研究证实，血友病患者关节内反复出血会导致严重的关节破坏。很多作者报道了慢性关节积血状态下滑膜和软骨改变，但此状态下发生的关节早期改变尚不清楚。关节积血的短期效应或直接表现为疼痛、肿胀、皮温升高和肌肉痉挛，而反复关节内出血会引起关节破坏并最终导致关节畸形。关节内出血和关节损伤之间的延迟，使得很难明确血友病性关节病的确切发病机制。

很多关节疾病，如退变性的骨关节炎、炎症介导的类风湿关节炎、出血引起的血友病性关节病均可导致软骨破坏和滑膜组织的改变。一些介质被认为参与了上述改变，例如酶、细胞因子、氧化代谢产物和铁。

目前主要基于体外研究和临床试验，认为滑膜分解代谢活跃是因为过多的与血液成分接触，继而引发软骨破坏。最新研究显示，铁会诱导细胞增生相关基因的表达。磁共振显像显示滑膜组织中有铁沉积，这可反映血友病性关节病的严重程度。其他研究显示，关节软骨接触血液后会出现软骨细胞活性和软骨基质完整性的改变。然而以上观点仅来源于有限的研究，目前对血友病性关节病的软骨损害机制知之甚少，可能其确切的病理生理机制是多种因素导致的，包括退变性软骨介导和炎性滑膜介导等双重作用。

血液反复渗至关节腔内是导致滑膜和软骨改变的主要因素，滑膜改变被认为早于软骨改变。持续关节内出血时，来源于红细胞的铁逐渐聚积于关节腔内，此时滑膜巨噬细胞无法及时清除，后者被认为是滑膜炎症的诱发因素。滑膜炎症最终会导致关节损伤，一般在初次出血发作的几年后较为明显。滑膜改变的一个重要特征是滑膜铁（含铁血黄素）沉积。关节积血实验模型导致的滑膜改变与人类血友病患者中所见相似。含铁血黄素沉积被认为会引发滑膜细胞肥大（形成绒毛）和滑膜下层新生血管形成、血管分布增多。含铁血黄素沉积还会引起滑膜组织淋巴细胞浸润，但此时看不到类风湿关节炎滑膜组织中的淋巴细胞滤泡。与炎性关节炎如类风湿关节炎相比，此时的炎症改变程度较轻。反复关节内出血导致的滑膜组织铁沉积也见于一些其他关节疾病，如色素沉着绒毛结节性滑膜炎、滑膜血管瘤和含铁血黄素性滑膜炎等。这些疾病均会导致类似于血友病性关节病的关节破坏，提示滑膜组织中铁沉积在血液导致软骨破坏的发病机制中确实扮演了重要的角色。铁作为血红蛋白的降解产物，其聚积可直接刺激滑膜细胞增生并引起炎症细胞的浸润，后者随之产生可导致关节软骨破坏的基质金属蛋白酶和细胞因子活化并释放。

通过观察血友病患者膝关节手术的滑膜可以发现，所有患者的滑膜组织在靠近正常外观处均可见含铁血黄素沉积样改变，这一发现为分析滑膜组织铁沉积的影响提供了一个模型。这种外观不仅与组织学的铁沉积，还与组织的炎症和分解代谢活性相符。这一结果显示滑膜组织局限性铁沉积与促炎症细胞因子的产生和抑制人软骨基质形成的能力相关。这一发现支持铁在引起滑膜改变和产生对关节软骨有害的分解代谢介质中起主要作用的假说。这一假说认为铁可能是通过诱导与滑膜细胞增生及细胞因子合成相关的基因表达而发挥作用的。体外实验中，铁以剂量依赖的方式增加原癌基因c-myc的表达和人滑膜细胞的增生。滑膜增生可以使用神经酰胺阻滞，后者可引起细胞凋亡。铁还可诱导mdm2基因的表达，后者是一种p53肿瘤抑制基因结合蛋白，可导致滑膜细胞停止凋亡。p53肿瘤抑制基因结合蛋白帮助细胞维持基因组的完整性并通过诱导细胞周期停滞或凋亡来协调细胞对DNA损伤的反应，p53失活是导致肿瘤性转化的最常见原因之一。

尚不清楚含铁血黄素是否直接参与刺激细胞因子的产生，更可能是由滑液细胞和关节内巨噬细胞的吞噬作用刺激了细胞因子的产生。然而，组织学上含铁血黄素性滑膜组织的炎症性改变，较炎性关节疾病如类风湿关节炎要轻。

