胰岛β细胞分泌的胰岛素是机体最重要的激素之一，具有广泛生理学功能，包括调节机体的血糖稳态、调节脂肪及蛋白代谢以及细胞的增殖分化和生长发育。它在机体糖脂代谢的调控中具有中心作用，能够促进外周组织（肌肉、脂肪和肝脏）靶细胞对葡萄糖的摄取利用，增加肌肉和肝脏的糖原合成，抑制肝糖产生及输出，从而降低血糖，并能促进脂肪合成、抑制脂肪分解，以及抗生酮等生理效应。

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的概念原型在20世纪30年代已由Hisworth提出，但现代胰岛素抵抗的概念主要是在20世纪70～80年代基于胰岛素受体的发现、胰岛素放射免疫分析法和胰岛素放射受体分析法建立以及钳夹技术问世之后逐渐建立起来。经典的胰岛素抵抗的定义是：正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，即胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性下降。对胰岛素敏感的经典靶器官是肝脏、骨骼肌及脂肪。然而，现在认为血管内皮细胞及动脉平滑肌细胞亦为胰岛素敏感细胞，这一发现对于胰岛素抵抗与动脉粥样硬化及糖尿病血管并发症发病机制的新认识有重要意义。近来发现脑组织，甚至产生胰岛素的β细胞本身也表达有胰岛素受体，并受其自身所分泌的和外源性的胰岛素调控。胰岛素对β细胞的反馈调节作用（feedback regulation）对β细胞的功能代谢及细胞增殖具有重要影响。胰岛素的生理效应很广泛，但其最重要的作用还是刺激外周组织摄取并代谢葡萄糖。

胰岛素抵抗的经典定义是指胰岛素敏感组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取及代谢的抵抗，它主要反映胰岛素的糖代谢效应。但需强调的是，虽然现行的胰岛素抵抗定义主要是指其对糖代谢的调控作用受抑制，但胰岛素除了在糖代谢调控中起决定性作用外，其也在脂质代谢、蛋白质合成、细胞增殖及分化过程中起重要的调控作用。此外，当我们提及胰岛素抵抗的时候，并非指所有受胰岛素调控的过程及所有的胰岛素靶组织均发生了胰岛素抵抗。在过去十年中，随着组织特异性基因敲除及转基因技术的广泛运用，人们开始深入了解机体各主要组织在胰岛素抵抗发生发展过程中的作用，以及各个组织之间的相互作用在2型糖尿病病理生理过程中的作用。当某一组织发生胰岛素抵抗时，其他组织的胰岛素敏感性可能会代偿性增强。同时，对胰岛素信号通路网络的深入研究也极大地拓展了人们对胰岛素抵抗的认识。比如在机体整体呈现胰岛素抵抗的状态下，有的组织的胰岛素敏感性却可能会增加。

胰岛素抵抗的经典定义是指胰岛素敏感细胞对胰岛素介导的葡萄糖摄取及代谢的抵抗，它主要反映胰岛素的糖代谢效应。钳夹实验是迄今为止世界公认的测定胰岛素敏感性的金标准，但它反映的也只是胰岛素的糖代谢效应。过去有关胰岛素抵抗的研究大多针对胰岛素对糖代谢的作用，现今对胰岛素抵抗评价的各种方法也是测定全身或肝脏、肌肉在胰岛素刺激下对葡萄糖的吸收及代谢作用。在胰岛素抵抗发生时，常伴有β细胞胰岛素分泌代偿性增多及β细胞代偿性增殖，因而出现空腹及（或）餐后高胰岛素血症。高胰岛素血症可以在某种程度上作为预测及诊断胰岛素抵抗的一个主要参数。

