第二节　免疫细胞

正常情况下暴露于一系列的环境抗原和颗粒物质的气道和肺泡内层的黏膜表面，很少发生炎症。肺部很大表面积的呼吸上皮，不断进行呼吸气体的交换，保证生命的正常运行。随着气体交换，也有大量的有害颗粒、病原微生物进入肺部。因此，肺部免疫系统需要鉴别无害抗原与潜在病原体，以减少肺组织损伤，同时抵御严重感染的发生。正常无组织损伤情况下，吸入可溶性蛋白不诱导强烈的免疫反应，但可以导致免疫耐受的免疫反应状态。相反，当接触到病原微生物时，肺免疫机制变得高度激活，能通过Toll样受体和其他的类型识别受体来激活先天性免疫系统。

肺部具有免疫防御机制使其免受病原微生物的侵害。肺部防御机制包括非特异性免疫机制和适应性免疫机制。非特性的免疫防御机制包括鼻子和上气道滤过和调节吸入的气体，咳嗽反射和纤毛黏液毯排出许多吸入的颗粒物。还有分泌到气道和肺泡腔的分子如表面活性蛋白、防御素、乳铁蛋白、甘露糖结合凝集素、补体、溶菌酶等均有非特异性的抗感染作用。而免疫反应系统又分为先天性免疫系统和适应性免疫系统。先天性免疫系统依赖于病原识别的受体，能够对病原菌快速回应。正常肺的先天性免疫细胞主要是肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和肺泡上皮细胞，这些细胞可表达类型识别受体，识别病原体相关的分子模式，启动先天性免疫系统。适应性免疫反应是特异的免疫反应。适应性免疫系统依赖于树突状细胞、T细胞，产生一个专门针对外来抗原的特异性免疫反应。适应性免疫系统可产生针对以后的抗原暴露的持久免疫记忆和产生特异免疫抗体。

【树突状细胞】

树突状细胞(dendritic cells，DCs)专业的吞噬细胞，不仅涉及刺激先天性免疫反应，且还建立适应性免疫反应，形成先天性和适应性免疫之间的细胞桥。树突状细胞是高度迁移的细胞，在肺部未成熟的树突状细胞位于肺泡上皮和肺毛细血管系统之间，捕捉环境抗原如非感染性和感染性颗粒，然后迁移到区域淋巴结，在淋巴结它们将处理抗原呈递至T细胞。触发针对吸入外来抗原的免疫反应或耐受性［1］，是产生适当的免疫应答的基础。

DCs具有以下主要特点：①不同发育阶段DCs具有不同的功能，可能是完全相反的功能。未成熟DCs可诱导免疫耐受，成熟DCs可诱导免疫激活。②DCs的功能受多种因素的影响，即使同一DCs在不同的微环境下，可能表现不同功能。③DCs是能激活静息型T细胞产生初次免疫应答的细胞，且能激活T细胞增殖。一个DCs能够激活100～3000个T细胞，是巨噬细胞和B细胞激发T细胞增殖及抗原提呈能力的100～1000倍。

树突状细胞是一组异质性的抗原呈递细胞，在人类和小鼠中已经确定了几个DCs亚群。这些包括骨髓或传统的 DCs和浆细胞样 DCs(plasmacytoid DCs，PDCs)，肺部树突状细胞数目相对较少。但在肺部感染/炎症疾病时，它们发挥了核心作用。PDCs起源于骨髓造血干细胞、具有独特的能力，通过核酸-传感的TLR7和TLR9信号产生大量的Ⅰ型干扰素，是抗病毒感染宿主防御的关键［2］。研究发现，Ets家族转录因子、Spi-B在PDCs亚型大量的表达，在PDCs的功能和后期发展起关键作用［3］。一个明显的同质骨髓或传统的DCs如脾细胞CD11b阳性传统的DCs，是一优先参与分泌细胞因子或T细胞启动的亚组。肺传统的DCs可能参与急性肺损伤的早期炎症反应［4］。PDCs通过不同的机制引起免疫耐受如促进调节性T细胞(regulatory T cell，Tregs)的产生，直接的细胞毒性作用，诱导T细胞无能、T细胞的克隆缺失［5］。

