与细胞分化调节相关蛋白的结合序列，是影响转录水平上的基因调控因素。

同源框基因是最初发现于果蝇、爪蟾形态发生调节蛋白的一种DNA结合区。从酵母菌到人类，都含有这一高度保守的同源异型基因（homeotic genes）序列，表明所有生物物种中所含有的同源框基因都是由同一原始基因以串联重复的方式演化而来的。因此，凡是含有同源异型基因序列的基因，均称为同源框基因。同源框基因表达产生的蛋白质则称为同源域蛋白（homeodomain protein）。目前已克隆了约170个不同脊椎动物的同源框基因。脊椎动物的同源框基因一般用Hox符号表示，其中人类的基因是以大写斜体表示，如 HOXA4；小鼠的基因则以第一个字母H大写表示，如 Hox-a4。

脊椎动物的同源框基因可分为2类：①连锁群同源框基因：例如果蝇的 HOM-C。人类的 4个分别位于第7、17、12及2号染色体上的同源框基因连锁群 HOXA、HOXB、HOXC及 HOXD，至少包含了39个同源框基因，每一个连锁群由9～11个基因组成。②非连锁群同源框基因或散在的同源框基因（unlinkage homeobox genes）：散布存在于整个基因组中。

同源框基因的3′端外显子有约180bp的同源序列，在从无脊椎动物到脊椎动物的形态发生中与前后体轴结构的发育有密切的关系。小鼠同源框基因Hox-a1和Hox-a3控制胚胎前部的发育，若Hox-a3发生突变，将导致头颈部骨骼畸形和胸腺缺乏，类似人类的先天性Di-George综合征。

转录调控是细胞分化的关键，大量研究表明，细胞分化的基因表达的调节，主要是发生在转录水平上，即是否出现某种性状决定于是否存在有关的mRNA。

基因的活性不仅由于细胞类型的不同有很大变化，即使在同一类型的细胞中，由于发育阶段不同，基因活性也不一样。例如，在人体发育的各个阶段中，血红蛋白（hemoglobin，Hb）的组成就各不相同。血红蛋白是人体红细胞中氧的载体，是由 4条珠蛋白（haptoglobin，Hp）肽链组成的异四聚体，但在人体发育的各个阶段中，肽链四聚体的组成发生显著的变化。在胚胎早期，ε珠蛋白基因首先表达，血红蛋白含1对α链和 1对ε链，因此早期胚胎的血红蛋白中多为α 2ε 2；随后，ε珠蛋白基因关闭，γ珠蛋白基因表达，四聚体为α 2γ 2；到胎儿出生前后，γ珠蛋白基因表达逐渐下降，β珠蛋白基因表达逐渐升高，到出生后 12～18周，主要是β珠蛋白基因表达，四聚体为α 2β2，并有少量γ和δ珠蛋白基因表达；而成人的血红蛋白珠蛋白肽链保持为α 2β2。上述肽链的氨基酸序列基本相同，但稍有差别。胎儿的血红蛋白与成体的血红蛋白相比，对氧具有更高的亲和力，便于从母体血液中获得氧。而不同的珠蛋白肽链又分别由相应的结构基因所编码，目前通过运用重组DNA技术已将珠蛋白基因定位在不同的染色体上。珠蛋白基因包括决定珠蛋白α链、β链、γ链、δ链、ε链和ζ链的基因。其中，α链和ζ链基因各2份位于第16号染色体上（每个体细胞中有4个α链基因），其余珠蛋白链基因均位于第 11号染色体上，从 5′端到 3′端依次为ε-Gγ-Aγ-δ-β。在人体发育与生长的不同时期，上述基因依次表达，而合成相应的珠蛋白链，最后与血红素一起构成血红蛋白。各型珠蛋白的出现与其编码基因的活化顺序是一致的，不同类型的珠蛋白在发育过程中的依次出现和消失是基因差别表达的结果，这就直接证明了不同类型的血红蛋白合成的调节发生在转录水平上。

真核生物转录的起始需要RNA聚合酶（RNA pol）全酶与转录因子相互作用后，识别和结合转录起始点上游DNA序列，形成转录前起始复合体（preinitation complex，PIC）。转录因子是一类能直接或间接识别和结合启动子及其上游调节序列等顺式作用元件的蛋白质，其中可直接或间接结合RNA pol，为转录起始前复合体装配所必需的称为基本转录因子，与远隔调控序列如增强子等结合，并在某些特殊生理或病理情况下被诱导产生的称为可诱导因子。少数几个转录因子的搭配启动特定基因的转录，决定基因表达的方向，因而转录因子是在转录水平上调控细胞分化的关键物质。PIC形成后 RNA pol继续前移，其间核小体不断移位和解聚，催化RNA链延长。真核生物的转录终止和修饰是同时进行的，RNA pol所催化的转录越过转录终止相关信号后，前体mRNA中与终止信号相对应的序列会被特异的核酸酶识别并切断，随即在断端的3′-OH加上多聚腺苷酸尾结构，同时前体 mRNA的 5′-端加入 7-甲基鸟嘌呤的帽结构。除首、尾修饰外，前体mRNA还需进行剪接以去除内含子形成成熟的RNA。mRNA编辑是对基因的编码序列进行转录后加工的过程，与细胞分化密切相关。

染色质重组实验表明，非组蛋白与基因选择性表达有着密切关系。取兔的胸腺和骨髓细胞的染色质，用重组的染色质做模板，加入RNA聚合酶和各种前体核苷酸便可合成mRNA。结果发现，胸腺非组蛋白不但能与胸腺DNA重组染色质转录胸腺mRNA，也能与骨髓DNA重组染色质转录胸腺mRNA；同样，骨髓非组蛋白不但能与骨髓DNA重组染色质转录骨髓mRNA，也能与胸腺DNA重组染色质转录骨髓mRNA。说明特异的非组蛋白可能决定着相应的特定基因的转录，即调节细胞中基因转录的因素是非组蛋白。

