1994年IASP将神经病理性疼痛定义为：外周或中枢神经系统原发或继发性损害或功能障碍引起的疼痛。2011年IASP又重新将其定义为：由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛。疼痛按痛觉冲动的发生部位分为：躯体痛、内脏痛和神经病理性疼痛。神经病理性疼痛是由于神经系统损伤或者受到肿瘤压迫或浸润所致。依原发损伤或功能障碍发生在神经内的位置分为：周围和中枢两类。物理性的机械损伤、代谢或营养性神经改变、病毒感染、药物或放疗的神经毒性、缺血性神经损害、神经递质功能障碍等均可导致神经病理性疼痛的发生。

癌性神经病理性疼痛（neuropathic cancer pain，NCP）是指肿瘤或治疗侵犯感觉神经系统造成的疼痛。由肿瘤或治疗对神经的直接损伤引起，也可促进递质释放，造成伤害性感受器局部酸中毒，释放炎性因子，如TNF-α等，继而敏化伤害性感受器。持续性疼痛可维持交感神经兴奋、造成脊髓背角突触可塑性改变引起中枢敏化。神经病理性疼痛的主要特征之一是对阿片类药物敏感性较差。

NCP的病因和机制非常复杂，可以由肿瘤生长而对神经、血管、骨骼、韧带和软组织的直接浸润引起神经组织损伤和卡压；也可以由肿瘤扩张而对周围器官的压迫而直接引起；还可以由于对脏器的牵拉和压迫，从而引起黏膜发炎、缺血、坏死，进而激活内脏伤害感受器；此外，肿瘤还可以引起迅速消瘦，肌肉分解代谢增加或肌肉紧张增加，从而引起肌肉疼痛。

需要说明的是，NCP从机制到治疗与非癌症的慢性疼痛完全不同。在临床上，需要从机制的角度考虑治疗方案的选择，减少或消除导致神经病理性疼痛的因素是首选的治疗方法。药物联合是治疗NCP的基础方法，介入治疗往往需要及早采用。持续有效的镇痛往往是在肿瘤获得控制的情况下产生。

肿瘤引起的神经病理性疼痛，一方面肿瘤局部可促进神经递质释放，造成伤害性感受器局部酸中毒，释放炎性因子，如TNF-α等，继而导致伤害性感受器的外周敏化，进而造成脊髓背角突触可塑性改变，引起中枢敏化，促进神经病理性癌痛发生；另一方面肿瘤可损伤周围的交感神经，促进交感神经兴奋，引起交感神经源性神经病理性癌痛。从临床治疗效果考虑，涉及交感神经系统的疼痛多为难治性癌痛。

癌细胞通过神经鞘周围淋巴路或沿着神经周围抵抗力较弱的部位浸润，然后再向神经轴索侵入。癌症侵犯神经所引起的疼痛有三个原因：①神经鞘内的神经纤维被浸润绞窄所致；②癌细胞释放某些致痛物质，如5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、缓激肽、组胺等作用于周围神经引起疼痛；③营养神经的血管被癌细胞所堵塞，神经纤维处于缺血状态导致疼痛。临床上，肿瘤侵犯神经引起的疼痛，往往非常剧烈、呈烧灼样、电击样痛、刺痛，常向体表神经分布区放射。例如，当肿瘤浸润到臂丛神经或骶神经丛时，疼痛异常剧烈，且向上肢或下肢放射。

此外肿瘤治疗过程中也会引起神经损伤。最常见的是化疗药物引起的化学性神经炎。临床上常见的化疗药物，如顺铂、奥沙利铂、紫杉烷、长春碱类等，能通过损害神经元胞体、轴浆运输系统、神经纤维髓鞘和激活神经胶质细胞而导致化学性神经炎。

肿瘤直接压迫或浸润周围神经，肿瘤细胞产生的蛋白水解酶破坏外周感觉神经纤维，引起周围神经病变，导致神经源性癌性痛。肿瘤侵犯人体组织释放大量的痛性递质，如K ⁺、H ⁺、5-HT、组胺、内皮素（endothelin，ET）、PG、TNF-α等。此外，伤害性感受器本身可释放SP、钙基因相关肽等致痛物质。这些疼痛介质可激活伤害性感受器，同时可激活沉默伤害性感受器，最终表现为痛阈降低和痛觉反应增强（痛觉过敏）和非伤害性刺激引发疼痛（痛觉超敏）。例如，在胸壁转移肿瘤侵及肋间神经后，穿衣服时触及皮肤就可以引发疼痛，这是典型的痛觉超敏，以及触觉转变为痛觉。此外，由于长期的伤害性刺激，伤害性感受器可发生可塑性改变，例如，在肿瘤及其附近组织，C类神经纤维可显著增生，参与了痛觉敏化的形成。持续不断地刺激相应的伤害性感受器，引起外周敏化。