除了诱发滑膜改变，关节内积血还可对软骨直接产生损害，这一作用早于滑膜改变且与后者无关。研究证明，导致软骨损伤的最初过程是软骨短时间接触血液的结果，滑膜炎症改变继发于软骨损伤过程。通过体外关节积血模型可以清楚地发现这一过程。生化和代谢分析显示，人软骨体外短时间接触血液后，软骨细胞代谢活性会发生微小但不可逆的改变。这些改变在临床上无法察觉，但可能在血液引起关节病的发病机制中起到一定作用。人关节软骨是由相对少量的软骨细胞包埋于大量的细胞外基质中组成的，这种细胞基质主要由胶原和蛋白多糖构成。这些基质成分不断更新，在合成和降解间维持精确的平衡。一些介质例如生长因子、酶、细胞因子和氧化代谢产物及其天然抑制剂参与维持这一平衡，当基质成分合成和降解间不平衡时，这些介质还参与软骨破坏。这些研究结果显示，人类关节软骨短时（4天，即预计自然条件下人类关节清除血液所需的时间）接触50%浓度的全血（关节内出血时的血液浓度预计可达100%）会引起持续的损伤效应，出现蛋白多糖合成显著抑制和释放增加，导致基质中蛋白多糖丢失。这些生化改变不伴有组织学或大体改变，然而这些研究显示，短时接触全血引起的软骨改变可导致蛋白多糖合成的持续抑制和蛋白多糖总量的持续减少。随着时间的延长，可能会发生组织学和大体改变。为了更好地认识血液引起软骨损伤的机制，了解何种血液成分导致软骨改变很关键。体外研究显示，单个核细胞显著抑制蛋白多糖合成，这种抑制作用在对类风湿关节炎患者血液的研究中曾有报道。可能的机制包括但不限于溶酶体酶以及分解代谢细胞因子例如IL-1和TNF-α的作用，然而这些作用被证实是暂时性的。体外研究显示，与单独血液成分相比，全血可引起蛋白多糖合成的持续抑制及黏多糖释放的持续增加。只有单个核细胞和红细胞组合才产生类似于全血的作用，对这一组合导致的不可逆改变的一种解释是，单个核细胞中的单核细胞/巨噬细胞产生的细胞因子如IL-1，诱发软骨细胞产生的氧化代谢产物经铁催化而转化为羟自由基。这些结果提示血液对软骨产生直接损害，滑膜在软骨损伤中也起重要作用。

除滑膜改变外，软骨损伤最初可能是由血液直接引起的。这种软骨损伤可能继而引起除含铁血黄素介导以外的其他炎症反应。犬体内研究结果显示，犬软骨在体内相对短时（4天）暴露于全血会发生软骨基质生化和组化、软骨细胞代谢活性以及滑膜的持续改变。最近的研究还显示，未成熟软骨较成熟的关节软骨对血液导致的损伤更敏感，这可进一步解释血友病关节病变患者年龄较轻而关节损伤却较重。从长远来看，这些生化改变预示不可逆的关节损伤。蛋白多糖丢失和总量减少持续至少16天。第16天时，尽管蛋白多糖的合成增加，但蛋白多糖的总量仍较低。从第4～16天，蛋白多糖的合成由受抑制变为受刺激，然而蛋白多糖总量仍较低，提示通过蛋白多糖合成增加来修复软骨是无效的。

软骨肿胀是骨关节炎软骨的早期表现和重要标志，由胶原网络破坏所引起。相互交联的三维胶原网络是产生软骨张力的结构，这一网络被蛋白溶解酶、过度机械负荷和氧化代谢产物破坏后会导致病理改变。在犬体内研究中，第4天时与对照组相比，注射血液的关节可发生轻微的胶原网络损伤，提示关节软骨短时暴露于血液内也能损害胶原网络。这些体内研究证实了体外研究的结果，即来自血红蛋白的铁与单核细胞/巨噬细胞释放的IL-1导致羟自由基形成增加，后者导致软骨细胞永久性损伤（凋亡）。这提示短时暴露于血液本身参与了这一胶原破坏过程，而不是16天时出现的明显的滑膜炎。

最新研究显示，关于血液对软骨长期作用的体外和体内试验结果存在差异。人或犬软骨体外短期（4天）暴露于全血，可抑制蛋白多糖的合成超过98%（第4天），这种抑制作用可持续至10周。体内软骨短期暴露于血液后不久即可引起软骨蛋白多糖更新发生改变，然而末次注射后10周，软骨基质恢复正常，未发生滑膜炎症和破坏。对犬体内试验关节出血后恢复的一种解释是，软骨改变仅仅使其易于发生急性损伤，但还需要其他因素（例如机械性）共同作用才能引起永久性关节损伤。犬体内研究的这些发现涉及血液对软骨蛋白多糖和胶原的作用，并且和Convery等的发现相一致。他发现14只杂种犬的关节积血4周后即已出现黏多糖容量显著减少，12周后胶原总量显著改变，16周后关节软骨出现形态学改变。8周后对关节表面进行生理分析显示，与对照软骨相比，其更易发生变形且对抗剪切力的能力减弱。此外，Parsons等在动物模型中发现，关节内积血持续10天会导致软骨顺应性显著增加。他将这种改变归因于蛋白多糖的丢失，关节内血液引起的胶原损害也参与其中，两种机制共同作用，而且这些改变发生于软骨短时暴露于关节内血液后。

上述研究显示，滑膜炎参与了关节内出血导致的关节损伤，但并不是唯一的机制，可能涉及数种病理过程，这些病理过程同时或顺序发生。

血友病性骨关节病的发病机制是多方面的，包括软骨退变和滑膜炎症。关节内血液首先直接作用于软骨，这是铁催化形成氧化代谢产物（导致软骨细胞凋亡）的结果，然后含铁血黄素诱发滑膜改变。两个过程同时或顺序进行，并最终导致纤维化和关节破坏，尽管他们可相互影响但并不相互依赖。图2-5是血友病性关节病的病理生理学示意图，铁诱导细胞增生相关基因的表达，炎症介质导致软骨细胞活性和软骨基质完整性的改变。