表观遗传学的调控是指不涉及DNA序列改变的基因或者蛋白表达的变化，并可以在发育和细胞增殖过程中稳定传递的调控机制，主要包括DNA甲基化、非编码RNA调控、组蛋白修饰和染色质重塑四种方式，目前以DNA甲基化研究较多。DNA甲基化是一种由DNA甲基转移酶（DNMTs）介导的化学修饰过程，是指在DNMTs催化作用下将S-腺苷甲硫氨酸（SAM）上甲基转移到特定碱基上的过程，通常发生在DNA分子启动子周围区域的5′-CpG-3′序列的胞嘧啶上，形成5-甲基胞嘧啶，从而阻碍转录因子与启动子的结合，抑制基因表达，影响细胞分化。哺乳动物的DNA甲基化现象较为普遍，大约70%的CG序列有甲基化发生，而持续表达的管家基因多为非甲基化状态。

也有研究指出，表观遗传学的调控在某种程度上是基于基因转录水平进行的，两者对细胞分化的作用存在交集。

翻译水平的调控与转录水平的调控不同，很少有选择性翻译，即在分化细胞内并无专门翻译某种mRNA而不翻译其他mRNA的调节机制。相反，翻译调控通常是通过调节细胞的整体翻译水平来实现的。热激（heat shock）反应就是一个例子。热激不但影响转录的起始，也使大部分翻译停止，与此同时热激蛋白 mRNA加紧翻译；一段时间后，蛋白质合成恢复正常。

细胞分化的调控涉及众多的因素，不仅有细胞核和基因的主导作用，而且有细胞质和环境因素对分化的重要调控作用。其中环境因素主要包括细胞外信号物质（如激素、各种细胞因子、细胞黏附分子）、细胞外基质和营养因素等，这些因素既可影响核因子活性和细胞信号的转导调控基因的转录，也可影响起始因子、延伸因子和核糖体蛋白的磷酸化而调控转录后产物mRNA的翻译，最终引起基因表达的改变。根据这些因素对细胞分化的调控效应可将其分为分化诱导因子和分化抑制因子。分化诱导因子主要包括生长因子（如TGF-β超家族）、激素以及细胞黏附因子和细胞外基质、干细胞因子SCF、集落刺激因子[如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、集落刺激因子-1（CSF-1）]和白介素 IL-3等，可通过与胞膜或胞内受体结合诱导信号转导通路活化而对分化起促进作用。如 SCF（干细胞因子）、IL-3和 GM-CSF促进造血干细胞向各种血细胞分化；粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）、集 落 刺 激 因 子-1（colony-stimulating factor-1，CSF-1）、促红细胞生成素（erythropoietin）则分别刺激造血干细胞向着粒细胞、巨噬细胞、红细胞分化；细胞黏附分子、药物或 Ca ²⁺可通过膜受体触发细胞信号转导通路，使转录因子从胞质进入核内，启动和调节某些基因表达，影响细胞的分化状态。而分化抑制因子则主要有成纤维细胞生长因子-4、白血病抑制因子、巨噬细胞迁移抑制因子等，它们主要对细胞分化具有抑制作用。如成纤维细胞生长因子-4可促进内细胞团增殖但抑制分化；白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）可抑制胚胎干细胞分化；巨噬细胞迁移抑制因子（microphage migration inhibitory factor，Mif）可阻止肌原细胞退出细胞周期，从而抑制成肌分化过程。

细胞分化是机体发育的一部分，其实质是特定基因的时空差异性表达。在机体内外环境的共同作用下，机体内各细胞分化有序进行，从而逐渐发育成为结构及功能完善的成熟个体。在机体发育过程中存在多个阶段、多个环节，若在胚胎发育分化的各个时期任一环节出现异常，将可能引起生化妊娠和多种先天性疾病，甚至宫内死胎；若在出生后个体的发育过程中出现成体细胞分化调控异常，将可能引起银屑病、系统性红斑狼疮和肿瘤等多种疾病。

胚胎发育过程复杂且漫长，主要包括胚泡形成与植入、三胚层的来源与形成、三胚层的分化等三个环节，其中任一环节出现调控异常，均可能导致疾病的发生。

精子进入卵子形成受精卵后，后者逐渐向子宫方向移动，并进行特殊的有丝分裂（即卵裂）。在卵裂过程中，由于受到透明带包裹的限制，细胞的数目不断增加，而细胞的体积则逐渐变小。到受精后第3天，卵裂产生的细胞形成一个实心胚，称为桑葚胚。第4天桑葚胚进入子宫腔内并继续分裂，逐渐形成囊泡状的、含有一个大腔的胚泡。其中，胚泡壁由单层细胞构成，主要与吸收营养相关，称滋养层；位于胚泡腔内一侧的细胞则称内细胞群。然后，胚泡植入子宫内膜，胚泡内细胞群侧的滋养层与子宫内膜接触并融合形成合体滋养层。在此过程中存在多种影响受精卵着床的因素，如受精卵本身状态、与着床相关的激素分泌、子宫内环境和免疫因素等，任一环节出现问题，均有可能导致受精卵无法成功着床，从而引起生化妊娠，即在受精卵形成后，孕妇体内分泌的孕酮量不足，未能满足受精卵着床的需要，在母体内表现为其血HCG值上升，然而其水平较低，因此精子与卵子结合形成受精卵后，未能迁移到子宫内着床或虽已迁移至子宫，但在多种因素影响下未能成功着床，导致受精卵最终死亡。

植入完成后，内细胞群增殖分化，逐渐形成由上、下胚层组成的二胚层胚盘。随后，上胚层细胞增殖，细胞间出现多腔隙并融合形成一个充满羊水的羊膜腔，增殖的上胚层细胞包裹羊膜腔形成羊膜囊；下胚层的周缘细胞向腹侧生长延伸形成卵黄囊。其后，在细胞滋养层、卵黄囊和羊膜囊之间出现松散的星状细胞和细胞外基质，这部分形成胚外中胚层。在以上各胚层初步形成的基础上，部分上胚层细胞增殖较快，在上胚层正中线一侧形成一条增厚区，即原条；继而原条的中线出现一条浅沟，称原沟；原沟深部细胞在上下胚层间扩展迁移，一部分细胞在上下胚层间形成一个夹层，即中胚层；另一部分细胞进入下胚层，并逐渐置换下胚层中的细胞，最终形成内胚层。在内胚层和中胚层形成后，原上胚层改称外胚层。至此，三胚层胚盘形成，三者均来源于上胚层。在上胚层分化形成三胚层的过程中，若出现原始亲代细胞分化异常，则有可能引起宫内死胎或先天疾病，如在胚胎细胞发育为三胚层胚盘的过程中，若有部分原条细胞未分化成多个胚层而残留下来，则可形成畸胎瘤，若卵黄囊细胞未分化成相应胚层结构组织，在发育后期才启动分化，则可能引起卵黄囊瘤。