在气道基底膜上面和下方，DCs和呼吸道上皮细胞形成一个紧密网络。这样，它们可以监测外部环境、捕捉吸入抗原的功能如同免疫系统的哨兵。吸入抗原常通过撞击或沉淀沉积于上皮细胞。上皮细胞之间黏膜纤毛层和紧密连接限制了抗原与免疫活性细胞接触，能够穿透上皮屏障的抗原由抗原递呈细胞(antigen presented cells，APC)捕捉。正常无炎症刺激的情况下，肺DCs可捕捉吸入性抗原，它们缺乏将抗原呈递给T细胞的能力，即DCs摄取无害的抗原，DCs激活不会发生。这会通过诱导调节性T细胞群的机制导致免疫耐受。在有炎症刺激下，如果遇到机体以前未接触的特定抗原，迁移至区域淋巴结的树突状细胞呈递抗原至T细胞，激活先天性免疫反应。相反，若暴露于以前遇到的抗原可以发生回忆或记忆反应，产生适应性免疫反应。在持续的炎症反应期间，DCs会迁移到肺，保持和增强局部免疫反应，以及调节这种反应。DCs在人的肺部炎症性疾病如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌或移植排斥中发挥了作用。

DCs是免疫反应启动和放大的主要参与者。在抗原摄取后，肺DCs迅速转运抗原至区域淋巴结的T细胞区，DCs处理抗原并在MHCⅡ类分子的呈现。同时，DCs经历成熟，从而失去其吞噬活性，上调共刺激分子的表达以呈递给T细胞一个高效的抗原。表达低水平的MHCⅡ类分子和共刺激分子是启动T细胞应答必要的。DCs可以通过表达共刺激分子(如CD80、CD86、CD40和可诱导共刺激配体)和通过其分泌的可溶性介质(如IL-6、IL-10、IL-12、前列腺素)明显影响Th1/Th2极化［6］。各种微生物包括真菌、线虫和霍乱毒素的组成部分的刺激，能够启动DS诱导Th2反应程序。在气道，微生物信号强度如LPS的量也影响Th1/Th2极化。DCs不仅激活T细胞的免疫应答，还可参与B细胞的生长、分化与抗体生成。DCs诱导T细胞生成B细胞刺激因子，作用于B细胞，使其分泌IgG、IgA、IgM。

DCs启动免疫反应，DCs也能够抑制抗原特异性的T细胞的克隆扩张。DCs抑制特异性T细胞的增殖也被称为“耐受性DCs”。PDCs可以有效地将抗原递呈给CD8+T细胞，通过增强Tregs的产生而诱导免疫耐受［7］。在小鼠，PDCs的缺失可引起致敏和肺部对无害抗原的炎症。动物实验的研究表明，相对于其他组织，生后呼吸道DCs的成熟延迟。人类可能存在类似的情况。因此，在生命早期中肺DCs功能的缺乏，可能增加新生儿过敏和呼吸道传染病易感性。

DCs对组织微环境信号有特别反应。在DCs的TLRs不仅对微生物成分应答，且对内源性配体如纤连蛋白、硫酸肝素和热休克蛋白产生免疫应答，这些因子是组织损伤反应所释放，起到监测机体健康状况的作用。

DCs在肺纤维化的作用研究得较少。最近一些研究发现，人肺纤维化间质疾病中有大量的DCs聚集。还有研究在博来霉素所致的肺纤维化的模型第一次发现CD11c阳性/Ⅱ类主要组织相容性复合体阳性的 DCs数量增加，这些表达 CD40、CD86和CD83的成熟DCs与最近激活的记忆T细胞表达CD44、CD40L和CD28数增加有关，这表明博莱霉素肺纤维化中，完全成熟的DCs与记忆T细胞可以驱动一个有效的免疫应答。这些研究结果确定在博莱霉素肺纤维化模型中，DCs作为关键促炎症细胞具有维持肺组织炎症和纤维化的潜在能力［8］。

总之，对大多数健康人，肺DCs诱导对吸入无害抗原的免疫耐受，而那些支气管哮喘患者，诱导免疫耐受的能力存在缺陷，因此，无害的过敏原可引起气道炎症。而暴露在病原微生物时肺DCs被激活，从而引起免疫反应。

【肺泡巨噬细胞】

肺泡巨噬细胞是肺内游离的免疫细胞，主要来源于骨髓。肺巨噬细胞从大气管到肺泡分布广泛，是清除吸入抗原和病原的第一道防线。肺泡巨噬细胞既可以触发固有免疫应答，也可以启动适应性免疫应答。