目前，一般用于测定胰岛素敏感性（胰岛素抵抗）的方法有两大类：一类为精确测定法，主要有：①高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（glucose clamp），该技术是公认的诊断胰岛素敏感性的“金标准”；②多次抽血的静脉葡萄糖耐量试验（FSIVGTT）结合微小模型（minimal model）数学分析法；③胰岛素耐量试验。这类方法（特别是钳夹技术）能精确测定机体的胰岛素敏感性，因而能准确诊断机体是否存在胰岛素抵抗及严重程度。缺点是操作比较复杂，需要多次抽血并测量血清胰岛素及血糖水平，同时检测费用及成本较高。另一类为简易估测法。由空腹及糖负荷后胰岛素及血糖值而计算得出各种指数来估测胰岛素抵抗。常用的有：①稳态模式评估法（homeostasis model assessment，HOMA）；②空腹胰岛素敏感性指数（insulin resistance index，IRI）。HOMA是假定肝脏和外周组织的胰岛素抵抗是相等的，按血葡萄糖和胰岛素在不同器官（包括胰腺、肝和周围组织）的相互影响而建立的数学模型。此模型的计算公式仅涉及空腹血糖和空腹胰岛素，即稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=（空腹血清胰岛素水平×空腹血糖浓度）/22.5，公式中空腹血清胰岛素水平的单位是μU/L，空腹血糖的单位是mmol/L。HOMA-IR与钳夹实验结果在大多数情况下有很好的相关性，因其容易测量且费用较低，在糖尿病流行病学调查中常使用 HOMA-IR作为评价胰岛素抵抗的指标。

在胰岛素抵抗时，肌细胞及肝细胞对胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢是减低的，同时肝脏糖异生也因胰岛素对糖异生基因抑制作用的减弱而上调，导致肝脏分泌葡萄糖增加。但对动脉平滑肌细胞、内皮细胞则呈相反作用，刺激其增殖；对卵巢的卵泡膜细胞刺激产生过多的雄激素，参与多囊卵巢综合征（PCOS）的发病机制。说明胰岛素抵抗在全身不同的组织、器官的表现不同，且不同器官受累的轻重程度亦不等，出现的先后也不一致，表明胰岛素抵抗具有组织特异性、选择性、异质性和时相性，这一特征至少部分解释了胰岛素抵抗的个体间显著性差异。

胰岛素抵抗主要指外周组织对胰岛素刺激下的葡萄糖摄取下降及胰岛素抑制肝脏糖异生能力的降低。在分子水平上，胰岛素抵抗是指胰岛素信号通路被抑制，胰岛素对下游信号通路及靶基因的调控作用减弱或丧失，最终导致细胞糖脂代谢失调。目前胰岛素抵抗发生的分子机制尚不完全清楚，胰岛素受体数量减少、亲和力降低、受体阻断型抗体的作用、受体酪氨酸激酶活性降低、受体后的信号转导通路和其效应蛋白的改变均可使特定信号转导过程减弱或中断，造成靶细胞对该信号的敏感性降低或丧失，进而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍，并由此引起疾病。

遗传性胰岛素抵抗性糖尿病包括Leprechaunism综合征、Rabson-Mendenhall综合征和A型胰岛素抵抗症。患者一般有家族史，除有严重高血糖和高胰岛素血症外，多数患者还伴有黑色棘皮及多毛症，面容丑陋。迄今全世界已报道了发生在该病患者中约50多种胰岛素受体的基因突变，突变呈明显的异质性，以点突变为主，分布于受体的胞外区和酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，PTK）区。突变可导致受体合成障碍、受体往细胞膜运输受阻、受体与胰岛素亲和力下降、PTK活性降低及受体降解加快等，使得靶细胞对胰岛素反应丧失。此外，胰岛素信号通路及糖代谢中的一些关键基因的突变也能导致胰岛素抵抗基因糖尿病。比如Akt及IRS-1基因突变也见于某些严重的胰岛素抵抗及2型糖尿病的患者。近年来，全基因组多态相关比较研究（genomewide association study，GWAS）发现了数十个基因的基因多态性与胰岛素抵抗及2型糖尿病有关，这其中包括 IRS-1、Kruppel样因子 14（Kruppel-like factor 14，KLIF14）、葡萄糖激酶调节蛋白（glucokinase regulator，GCKR）、胰岛素样生长因子Ⅰ（insulin-like growth factorⅠ，IGF-Ⅰ）及过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptorγ，PPAR γ）等基因。