各胚层继续分化以形成人体的多种组织和器官。其中外胚层主要分化形成神经系统的各级神经结构、视网膜、鼻的嗅觉上皮、舌黏膜的味觉上皮、表皮及其附属器官（如毛发、指甲等）、脑垂体、松果体和牙釉质等；中胚层分化形成心脏、血管、淋巴管、腹膜、胸膜、肾上腺皮质、脾和淋巴结等；内胚层则分化形成肝、胰腺、胃肠壁上的消化腺、呼吸系统中的上皮管道、肺泡、管壁上的腺上皮、咽鼓管、胸腺、甲状旁腺、甲状腺、膀胱、尿道及由尿道衍生出的前列腺、尿道球腺等。在三个胚层继续分化成人体器官的阶段，若出现调控异常，则可引起相应的疾病，如外胚层分化不良可引起神经管缺陷（neural tube defects，NTDs）（包括无脑儿和脊柱裂）、虹膜缺损、视网膜缺损和先天性白内障等，中胚层分化不良引起先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）（包括房间隔缺损、室间隔缺损、动脉干与心球分隔异常和动脉导管未闭）、水囊状淋巴管瘤和先天性淋巴水肿等，内胚层分化不良可引起尿道下裂、甲状腺滤泡分化不良导致的克汀病和Di George综合征（表现为甲状旁腺功能低下引起的低钙血症、胸腺功能低下引起的免疫功能差和其他畸形如眼间距宽、耳位低、小颌等）等。

如上所述，在胚胎发育分化时期，各种理化因素、环境因素等诱导引起的胚胎发育分化异常，往往引起宫内死胎或一系列先天性疾病。下面以畸胎瘤、神经管缺陷和先天性心脏病为例探讨胚胎发育分化各环节异常引起相关疾病的机制。

畸胎瘤（teratoma）是指由胚胎组织残留等通过异常增殖分化，形成多种来源于各个原始胚层[外胚层、中胚层或（和）内胚层]组织所构成的肿瘤。包括良性和恶性畸胎瘤，且多为良性畸胎瘤。畸胎瘤是胚胎发育期细胞分化不良的典型代表。

畸胎瘤的分类随依据不同而异。常根据畸胎瘤的组织分化程度，可将畸胎瘤分为良性和恶性型两大类，多数的畸胎瘤为良性。也可根据畸胎瘤组织的成熟程度，可将畸胎瘤分为成熟型和未成熟型两大类，其中成熟型畸胎瘤占多数，未成熟型畸胎瘤占少数。往往这两种分类方法难以截然分开，如成熟型畸胎瘤常伴组织分化较好，恶性率较低。

成熟型畸胎瘤分化较完全，是完全由成熟组织构成的囊性肿瘤，又称成熟型囊性畸胎瘤，是最多见的生殖细胞肿瘤，占卵巢所有肿瘤的22%～44%，多发生于生育年龄妇女。其瘤体多为囊性和单房，表面光滑，囊内含脂质和毛发。囊壁内侧常有一突起的结节称头节，头节内常有毛发、牙齿或骨骼等。镜下可见肿瘤组织包括来源于两胚层或三胚层各种类型的成熟组织，其中以表皮、皮脂腺、汗腺、毛囊及脂肪为多见，其次为软骨、神经胶质、神经细胞、骨及呼吸道上皮，其他如甲状腺、胃肠道上皮等较少见；偶见向单一胚层分化，形成高度特异性畸胎瘤，如卵巢甲状腺肿，分泌甲状腺激素，甚至引起甲亢。成熟型畸胎瘤预后好，恶性率很低（约1%），恶变常发生在囊壁内头节附近，最常见的恶变为鳞状细胞癌。

未成熟型畸胎瘤细胞分化较差，含有数量不等的未成熟的胚胎性成分。此型较少见，仅占所有畸胎瘤的3%。多见于20岁以下的患者。未成熟型畸胎瘤多为单侧发生，体积较大，呈实性，质软而脆，可伴有出血、坏死、囊性变。镜下可见数量不等的未成熟胚胎组织，混合以不同比例的成熟组织。未成熟胚胎组织多为神经外胚层形成菊形团或原始神经管、胚胎性骨、软骨及肌肉组织等。未成熟型畸胎瘤的恶性程度与未成熟组织及胚胎性组织的含量和分化程度有关。未成熟组织含量越多，细胞分化越低，其恶性度越高，预后亦越差。

有部分学者研究支持环境因素与畸胎瘤发生相关。如Anuegers等通过观察盆腔良性病变的女患者，研究接受X线治疗与畸胎瘤发生的相关性，结果发现X线照射可使恶性畸胎瘤发病危险度增加；多次或大量排卵使卵巢反复受损和卵细胞多次受到刺激，也对卵巢畸胎瘤发病危险度有影响，而避孕药能使人体产生模拟妊娠作用而减少排卵，长期使用避孕药的妇女畸胎瘤发生相对较少；石棉或滑石粉若通过开放的输卵管进入并污染盆腔，如卵巢接触这些物质，后者则可刺激卵巢导致肿瘤发生；Cramer等认为腮腺炎病毒感染可能会造成卵母细胞的早衰和闭锁，进而损伤卵巢功能引起肿瘤发生。由上可见，环境因素可增加畸胎瘤发病的危险，至于环境因素对畸胎瘤确切的作用尚有待进一步观察。

畸胎瘤发生与遗传因素存在一定的相关性。Beziuidebhout等调查发现不同种族的畸胎瘤发病部位及病理类型存在差异，卵巢畸胎瘤以混血儿多见，黑人和混血儿以成熟畸胎瘤多见，而白种人以不成熟畸胎瘤多见；睾丸畸胎瘤在伴有先天性畸形（如隐睾、尿道下裂、鞘膜积液、唇裂、畸形足等）的患者中发病率较高。也有研究表明在人类胚芽细胞肿瘤中存在原癌基因或抑癌基因的异常表达，进而从分子水平上解释了畸胎瘤的发病机制。如有研究发现胚芽细胞肿瘤组织N-ras和 K-ras基因突变，同时 c-myc、hst-l和 c-kit、C-erbB-1 的高度表达，提示原癌基因的激活表达与胚芽细胞肿瘤的形成有关；在临近成熟畸胎瘤的正常曲细精管组织中的原位癌（CIS）细胞中通过单链构象多态性检测和DNA序列分析法检测发现p53的点突变，提示p53抑癌基因的异常参与生殖肿瘤的发生发展。