正常的神经纤维和神经元只有在受到伤害性刺激时才会产生电活动。但由于肿瘤侵犯了神经组织，或局部疼痛介质刺激，神经元兴奋性增高，造成神经损伤区或神经元自发放电，从而产生爆发痛。这种不产生于痛觉感受器的放电，属于异位放电。异位放电和自发放电，是NCP的重要机制。

在脊神经背根节和其外周突，分布有多种受体和离子通道，接受多种形式的伤害性刺激。肿瘤侵犯组织后，生成大量的疼痛介质，激活背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）神经元内的蛋白激酶，如蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）等，使局部受体和通道磷酸化而结构改变，或在转录水平进行上调，从而使其敏化。例如，蛋白激酶可磷酸化位于伤害性感受器的瞬时电位阳离子通道V1（transient receptor potential vanilloid type-1，TRPV1），而使其活性增强。河豚毒素不敏感型钠通道参与痛觉感觉冲动的发放，而肿瘤组织中的疼痛介质，如前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），5-HT和腺苷能增加其表达，提高其活性。持续性的伤害性刺激，使钙通道表达增加、活性增强，参与了外周敏化。临床上使用的一线抗神经病理性疼痛药物，如普瑞巴林，就是阻断电压依赖性的钙通道药物。

激活的外周神经感受器通过痛觉通路传入中枢，引起中枢敏化，产生持续性癌痛。而由肿瘤细胞产生的蛋白水解酶也可破坏外周感觉和交感神经纤维，从而导致神经病理性痛。

周围神经病变可诱发脊髓水平或脊髓上水平的中枢神经系统变化。从初级伤害性感受器激活和外周神经可塑性的变化到中枢神经元和胶质细胞的活化引起中枢神经可塑性变化，这每一步信号转导过程可能都涉及了病理生理学改变。神经病理性癌痛是多因素、多阶段、多机制综合作用的结果，外周敏化和中枢敏化在癌性痛发生发展过程中同时或相继出现，使神经病理性癌痛的机制愈加复杂，因此，常规镇痛治疗很难有效控制神经病理性癌痛。

在正常条件下，无髓鞘的C类神经纤维和薄髓鞘Aδ纤维负责疼痛刺激的传输。在癌性痛状态下，C类神经纤维和Aδ纤维感受阈值减低，接受外周信息的脊髓兴奋性神经元放电自发活动明显增加，表现为神经元的兴奋阈值降低、反应增强和感受野扩大等。外周传入释放的谷氨酸、SP等递质与脊髓背角伤害性感受神经元表面相应的受体相结合，启动神经元内部相应调控通路，进一步引起细胞核内的基因调控，从而导致中枢敏化。

胶质细胞是中枢神经系统中分布最广、数量最多的神经细胞，通常包绕着神经元，起到支持、提供营养等作用。癌性痛时，胶质细胞大量激活，通过胶质细胞内部一系列级联反应，释放大量炎性因子。这些炎性因子可激活相邻神经元表面的受体，形成胶质细胞-神经元的“交叉对话”（cross-talk），进一步促进和维持神经元的中枢敏化过程。

神经系统的突触传递效能，一般是不会变化的。在病理状态下，突触效能发生改变。突触传递效能长时间增强，时间可长达数小时或数周，称之为长时程增强。而突触效能长时程的减弱，称之为长时程抑制。由于长时间的痛觉传入，脊髓痛觉传导通路相关突触的长时程增强，参与了中枢敏化。有研究表明，初级传入纤维与脊髓背角神经元之间的突触传递效能长时程增强，是中枢敏化的主要原因。

痛觉信号传导通路还受到脊髓上位脑中枢的调控。丘脑和扣带回均参与疼痛信号传递的调控。有研究表明，脊髓下行痛觉抑制系统功能的减弱，与神经病理性疼痛的产生有密切关系。中枢神经系统中的大量抑制性中间神经元，调控痛觉信息的传递，抑制神经元兴奋。在肿瘤持续性的伤害性刺激的情况下，抑制性中间神经元受体或神经递质的表达下降，中间神经元对脊髓投射神经元的抑制作用降低，从而易化了痛觉信息从脊髓向更高级中枢的传递。此外，神经损伤可以使得氯离子转运体表达减少，破坏了神经元的氯离子稳态，导致脊髓神经元细胞内氯离子浓度升高，使得在正常状态下抑制性的γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）受体和甘氨酸受体介导的神经元超极化变为去极化，并通过电压敏感的Ca ²⁺通道和兴奋性的谷氨酸受体增强神经元的兴奋性，从而使抑制性的GABA和甘氨酸变成兴奋性神经递质。