患者多为女性，亦有黑皮及多毛症，除糖尿病外，还合并其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮等。患者血中可测到抗胰岛素受体的抗体，以阻断型为主，与受体结合后可阻断胰岛素与受体的结合及效应。

继发性胰岛素抵抗的本质是各种原因导致的胰岛素信号通路受阻，导致胰岛素对下游靶信号分子及靶基因的调控作用减弱或丧失。目前，很多因素已被证实能够抑制胰岛素信号通路，如IR及IRSs蛋白水平下调、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine protein kinases）激活、酪氨酸蛋白磷酸酶（phosphotyrosine phosphatases，PTPase）激活及细胞因子信号转导抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）表达上调等（图3-3）。比如，体内胰岛素水平持续性增高可以下调胰岛素受体（IR），导致靶细胞对胰岛素的反应性下降。如发现部分肥胖者有高胰岛素血症及糖耐量的异常，并伴细胞表面的IR减少。其原因是肥胖患者通常摄入过多，使餐后血糖浓度明显增高。当机体长时间处于高血糖状态时，会刺激胰岛β细胞分泌更多的胰岛素，导致血清胰岛素水平异常升高。长时间增高的胰岛素可通过下调作用使IR减少，导致靶细胞对胰岛素的敏感性降低，从而出现糖尿病的症状。节制饮食可阻断这些恶性循环，使胰岛素及受体水平趋向正常。同时，当机体长时间暴露于慢性高血糖时，过度的葡萄糖氧化会增加肝细胞及肌肉细胞线粒体呼吸链的电子传递频率，最终导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增多。ROS能激活 c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），其能磷酸化 IRSs蛋白的丝氨酸及苏氨酸位点，进而阻断IRSs在胰岛素刺激下的酪氨酸位点磷酸化激活，从而导致胰岛素抵抗。此外，慢性高血糖会导致细胞中沉积大量的晚期糖化终末产物（advanced glycation end products，AGE），其也能抑制胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗的产生。慢性高血糖导致的内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ER stress）及各种代谢酶的异常糖基化也在胰岛素抵抗发生过程中起重要作用。

当机体处于营养过剩或肥胖发生时，血清中的游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）会升高。当肝脏及肌肉摄取了过多的FFA时，过度的FFA氧化及FFA代谢的各种中间产物会通过激活多种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的方式抑制胰岛素信号通路，最终导致胰岛素抵抗的形成。目前，已发现的受游离脂肪酸代谢产物直接或间接激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶包括JNK、蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）；IκB 激酶 B（IκB kinase B，IκB）、p38 蛋白激酶（p38 protein kinase，p38）等（图3-3）。这些激酶能使IR及IRSs的丝氨酸或苏氨酸位点磷酸化，进而阻断其酪氨酸位点磷酸化激活而导致胰岛素抵抗。当机体处于营养过剩或肥胖发生时，脂肪细胞脂解作用的增加及或饮食摄入的FFA不能在脂肪组织中被转化为甘油三酯，从而导致血清FFA水平增加。高FFA血症能导致肝脏及肌肉胰岛素抵抗。肝脏胰岛素抵抗会导致肝脏葡萄糖输出增加及清除胰岛素的速率下降，进而导致空腹血糖升高及高胰岛素血症。高胰岛素血症又能诱导其他组织如脂肪及肌肉产生胰岛素抵抗。高胰岛素血症在脂肪组织中诱导胰岛素抵抗后，脂肪组织的脂解作用进一步增加，导致更多的FFA分泌进入循环系统。因此很显然，当一个组织产生胰岛素抵抗后，往往会通过影响血糖、血清胰岛素及血清脂质稳态，最终在其他组织诱导继发性的胰岛素抵抗，恶性循环最终导致全身性胰岛素抵抗的发生。同时，肥胖发生时脂肪组织异常分泌的大量脂肪因子（adipokines）也在胰岛素抵抗过程中起重要作用（详见本章第二节）。过度饮酒导致的酒精性脂肪肝也是肝脏及全身胰岛素抵抗发生的重要原因之一。