畸胎瘤的发生与胚胎组织残留密切相关，尤其是胚胎发育早期的原始胚层细胞如原条因未完全退化而致残留组织细胞的异常增殖分化。Steven等研究发现将早期小鼠胚胎或胎儿生殖嵴移植至成年鼠的睾丸，可诱导畸胎瘤的发生；Teshima等通过对妊娠 12～15天的鼠进行胎切术，以观察残留物与畸胎瘤的相关性，结果发现残留于子宫角的胎膜或卵黄囊壁中富含的胚芽细胞可诱发各种类型的畸胎瘤。另外，有研究表明良恶性畸胎瘤的发生可能与不同的细胞来源有关。Teshima等通过采用 150拉德（rad）的钴60（ ⁶⁰Co）γ射线照射妊娠 12天的小鼠，杀死其体内从卵黄囊移向生殖嵴的胚芽细胞，结果发现大剂量 ⁶⁰Co射线可使畸胎瘤发生率下降，表明畸胎瘤来自胚芽细胞。但又有学者研究，在妊娠15天时破坏胚芽细胞并不影响畸胎瘤的发生率，从而提出以上条件诱发的畸胎瘤可能来源于脏层卵黄囊（visceral yolk sac），此脏层卵黄囊可分化为胚胎中胚层和内胚层，这是较胚芽细胞分化更为成熟而具有定向分化能力的细胞。根据胎切时间与恶性肿瘤发生率相关性研究，提出恶性畸胎瘤多为胚芽细胞来源，而良性畸胎瘤多为脏层卵黄囊的中胚层和内胚层来源。这些研究结果显示胚胎组织残留可致畸胎瘤的发生，迄今，多数学者认可胚胎组织残留是畸胎瘤发生的主要原因及病机。至于各种不同类型或不同恶性程度的畸胎瘤确切来源于哪个胚层、哪种细胞，有待进一步观察确证。

手术治疗是畸胎瘤治疗的主要手段，具体手术方式依据畸胎瘤所处的部位、生物学特性和临床特点的差异而有所不同，通过手术治疗大部分患者可获得较好治疗效果。另外，对于部分畸胎瘤患者来说，化疗也是重要的治疗手段。针对恶性畸胎瘤如卵巢未成熟畸胎瘤Ⅰ～Ⅲ期且肿块完全切除、组织学分级为2～3级的患者和成熟型畸胎瘤恶变或复发恶变均应统一采用术后化疗以改善预后。其中前者的化疗方案以PVB即顺铂联合长春碱和博来霉素为优；而对于后者至今还没有特别有效的化疗方案。也有研究表明BEP即博来霉素联合依托泊苷和顺铂方案对晚期患者明显有效，是晚期恶性畸胎瘤化疗的较好方案。

神经管畸形是小儿神经系统发育不全中较常见的疾病，它是一种中枢神经系统中严重的出生缺陷疾病，包括脊柱裂、无脑畸形等。神经管缺陷主要与外胚层细胞分化为神经管的过程中分化异常导致。神经板通过塑型、弯曲及融合形成神经管，若在此过程中神经板细胞分化提前完成，导致细胞增殖速度减慢，神经管闭合不全则可引起神经管缺陷。目前研究表明，神经管畸形是一种多因素引起的综合征，任何一环出现问题都会引起神经管闭合不全。其中相关的非遗传因素如母亲体内叶酸补给不足等已被证实，而遗传机制目前尚未完全明了。已知相关的基因主要有 Vangl2、Celsr1、Dvl-1、Dvl-2等，相关基因突变可引起颅脊柱裂。在神经板塑型过程中其汇聚延伸依赖于非经典 Wnt通路调控，类似于果蝇中平面细胞极化（planar cell polarity，PCP）通路；在小鼠胚胎中，细胞极化的破坏可阻止神经板汇聚延伸，引起神经板闭合不全。

先天性心脏病是先天性畸形中最常见的一类，它是指各种先天性因素引起的心脏及其大血管解剖结构异常所引起的一系列疾病的总称。先天性心脏病主要与中胚层分化增殖为心肌细胞的过程出现分化调控异常密切相关，是干扰和调节心脏早期发育过程的遗传、环境危险因子和表观遗传学修饰共同作用的结果。先天性心脏病的发病机制并不明确。与先天性心脏病发病相关的因素主要有母亲怀孕期间感染风疹病毒等和暴露于烟草等环境，另外，自身营养不良、肥胖等是新生儿先天性心脏病发生的诱因。如长期、持续的吸烟和尼古丁干预可抑制心脏的发育而导致左心功能异常；在拟胚体向心肌分化过程中，尼古丁抑制心肌特异转录因子（Tbx5和GATA4）的 mRNA和蛋白水平并降低GATA4阳性的心肌祖细胞数量。而父母曾患有先天性心脏病也是子女发病的高危因素，提示其发病具有一定遗传倾向；包括唐氏综合征（Down syndrome）、特纳综合征（Turner syndrome）等基因异常性疾病也与其发病有关。目前已知存在多个重要的心肌转录因子的基因突变或异常表达与先天性心脏病相关，比如心脏特异性同源盒转录因子Nkx2.5、锌指转录因子结合蛋白GATA4、T盒基因Tbx5和肌球蛋白重链MHC等。这些与心肌分化和发育相关的转录因子在早期胚胎中的基因突变和异常表达都能影响心肌分化并导致心脏发育的缺陷。在胚胎发育的早期，当胚胎干细胞向心肌细胞分化时，促心肌分化的核因子发挥关键作用。同时多种表观遗传学修饰作用也参与了心脏发育的过程，如诱发先天性心脏病的环境危险因素可通过改变表观遗传学修饰作用从而影响心脏发育过程；通过升高 5-甲基胞嘧啶和DNA甲基化转移酶DNMT1和DNMT3B的表达水平，上调DNA甲基化水平，可部分减少心脏发育的异常。