除了侵蚀感觉神经外，肿瘤还可出现神经丛转移，同时造成神经病理性及交感神经性病变，出现严重且顽固的神经病理性癌痛。依据其机制不同，可分为以下几类。

复杂性区域疼痛综合征（complex regional pain syndrome，CRPS）是指继发于意外损伤、医源性损伤或全身性疾病之后出现的以严重顽固性、多变性疼痛，营养不良和功能障碍为特征的临床综合征。CRPS多具有神经病理性疼痛典型的痛觉过敏、痛觉超敏和自发痛等特点，同时伴随水肿、出汗异常等显著的交感神经功能障碍。在癌症患者中，肿瘤直接或间接损伤交感神经，或肿瘤手术损伤交感神经均可引起CRPS。

内脏器官受到机械性牵拉、痉挛、缺血和炎症等刺激而引起的疼痛称为内脏痛。在癌症患者中，肿瘤直接侵蚀或压迫以及肿瘤转移，常常损及内脏器官。与躯体神经的精确定位相比，交感神经外周定位模糊、大脑投射广泛，因此内脏痛定位模糊、广泛并多伴有牵涉痛，常常引起自主神经反射和骨骼肌痉挛。

肿瘤引起的周围血管舒缩功能失调、栓塞、硬化等病变，可引起周围血管性疼痛。肿瘤损伤交感神经后，可引起交感神经功能障碍，影响动静脉血管舒缩功能，最终导致周围血管性疼痛。

上述交感神经性癌痛均具有痛觉过敏、痛觉超敏和异常自发痛等神经病理性痛的典型特点，尽管其具体病因及分子机制各不相同，但均与交感神经损伤密切相关。因此，临床上多采用交感神经阻滞来镇痛，但对有些病例效果欠佳，甚至存在交感神经阻滞后疼痛加剧。这些现象说明，交感神经性癌痛的机制并不完全相同，且可能存在交感神经损伤以外的其他机制。

正常生理条件下，交感神经的传出与伤害性感受神经元的传入互不干扰。但当神经发生炎症或损伤时，两者可发生化学或解剖耦联，使交感神经参与疼痛调节，而伤害性感受神经元也因此参与交感神经性癌痛的发生和发展。任何神经损伤或组织发生炎症时均可造成施万细胞或外周轴索损伤，使损伤部位脱髓鞘，轴索神经膜发出轴芽。脱髓鞘及新生轴芽部位的离子通道（如钠、钾、钙等通道）可与肾上腺素能受体耦联，使外周传入神经纤维表达功能性肾上腺素受体，引起肾上腺素受体敏化，从而发生交感-传入神经耦联。这种耦联使肾上腺受体异位放电增强，且对儿茶酚胺、化学性及机械性刺激的敏感性增强。神经损伤后，交感神经末梢释放去甲肾上腺素（norepinephrine，NE），直接或间接作用于感觉神经元上的α-肾上腺素受体，进而促进伤害性感受信号上传。此外，损伤的交感神经也对乙酰胆碱和组胺等非肾上腺物质敏感，从而释放PG，敏化外周伤害性感受器，导致疼痛放大化和慢性化。

外周神经受损导致的交感-感觉纤维耦联，不仅发生在外周的交感纤维和再生或未受损的C类神经纤维之间，也可发生在交感缩血管纤维与DRG神经元胞体之间。神经损伤后，DRG神经元周围的交感缩血管纤维出芽，部分或完全包围DRG神经元。芽生的交感纤维与DRG神经元形成突触联系，发生解剖耦联。