作为细胞内产生能量的主要细胞器，线粒体通过控制ATP合成、Ⅰ型ROS生成及脂肪酸氧化等过程，在调控细胞胰岛素信号通路过程中起重要作用。现有的研究表明，在肥胖患者及老年人群中，肌肉及肝脏细胞内的线粒体密度较正常人群或年轻人群明显下降，导致氧化磷酸化过程减弱，同时伴随着细胞脂质含量及IRS蛋白丝氨酸磷酸化程度的增加。线粒体数量减少或线粒体功能下降是老年人更容易得胰岛素抵抗及2型糖尿病的重要原因之一。在2型糖尿病患者的后代中，多种组织细胞内的线粒体密度也往往较正常人群后代明显降低，这些人群更容易在成年后发生胰岛素抵抗及2型糖尿病。除了营养过剩外，已证明在严重的创伤、应激、感染时，大量产生的应激激素（如糖皮质激素）和细胞因子（如TNF-α）等可通过干扰胰岛素受体后的信号转导途径及细胞内的代谢，导致组织细胞对胰岛素的抵抗并造成糖代谢的紊乱。在某些情况下，肝炎病毒感染可能会导致肝脏产生炎症，局部产生的炎症细胞因子可能会通过激活SOCSs诱导肝脏胰岛素抵抗（图3-3）。艾滋病患者在接受高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）后往往会出现明显的高甘油三酯血症及胰岛素抵抗症状。目前艾滋病患者在接受 HAART治疗后出现胰岛素抵抗的原因尚不清楚，推测可能与治疗后出现的脂肪代谢障碍综合征（lipodystrophy syndrome）有关。其中，约有20%的患者在治疗后出现了脂肪萎缩（lipoatrophy）及低血清瘦素（leptin）水平等症状，而外源性的瘦素注射能明显缓解这类患者的胰岛素抵抗症状。

在全身性胰岛素抵抗发生过程，机体各主要胰岛素敏感组织的作用及贡献是不完全一致的。因此，要深入地了解全身胰岛素抵抗及2型糖尿病的产生机制，首先要认识机体各主要胰岛素敏感组织在糖代谢中的作用及这些组织的胰岛素抵抗在全身性胰岛素抵抗形成过程中的作用。在过去十多年，组织特异性基因敲除技术的广泛应用使得研究者能够直接研究机体单个组织中的胰岛素信号通路在机体糖脂代谢中的作用。通过特异性敲除主要胰岛素敏感组织中的胰岛素受体，研究者在动物模型上深入研究了机体各主要组织胰岛素信号通路在局部及全身糖脂代谢中的作用。同时，也通过敲除胰岛素受体模拟了单个组织胰岛素抵抗在全身胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生发展过程中的作用。