正常情况下，成人机体细胞中的遗传基因按一定的时间和空间关系有顺序地选择表达，形成不同类型的细胞。在成人机体细胞中若因遗传、环境等多因素作用导致某些组织器官中祖细胞分化环节调控异常，将可能引起多种疾病，如银屑病、遗传性血红蛋白病、系统性红斑狼疮和恶性肿瘤等。其中，银屑病主要是表皮角质细胞增生和不完全分化引起的；系统性红斑狼疮的发生与胸腺及T细胞的分化异常相关；而肿瘤则是由于某些组织器官中祖细胞过度增殖与异常分化所致，其分化状态与起源组织或正常组织有很大差异。目前对恶性肿瘤与细胞分化调控异常的相关性研究备受关注，遂以肿瘤为例阐述恶性肿瘤细胞分化特点及其调控异常的机制。

恶性肿瘤细胞均存在异常分化，因其分化程度差异呈现不同的分化特点。其中，部分肿瘤细胞表现为低分化状态，即肿瘤细胞表现出形态上的幼稚性，失去正常排列极性且细胞功能异常，如白血病患者体内存在大量幼稚的髓系或淋巴细胞蓄积，导致后者在体内尤其是造血系统中的异常分布，且引起造血功能障碍；部分肿瘤细胞表现为去分化或反分化状态，即肿瘤细胞表型返回到原始的胚胎细胞表型，如肝癌细胞失去合成白蛋白的能力，而转而合成仅存在于胚胎发育过程的甲胎蛋白；还有部分肿瘤细胞呈趋异性分化状态，即肿瘤细胞分化程度和分化方向存在显著差异性，例如髓母细胞瘤可见神经元分化和各种胶质细胞分化成分，甚至出现肌细胞成分。这也反映了肿瘤细胞有基因组的全息性和幼稚瘤细胞的多潜能分化能力；癌肉瘤同时含有癌和肉瘤成分，其癌成分可以是鳞状细胞癌、移行细胞癌和腺癌等，肉瘤成分可以是纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤或骨肉瘤等。

恶性肿瘤细胞分化调控异常的机制包括基因水平、转录及转录后水平和表观遗传学水平的调控异常。

在细胞增殖分化的过程中，若基因发生点突变、基因缺失或基因扩增，可导致基因表达产物发生质或量的变化，引起细胞分化异常。如Torres RJ等研究发现HPRT基因缺失可使细胞内的次黄嘌呤增多，过多的次黄嘌呤向细胞外排泄引起早期神经细胞分化异常，导致Lesch-Nyhan综合征的发生；Bendle GM等发现在小鼠晚期前列腺癌模型中对其T细胞进行TCR基因修饰使后者表达，并阻断TGF-β信号可使肿瘤退化缩小，提高小鼠的生存时间，并恢复前列腺上皮细胞的分化；急性早幼粒细胞白血病中，染色体易位引起 PML/RARA等融合基因的形成导致造血细胞分化阻滞或分化紊乱。

Id基因编码的分化抑制因子Id是目前已知重要的转录因子之一，在多种细胞的分化调控中起重要作用，且与肿瘤发生发展等密切相关。

分化抑制因子（inhibitors of differentiation，Id），又称 DNA 结合抑制因子，为螺旋-环-螺旋（HLH）转录因子家族成员之一。HLH转录因子家族存在于从酵母到人类的所有生物体，此类蛋白质借螺旋上疏水基团的相互作用形成相同亚基或不同亚基构成的二聚体，此过程为转录因子结合及转录调控所必需。大部分HLH蛋白有一个与HLH基序相邻的强碱性区域，为DNA结合所必需，含有此区的HLH称为bHLH蛋白，可活化与细胞分化有关的基因转录；HLH蛋白家族还有一类独特的分子-Id，因其本身缺乏DNA结合必需的碱性氨基酸序列，与bHLH结合成异二聚体后，可抑制bHLH与DNA及其他组织特异性bHLH转录因子结合，从而抑制细胞分化。研究发现，抑制Id1基因表达可以促使骨肉瘤细胞的增殖能力、迁移能力、侵袭能力等恶性生物学行为逆转，G1期细胞比例增高，正常成骨分化的早期指标碱性磷酸酶（ALP）表达量增高，诱导骨肉瘤细胞发生成骨分化。有学者指出，Id基因并不是传统意义上的癌基因，但Id基因的过度表达却可以影响许多癌基因的通路，如 Rad、myc癌蛋白均可以介导Id基因表达上调，从而模拟致癌性激活。同时恶性肿瘤中Id蛋白的表达异常，可能是肿瘤侵袭性表型、预后差的标志，如Id1高表达可通过调节上皮型钙黏蛋白（E-cadherin）和波形蛋白（vimentin）诱导肝癌 HepG2细胞上皮向间质转化，提高HepG2细胞的迁移和侵袭能力，而通过靶向治疗抑制Id蛋白的表达可以有效抑制肿瘤增殖、侵袭转移。

研究发现，Id基因表达的调控是多层次的，包括转录水平、翻译后修饰及蛋白质稳定性等方面，受多信号传导途径调控。以Id1基因为例，其启动子上具有 BMP反应元件，是 BMP的直接靶基因。BMPs是TGF-β家族相关生长因子的一员，通过磷酸化Smad转录因子向下传递信号，直接上调 Id1基因的表达。此外，TGF-β1、表皮生长因子（EGF）、神经生长因子（NGF）等因素也可诱导Id基因表达。在蛋白水平上，Id翻译后修饰主要通过磷酸化水平的调控完成，其快速降解过程与泛素-蛋白酶体途径密切相关。Id蛋白上具有蛋白激酶A/C、cdc2激酶及酪蛋白激酶的磷酸化位点，研究表明当Id2和Id3第五位丝氨酸残基被磷酸化后，它与bHLH结合的二聚化能力与未磷酸化Id有明显不同。Id蛋白家族除了具备抑制细胞分化、促进细胞增殖这一功能外，还具有更广泛的生物学作用，如调控细胞命运和细胞定向分化，促进血管形成及肿瘤转移、发挥癌蛋白功能等。