交感-感觉纤维耦联使得交感神经性癌痛机制异常复杂，交感纤维和外周伤害性感觉系统均参与调节疼痛的发生和发展，导致该类癌性痛治疗困难。

神经病理性癌痛也可由治疗引起，如手术、放疗和化疗等治疗措施均可引起神经病理性癌痛。治疗的不良反应引起的疼痛包括化疗和激素治疗引起的关节疼痛，放疗、化疗引起的黏膜炎的疼痛。有报道指出，治疗肿瘤的药物，如紫杉醇、长春新碱、顺铂等，可能会产生感觉神经病变，一般表现为外周末梢神经脱髓鞘，导致疼痛、感觉迟钝、麻木等。外科手术可以引起神经损伤和慢性术后疼痛。乳房切除术和肿瘤切除往往会导致传入神经损伤性疼痛。放射治疗可导致微血管功能不全和纤维化改变（辐射引起的纤维化），影响周围神经和周围神经组织（如臂丛神经纤维化），从而引起患者治疗几个月到几年之后出现慢性神经病理性痛。根据损伤的不同组织，手术、化疗或放疗引起的癌性神经病理改变可呈现单发性神经病变、多发性神经病变、神经根病变、神经丛病变。此外，体弱的患者更容易合并继发感染，如发生带状疱疹及细菌或真菌感染，直接导致神经性损伤，或进一步诱发神经超敏反应。

2012年一篇对22项共13683例肿瘤患者的神经病理性疼痛的综述研究发现，肿瘤治疗引起的神经病理性癌痛比肿瘤所引起的神经病理性癌痛更多。在肿瘤治疗引起的神经病理性癌痛中，最常见的病因往往为化疗药物，且其与化疗所用药物的类型、累积剂量和治疗持续时间有关。当前，为了延长癌症患者的生存期，越来越多的患者进行化疗，而随着患者生存时间的增加，患者不得不继续接受多种的化疗药物。化疗所引起的并发症尤其是神经病理性疼痛却妨碍了患者完成预定的化疗方案周期。因此，化疗引起的神经病理性癌痛成为了神经科、肿瘤科和疼痛科共同面临的挑战性难题。

长春新碱是一个常见的化疗药物，主要来源于植物，治疗淋巴瘤以及其他肿瘤的常用药物。然而，它的使用可以引起周围神经病变，严重时患者只能耐受低剂量长春新碱，从而影响治疗效果，甚至需要终止化疗。超过50%的接受长春新碱治疗的患者可能会出现手脚痛、肌肉痉挛、指尖和脚趾麻木和刺痛。这些症状的恢复过程可能需要长达2年，而且在停药后并不一定可逆，停药后这些症状还可能加重。降低剂量可减少药物的毒性，但可能影响疗效。当前对于长春新碱引起的周围神经病变尚无有效的预防方法。

顺铂会引起轴突病变，使患者发生周围神经病变，其主要影响感觉纤维，引起脱髓鞘和轴突损伤，导致其感觉功能丧失，患者出现四肢感觉异常，该症状在停药后也可以持续数月或数年。顺铂的神经毒性是剂量相关的，增加剂量时更容易出现神经病理性癌痛，但是顺铂引起的神经毒性也存在显著的个体间差异。

奥沙利铂是另一种常见的铂类药物，可以引起两种神经毒性改变。90%以上的患者在早期急性会出现感觉迟钝和类似于顺铂引起的慢性神经病变。奥沙利铂引起的急性毒性反应被认为是由于其激活周围神经的低钙电压门控通道。与顺铂相似，奥沙利铂可以形成DNA加合物，尤其是位于DRG的神经元。但是与顺铂不同的是奥沙利铂引起的神经毒性可能在停药后可逆。奥沙利铂引起的慢性神经病变包括本体感觉变化，这种改变在治疗期间不会消失。慢性病变严重时可以使写字、扣衬衫或捡东西等日常活动很难完成，严重影响生活质量。

紫杉烷类药物能对感觉神经元和传导振动感觉以及本体感觉的神经纤维产生影响，其症状表现为手脚感觉异常、感觉缺失和疼痛。这种神经毒性呈剂量相关性，它降低了癌症患者的生活质量。

综上所述，神经病理性癌痛可以由几种不同的病因引起，而临床中这些不同的原因可在患者中同时或相继出现，这增加了神经病理性癌痛机制的复杂性。同时，神经病理性癌痛也被认为是多种神经病理因素相互作用的结果，其中每个致病因素又以不同的方式促进神经元发生敏化。此外，神经病理性癌痛的表现也存在个体之间的差异，造成临床表现的多样性。因此，虽然国内外学者对神经病理性癌痛认识的不断提高，对于神经病理性癌痛的研究也取得了一定进展，但神经病理性癌痛的机制、治疗等方面仍尚不明确。故而需要进一步研究神经病理性癌痛的发生和发展机制，为其治疗提供新方向、新思路、新方法，故对不同的患者个体化差异用药，针对神经病理性癌痛采取更富有针对性的治疗，降低神经病理性癌痛患者的发病率，提高患者生活质量。