肝脏是目前公认的能分泌葡萄糖进入血液的主要组织。因此，肝脏正常的糖代谢功能对于维持正常的空腹血糖稳态至关重要。肝脏糖脂代谢异常是包括脂肪肝及糖尿病在内的多种疾病的主要诱因。在正常的生理状况下，进餐后升高的血清胰岛素刺激肝脏吸收葡萄糖转化为糖原储备起来，同时抑制肝脏生成并分泌葡萄糖。在饥饿状态下，肝脏通过糖原分解及糖异生，向血清中释放葡萄糖，维持空腹血糖的稳定，对维持大脑等以葡萄糖为主要供能分子的正常功能至关重要。通过分析肝脏特异性胰岛素受体敲除小鼠（liver insulin receptor knockout，LIRKO）的表型揭示了胰岛素信号通路在肝脏及机体糖脂代谢中的作用。LIRKO小鼠在幼龄阶段即有空腹血糖升高，肝脏糖异生速率明显增加。LIRKO小鼠肝脏中控制糖异生的两个关键酶PEPCK和G6Pase的表达因胰岛素的抑制作用减弱或丧失而明显上调。这表明敲除胰岛素受体导致了严重的肝脏胰岛素抵抗。同时，LIRKO小鼠也表现出严重的高胰岛素血症，其血清胰岛素水平是野生型小鼠的20倍以上。导致高胰岛素血症的主要原因是胰岛β细胞胰岛素分泌代偿性增加及肝脏清除胰岛素的速率下降。LIRKO小鼠血清中的甘油三酯及FFAs浓度均较对照小鼠明显降低，这可能归因于肝脏甘油三酯分泌的下降及高胰岛素血症对脂肪组织脂解作用的抑制。这表明肝脏胰岛素抵抗在空腹血糖升高、高胰岛素血症及全身性胰岛素抵抗形成过程中起重要作用。其他动物模型实验及临床研究也证实在2型糖尿病状态下，均存在肝脏胰岛素抵抗及肝脏糖异生增加的症状。

在正常的生理状态下，餐后升高的血糖中约60%由肌肉组织经胰岛素刺激而摄取。肌肉组织特异性敲除胰岛素受体（muscle insulin receptor knockout，MIRKO）的小鼠表现出严重的肌肉胰岛素抵抗，糖钳夹实验揭示MIRKO小鼠肌肉在胰岛素刺激下的葡萄糖摄取、糖酵解及糖原合成能力均下降超过 70%。同时，MIRKO小鼠的脂肪组织重量、甘油三酯（TG）含量、血清游离脂肪酸及甘油三酯水平也明显高于野生型小鼠。然而，其空腹血糖、胰岛素水平及糖耐量与野生型小鼠相比并无显著差别。相反，其脂肪组织中胰岛素刺激的葡萄糖摄取和转运反而增加。提示单纯肌肉组织的胰岛素抵抗可能不足以导致糖耐量异常及高胰岛素血症。

在口服葡萄糖耐量试验中，正常小鼠的脂肪组织在胰岛素的刺激下吸收约10%的血清葡萄糖。脂肪组织摄取的葡萄糖主要被转化为甘油三酯而储存起来。过去多年，人们一直认为脂肪组织只是一个单纯的能量储存组织。随着瘦素（leptin）及其他脂肪因子（adipokines）的发现，脂肪组织现已被认为是一个主要的内分泌器官，其通过分泌包括脂肪因子在内的众多激素或因子，广泛地参与了机体糖脂代谢调控。为了进一步阐明胰岛素信号通路在脂肪代谢中的作用，研究者构建了脂肪组织特异性敲除胰岛素受体（fat insulin receptor knockout，FIRKO）小鼠。与野生型小鼠相比较，FIRKO小鼠脂肪组织在胰岛素刺激下的葡萄糖摄取速率较野生型小鼠下降了90%，显示严重的脂肪组织胰岛素抵抗。但FIRKO小鼠的空腹血糖基本正常，血清胰岛素水平明显降低；糖耐量及胰岛素耐量均显著优于野生型小鼠，表明 FIRKO小鼠的整体胰岛素敏感性较野生型小鼠有改善。同时，FIRKO小鼠的脂肪重量、脂肪组织及血清的甘油三酯水平均显著低于野生型小鼠。FIRKO小鼠的寿命也较对照小鼠明显延长。