DNA甲基化是指DNA分子上的胞苷上加上甲基形成甲基胞嘧啶的现象，特别多见于CG序列中。DNA的甲基化位点阻碍转录因子结合，因此，甲基化程度越高，DNA转录活性越低。若与分化相关基因的甲基化异常，将影响细胞增殖和分化而导致疾病。如Henrich等研究发现，通过活化PRC2和调控神经母细胞瘤细胞中与分化相关基因的甲基化程度，可阻滞肿瘤引起的分化抑制，从而对肿瘤起治疗作用；Nettersheim D等发现在原始生殖细胞和精原细胞瘤中CTA PRAME低甲基化，其表达可调节细胞的多能性并抑制精原细胞的分化，提示其与精原细胞瘤的发生相关；结肠癌组织中，IGF2BP3基因甲基化水平随结肠组织分化程度降低而依次降低。

成体细胞分化调控异常可引起多种疾病如银屑病、系统性红斑狼疮和肿瘤等，其中以恶性肿瘤研究较为深入。而在恶性肿瘤中，又尤以急性早幼粒细胞白血病与成体细胞分化调控异常的研究备受关注，遂在此对其进行详细阐述。

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APML，APL）是造血干祖细胞恶性克隆性疾病之一，在髓系干细胞分化为成熟粒细胞的过程中，细胞发生分化停滞且停滞在较早阶段，导致患者出现大量早幼粒细胞累积的表现，故称之为急性早幼粒细胞白血病。APML是成年人机体造血祖干细胞因染色体易位形成融合基因而导致细胞分化异常的典型代表，是急性髓细胞性白血病（acutemyelogenous leukemia，AML）的一种独特的类型，属于M3型，占急性髓细胞性白血病的 15%。APML是AML中病情十分凶险的一种类型，APML常并发弥散性血管内出血（DIC），出血倾向尤为严重，甚至引起颅内出血而导致早期死亡，因此预后较差。由于APML特异的细胞遗传学改变和对维A酸的反应性，使得人们对APML的兴趣已经远远超出血液学的范围。下面主要从细胞分化调控异常的角度探讨APML的临床表现、发病机制和治疗。

APML的临床表现包括正常骨髓造血功能受抑制和白血病细胞增殖浸润的表现。正常骨髓造血功能受抑制主要表现为贫血、发热及感染和出血等，患者可因病程长短不一表现为不同程度的贫血，半数患者就诊时已有重度贫血，贫血是由于大量增生的白血病细胞累积在骨髓和其他造血组织，从而抑制正常造血功能；发热及感染亦是较为常见的早期表现，白血病患者本身可发热，但高热往往提示患者存在继发感染，感染可发生于各个部位，但其中以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎、肺部感染、肛周炎和肛周脓肿较为常见；APML患者易并发凝血异常而出现全身广泛性出血，尤其颅内出血是APML患者早期死亡的重要原因，APML患者凝血功能异常的原因与血小板减少和大量白血病细胞在血管中淤滞及浸润相关。白血病细胞增殖浸润主要表现为浸润部位的症状，如浸润肝、脾可引起肿大；浸润骨骼和关节可表现为胸骨下段局部压痛、关节疼痛等；浸润眼眶可引起眼球突出、复视或失明；浸润中枢神经系统可引起头痛、头晕、呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。同时通过实验室检查，包括血涂片、骨髓和染色体检查确证APML。通过血涂片分类检查可见数量不等的原始和幼稚细胞；患者常有不同程度的正常细胞性贫血象，少数患者血片上红细胞大小不等，可找到幼红细胞；通过骨髓片可见APML患者异常的骨髓象，骨髓中异常蓄积大量早幼粒细胞是APML患者特征性表现；染色体检查可发现 90%的APML存在t（15；17）染色体易位。

APML的临床表现和实验室检查显示患者的症状和体征与白血病细胞异常密切相关，白血病细胞异常包括增殖失控、凋亡受阻和分化障碍，尤其是停滞在细胞发育的不同阶段骨髓造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）分化异常的机制备受关注。

白血病是一种骨髓造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，白血病细胞自我更新增强、增殖失控、凋亡受阻，尤其分化障碍而使其停滞在细胞发育的不同阶段。白血病的发生可能是多因素、多步骤综合作用的结果，至少由两类分子事件共同参与发病，即“二次打击学说”。首先各种环境致癌因素（如某些病毒、X射线、γ射线、苯和乙双吗啉等）所致的造血细胞某些基因（如ras、myc等）突变可通过激活某种信号通路，导致克隆性异常造血细胞生成，此类细胞获得增殖和（或）生存优势、多有凋亡受阻；同时伴有一些遗传学改变如染色体易位引起PML/RARA等融合基因的形成可能会涉及某些转录因子，导致造血细胞分化阻滞或分化紊乱。提示白血病细胞的异常包括增殖失控、凋亡受阻和分化障碍。虽然APML是白血病的一种独特的类型，但APML粒细胞异常亦与细胞增殖失控、死亡受阻和分化障碍密切相关，尤其是粒细胞分化异常的原因及其机制备受关注。

APML的基因型特征为维A酸受体基因（retinoic acid receptor gene α，RARα）的染色体易位。目前已发现至少存在三种类型的易位，易位累及17号染色体的RARα分别与 15号染色体的早幼粒细胞白血病基因（promyelocytic leukemia gene，PML）[t（15；17）]、11 号染色体的早幼粒细胞白血病锌指基因（promyelocytic leukemia zinc finger，PLZF）[t（11；17）]或 5 号染色体的核磷酸蛋白 1 基因（nucleophosmin 1，NPM1）[t（5；17）]形成融合基因PML-RARα、PLZF-RARα或 NPM1-RARα，其中最常见基因型特征是 15号和17号染色体相互易位[t（15；17）]，约占 90%，少数患者表现为 17 号染色体与其他染色体相互易位，如11号和17号染色体相互易位[t（11；17）]或 5号和 17号染色体相互易位[t（5；17）]。t（15；17）、t（11；17）和 t（5；17）的异位所共同累及的RARα基因的异常可能是APML发病的决定性因素。目前作为最常见的基因型特征，15号和17号染色体相互易位所形成融合基因PML-RARα与粒细胞分化异常的相关性备受关注。研究表明APML粒细胞分化异常的原因主要可能是PML-RARα二聚体形成抑制了粒细胞分化相关必需基因的表达，进而影响了粒系祖细胞分化。这些研究提示APML粒细胞分化异常与染色体相互易位融合密切相关。