脂肪组织特异性敲除胰岛素受体对机体糖脂代谢的改善作用机制尚不清楚，推测可能与血清脂肪因子谱改变有关。例如，在FIRKO小鼠中具有胰岛素增敏作用的脂肪因子脂联素（adiponectin）的水平增加，而具有胰岛素抵抗作用的TNF-α水平下降。

胰岛β细胞也表达胰岛素受体，表明胰岛素信号通路在胰岛β细胞功能及代谢中也起重要作用。特异性敲除β细胞胰岛素受体（β cell insulin receptor knockout，βIRKO）的小鼠在早期即出现糖耐量异常，且随着年龄增加进一步加重。βIRKO小鼠的糖耐量异常主要是由于β细胞胰岛素分泌功能损伤引起的。βIRKO小鼠胰岛形态较野生型小鼠明显偏小，同时β细胞中的胰岛素含量也较野生型小鼠低。这些研究表明胰岛素信号通路在β细胞增殖及胰岛素分泌过程中均起重要的作用。进一步研究表明在β细胞中，胰岛素受体主要通过IRS-2，而非IRS-1调控β细胞增殖的。用高浓度的外源性胰岛素长时间处理β细胞能明显抑制葡萄糖反应性胰岛素分泌。

虽然下丘脑并不是典型的胰岛素靶组织，但其是控制机体能量代谢的中枢，而胰岛素受体也被证实表达于下丘脑中，表明下丘脑胰岛素信号通路可能也对机体糖脂代谢产生影响。研究者通过直接往小鼠下丘脑注射胰岛素受体的小干扰RNA（small interfering RNA），将下丘脑部位胰岛素受体的表达敲减了约 80%（hypothalamus insulin receptor knockdown，HIRKD）。与对照小鼠相比，HIRKD 小鼠体内的神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）和刺鼠相关蛋白（agouti-related peptide，AgRP）表达明显增加，同时进食量增加了50%，皮下脂肪增加了4倍。虽然HIRKD小鼠的空腹血糖及血清胰岛素水平较对照小鼠基本正常，但钳夹实验揭示其肝脏葡萄糖生成速率增加了约40%。这表明下丘脑的胰岛素信号通路也能调控肝脏的糖代谢过程。

近年来，研究者又开始研究多个组织发生胰岛素抵抗在全身胰岛素抵抗形成中的作用。同时敲除肌肉及脂肪组织中的胰岛素受体并不会导致糖耐量异常及高胰岛素血症。同时敲除β细胞及肌肉组织中的胰岛素受体的小鼠，其糖耐量较单独敲除肌肉组织胰岛素受体的小鼠糖耐量反而有所改善。如同时敲除肝脏及β细胞中的胰岛素受体，小鼠则出现严重的胰岛素抵抗及糖尿病，表明β细胞及肝脏胰岛素信号通路受抑制在糖尿病发病过程中起关键性作用。全身性敲除胰岛素受体（insulin receptor knockout，IRKO）的小鼠会因围生期出现糖尿病酮症酸中毒而致死。在IRKO小鼠肝脏、大脑及β细胞中补救性表达胰岛素受体后，小鼠可以存活，而且不发生糖尿病。如果在IRKO小鼠肝脏及β细胞中补救性表达胰岛素受体，小鼠虽可存活，但依然发生糖尿病。特异性敲除大脑神经元中的胰岛素受体（neuronal insulin receptor knockout，NIRKO）后，小鼠的空腹血糖及糖耐量较野生型小鼠基本正常。但NIRKO小鼠也表现出中度的肥胖、高胰岛素血症及高甘油三酯血症，表明小鼠存在一定程度的胰岛素抵抗。

总之，现有的研究表明大脑、胰岛β细胞及肝脏中的胰岛素信号通路对维持血糖稳态至关重要。脂肪及肌肉胰岛素抵抗不会对全身性葡萄糖稳态产生决定性的影响，其可能是大脑、胰岛β细胞及肝脏胰岛素抵抗产生后的代偿性保护作用。