PML是一种抑癌基因，最早被发现于APML中，最近研究显示在多种肿瘤中PML的表达明显减少。PML蛋白是三结构域模体（tripartite motif，TRIM）家族的一员，其包含环指（RING）、1型和 2型 B盒结构三个锌指结构域，以及一个卷曲螺旋区（coiledcoil region），它参与蛋白质降解、转录调控、DNA损伤修复等多种生物过程，PML功能与其结构和在细胞内定位等相关。在非 APML细胞中，PML与SP100、SUMO-1、pRb 等共同形成 POD（PML oncogenic domain）结构，从而发挥其生理功能，其中PML可通过磷酸化、乙酰化等翻译后修饰方式调控POD的形成。POD结构是一种定位于细胞核内的功能性多蛋白复合体，其可凭借其组成结构中相关蛋白的作用，在部分基因的转录和翻译水平上发挥作用，也可通过扣留多种重要的调节蛋白而影响细胞基本的生命活动如增殖、凋亡和分化等。POD结构的组成蛋白SUMO-1可参与PML的翻译后修饰过程，并介导PML的细胞内定位；POD结构的组成蛋白Sp100可使异染色质蛋白 HP1（heterochromatin protein 1）扣留于POD结构，后者与有丝分裂中的中心粒功能有关，提示POD结构参与染色质水平上的转录调控；大量研究显示 PML具有多种生物学活性。如PML的增殖抑制活性可能参与维A酸（RA）信号通路，通过介导 RA依赖的 P21表达，从而诱导造血细胞分化；PML也可在缺乏caspase活化的情况下诱导细胞凋亡，且对 caspase-1或caspase-3活化诱导的细胞核凋亡也起重要作用；而且，PML还具有细胞生长抑制活性，研究表明PML表达可影响细胞周期驱动力量（如 cyclin、CDK等）、抑制力量（如p21）及检查点（如 p53）等的表达而使细胞周期阻滞，从而抑制细胞生长活性。PML以不连续状态分布在NBs核心的周围。以上资料提示PML功能包括抑制细胞生长、促进细胞凋亡和诱导造血细胞分化，尤其是后者，PML功能的实施取决于PML结构的完整性和细胞核内定位。

R A是视黄醇的衍生物，其在脊椎动物的胚胎发育、维持生物体正常生理状态，尤其是细胞分化中发挥重要作用。RA对基因表达的调节由RA受体介导。RA受体包括维A酸受体（RAR）和类视黄醇X受体（RXR）两种，它们属于核受体超家族成员，分别存在α、β和γ三个亚型，二者可结合形成二聚体而发挥其生物学功能。RAR蛋白包括 A～F六个结构域，其中A/B结构域为胚胎非依赖性反式激活调节区（AF-1区）；C结构域为DNA结合区，其所含锌指结构可与特殊DNA反应元件结合；D结构域是与受体抑制蛋白结合的区域；E结构域为RAR的内源性转录激活区（AF-2区），可传递配体结合型号，控制配体依赖的转录和激活，且是与 RXR二聚化形成的部位；AF-1区域AF-2区可相互作用调节 RAR/RXR二聚体对特异性启动子的转录激活作用。RARα可作为一种激素依赖的转录调控开关，其通过与RXR形成异二聚体发挥其功能，后者可与靶基因启动子部位的维A酸反应元件特异性结合而激活转录；在配体RA缺乏的情况下，RARα/RXR异二聚体可通过与一组辅助抑制因子（如SMART、NcoR和 mSin3等）形成复合物，并结合组蛋白去乙酰酶而发挥其转录沉默效应。生理浓度的RA可以使RARα转化成转录激活因子，促进粒细胞分化的进行。

由于染色体相互易位，尤其是15号和17号染色体相互易位所形成的融合基因PML-RARα与粒细胞分化异常密切相关。在APML患者的造血细胞中PML-RARα二聚体的形成使RARα在生理浓度的RA作用下仍无法活化，使粒细胞分化阻滞。PML-RARα二聚体是PML和RARα通过 PML分子中的卷曲螺旋区的介导而合成的，合成的形式包括PML-RARα同二聚体和PML-RARα异二聚体，过量的PML-RARα同二聚体/PML-RARα异二聚体杂乱无序地结合到RARE上，竞争性抑制其结合到正确的靶基因启动子RARE上，从而抑制或激活了部分与粒细胞分化相关的靶基因，导致细胞分化的阻断。同时，PML-RARα二聚体可通过RARα的E区进一步与RXR结合，使未形成二聚体的RARα与其他核受体如甲状腺素受体等因缺乏辅助蛋白（即RXR）而不能结合RARE，而这些受体可能与早幼粒的分化相关。通过上述两种作用方式抑制APML患者造血细胞的分化。此外，PML-RARα异二聚体形成可促使POD结构解体，使p53相关通路受抑，并干预 PML在核内的正常定位，从而影响PML功能的发挥。这些研究结果提示PML-RARα异二聚体可导致PML丧失抑制细胞生长和诱导细胞凋亡的功能，尤其是使细胞分化受抑制，后者主要通过 PML-RARα二聚体本身竞争性抑制作用和PML-RARα二聚体形成后降低 RARα对RA的反应性、促使POD结构解体或干预PML在核内定位而引起细胞分化阻滞，因此多数学者认为PMLRARα异二聚体是引起APML患者过度增殖的粒细胞分化调控异常的主要原因及其机制。

综上所述，大量研究结果提示染色体相互易位所形成的融合基因PML-RARα二聚体导致APML粒细胞分化异常，迄今对于APML发病机制研究聚焦于染色体易位如何引起APML粒细胞分化的异常，至于白血病相关的环境因素即生物因素（如病毒）、物理因素（X或γ射线）和化学因素（苯或乙双吗啉）与APML染色体相互易位的相关性研究仍极少涉及。

细胞分化调控异常引起早幼粒细胞蓄积是APML的重要临床病理特征，因此诱导分化治疗逐渐发展成APML治疗的主要手段，其中易位累及17号染色体的RARα与 15号染色体的 PML[t（15；17）]所形成特异的融合基因PML-RARα对维A酸诱导分化治疗的反应性最好。30多年的临床实践和科研探索表明，全反式维 A 酸（all-trans retinoic acid，ATRA）和三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO）可以诱导白血病细胞分化，在APML治疗中发挥重要作用。如 1981年美国科学家Breitman等发现ATRA可在体外诱导人白血病细胞系HL-60及APML患者血样本细胞分化；自20世纪80年代中期开始我国上海血液学研究所学者率先在国际上开展利用ATRA治疗人APML，发现ATRA可诱导早幼粒细胞分化，使患者病情缓解，若ATRA联合化疗药治疗APML，可提高APML患者完全缓解的百分率，并明显改善患者的出血症状；1997年王振义首次在国际上报道ATO可用于治疗人的APML患者，Zhang XW和Lallemand-Breitenbach V等的研究表明ATO可通过直接与PML结合并嵌合PML-RARα蛋白，导致PML部分SUMO化，并发生泛素化而酶解，从而发挥治疗 APML的作用；Soignet SL等人研究发现ATO可用于ATRT治疗后复发患者的治疗且可到达较高分完全缓解百分率。经过长期的临床试验和体内外试验，结果显示ATRA及ATO治疗APML是分化治疗成功的典例，它们的出现揭示早幼粒细胞分化受阻是可逆转的。目前对ATRA和ATO的作用和机制已有较为深入的了解，下面对其进行具体描述。

如上所叙ATRA可诱导早幼粒细胞分化，缓解 APML患者病情，其机制与ATRA介导PML-RAR α蛋白降解有关。p135 ATRA可使PML-RARα从转录抑制因子转化为转录激活因子，同时诱导其蛋白水解，使PML在亚细胞中的定位恢复正常。Zhu J等研究发现ATRA可通过作用于RARα中 369丝氨酸等位残基而引起 RARα的转录激活，并可通过调控PKA磷酸化PMLRARα异二聚体873位丝氨酸而诱导PML-RARα蛋白降解，这些对ATRA治疗 APML至关重要。随着越来越多关于ATRA治疗APML的研究成果的发表，逐渐显示PML-RARα转录活化是诱导分化的主要驱动力，然而诱导分化并不能完全清除APML细胞。

ATO可直接诱导APL造血细胞中 PML和 PML-RARα中 212和 213位两个半胱氨酸残基氧化及形成分子间二硫键，并使160位赖氨酸（K160）SUMO化修饰及POD结构的重组，导致PML及 PML-RARα被 SUMO依赖的E3泛素连接酶泛素化后水解，POD结构的存在则可诱导分化进行。亦有研究表明，ATO可通过非直接作用于PML和PML-RARα发挥作用，ATO通过作用于线粒体介导活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生，后者可促进PML氧化及其重新组装至POD结构中，从而诱导分化进行而发挥疗效。

ATRA和ATO是肿瘤诱导分化中应用最为成功和广泛的药物。随着其作用机制的进一步阐明，将有助于开发更多诱导分化靶向药物，可望在治疗肿瘤的同时降低其不良反应。

胚胎发育异常及成体细胞分化异常与多种因素相关，如受精卵自身状态、子宫微环境、母体激素分泌水平、母体及出生后个体所处外界环境因素等。因此，要预防胚胎发育和成体细胞分化异常相关疾病，需要从病因入手。

婚前检查的内容包括询问病史、体格检查和实验室检查。在婚检中通过家族史的询问、家系的调查和家谱的分析，结合体格检查和实验室检查所得，医生可对某些遗传缺陷作出明确诊断，并根据其传递规律，推算出子代遗传患病的风险，从而帮助结婚双方制定婚育决策，以减少或避免不适当的婚配和遗传病儿的出生。

针对夫妻双方生殖系统和遗传因素所做的检查。如通过常规生化检查、G-6-PD和珠蛋白生成障碍性贫血筛查、性激素水平、女性优生四项（风疹病毒、弓形虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒）、男性精液常规和精子形态分析等了解夫妻双方是否处于适合怀孕的状态、是否患有某些遗传性疾病或携带遗传性疾病致病基因，从而选择合适怀孕时机，避免引起孕期胎儿发育不良的自身因素。

包括定期产前检查、指导妊娠期营养和用药、及时发现和处理异常情况、对胎儿功能情况进行监护、保证孕妇和胎儿的健康直至安全分娩。主要通过定期、择期对孕妇进行体格检查（包括腹部、产道、阴道检查及胎儿情况检查）、B超检查、羊膜腔穿刺检查胎儿染色体、脐带穿刺、绒毛膜活检和无刺激胎心监护等，从而早期发现胎儿发育不良引起的死胎、畸胎等，并采取相应措施如药物流产、引产等。

目前发现的可能引起胚胎发育异常和成体细胞分化异常的不良外界因素包括药物的不适当使用、农药或工业毒物如苯等的过量接触、电离辐射、病毒或真菌的感染和母体叶酸缺乏等。因此要尽量避免接触外界不良因素，针对母体则需补充足够营养物质以保证胎儿正常发育。

手术是多种先天性疾病及肿瘤的首要治疗方式。如先天性心脏病患儿可通过手术修复其部分心脏结构缺损从而得到良好的治疗效果；尿道下裂患儿可通过手术使患儿阴茎恢复正常的排尿和性交功能；手术治疗是畸胎瘤治疗的主要手段，手术方式依畸胎瘤所处部位、生物学特性和临床特点的差异而有所不同，通过手术治疗大部分患者可获得较好治疗效果。另外，部分患者除通过手术治疗外，仍需通过化疗辅助治疗以达到最佳的治疗效果。如恶性畸胎瘤均需统一采用术后化疗以改善预后。

针对成体细胞分化异常引起的部分疾病，如白血病，可通过诱导分化剂诱导相应细胞分化而治疗。诱导分化剂主要有二甲基亚砜、维A酸、细胞因子（如 IFN-α、G-CSF和 TNF等）、三氧化亚砷和部分抗肿瘤药物（如阿糖胞苷、多柔比星、丝裂霉素C和放线菌素D等）等，可针对不同类型的分化异常细胞进行诱导分化，从而治疗各类与分化不良相关的疾病。有研究表明，诱导分化剂结合其他化学药物治疗可提高细胞分化异常疾病患者的治疗效果，如Long ZJ等通过对APML患者进行回顾性研究发现ATO与ATRA和蒽环霉素联合应用可用于新诊断的APML患者并延长其总体生存率和无复发生存率。