肺泡巨噬细胞是肺泡腔内最常见的免疫细胞，也是肺免疫系统的前哨，具有多种功能，包括吞噬功能、游走功能、产生毒性氧和氮代谢产物、分泌活性物质及表达可以促进细胞间相互作用的受体等。肺泡巨噬细胞具有成熟的吞噬功能，每小时可以将细胞膜变换数次。这种功能在抗原的调理及在直接作用于巨噬细胞的分泌性炎症信号作用下明显增强。肺泡巨噬细胞能够吞噬吸入的颗粒物或识别抗原，辅助其在黏液纤毛系统的清除，将其转移到局部淋巴结及产生致敏T和B淋巴细胞。正常情况下，肺泡巨噬细胞紧贴肺泡上皮细胞，一般处于静止状态。产生最少的前炎症因子，以免气体交换结构受损伤。在稳态下，肺泡巨噬细胞释放抑制分子如TGF-β、IL-10、PGE2和IL-1的受体拮抗剂，可通过NO抑制附近的树突状细胞和T细胞的功能，抑制诱导适应性免疫［6］。相对于树突细胞来讲，肺泡巨噬细胞给T细胞呈递抗原的能力差，一般不会迁移到开始免疫反应的局部淋巴结。但肺泡巨噬细胞可能给树突细胞提供抗原片段，然后树突细胞转移至淋巴结激活T细胞。

巨噬细胞对病原微生物的反应功能变化突然。Toll样受体与其他的类型识别受体可引起巨噬细胞的激活，并释放IL-1、IL-6和TNF-α，激活吞噬和细胞毒性的功能，如脂多糖刺激可引起肺泡巨噬细胞大量释放IL-6和TNF-α，引起急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征。另一方面，巨噬细胞还可以消化凋亡的中性粒细胞，并不诱导炎症，且巨噬细胞清理凋亡细胞的能力是炎症吸收的关键。

肺泡巨噬细胞通过释放白介素在肺泡炎症的早期发挥重要作用。炎症区域肺泡巨噬细胞浸润、释放细胞因子，与肺组织纤维化发生、发展有关。巨噬细胞释放IL-1、IL-6、IL-8，激活T、B淋巴细胞、TNF-α及生长因子(如PDGF)、TGF-β、胰岛素样生长因子和纤连蛋白，这些细胞和因子参与成纤维细胞的迁移、增殖及向肌成纤维细胞的转变，导致细胞外基质的聚积和纤维化［9］。

近年，随着空气雾霾的增加，也进行了PM2.5对肺泡巨噬细胞的影响。也证实了PM2.5能够使肺泡巨噬细胞在体内、体外实验中的吞噬能力明显降低［10］。大气颗粒物可以导致肺泡巨噬细胞的凋亡，并伴随细胞形态与DNA改变。细颗粒物可能通过不同机制来引起肺泡巨噬细胞的凋亡，其中包括线粒体功能的损伤［11］。研究也发现，PM2.5可使肺泡巨噬细胞产生氧化应激，引起细胞脂质过氧化损伤和凋亡发生［12］。大气颗粒物也是支气管哮喘恶化的潜在因素。

【T淋巴细胞】

T淋巴细胞实为胸腺依赖的淋巴细胞(thymus dependent lymphocyte)，起源于造血组织的前体细胞，它主要在胸腺中分化，简称T淋巴细胞。T淋巴细胞是表达T细胞受体(T cell receptors，TCR)和CD3复合体的细胞。在肺部表达的TCR由α、β链短肽组成，大多数T细胞识别自身主要组织相容性抗原(major histocompatibility antigens，MHC)分子，当自身MHC分子的台阶和凹槽中结合了外源性抗原肽时，这些T淋巴细胞TCR可高效识别MHC分子结构的改变，识别病原微生物。TCR-CD3复合体也不能识别完整的外源性抗原，它是通过识别其他细胞的MHC-抗原肽复合物而发挥免疫作用，这种携带抗原肽的细胞称为抗原呈递细胞。少部分T细胞受体由γ、δ链组成。这些γ、δ细胞优先定位于上皮组织和识别较α、β细胞更有限的抗原。CD4细胞识别MHCⅡ类分子的抗原肽，帮助B细胞产生抗体。而CD8细胞识别MHCⅠ类抗原肽和细胞毒性启动，通常是针对病毒感染的宿主细胞。

循环中发现有类似数量的初始和记忆T细胞。正常肺大多数T细胞显示效应记忆细胞的表型，少数为初始或中心记忆细胞。初始T细胞从外周血流量到淋巴结和脾，有抗原活化的较高阈值，只对携带抗原的树突状细胞反应。相反，记忆性T细胞对抗原激活阈值较低，可应对除树突状细胞以外的不同的抗原呈递细胞。因为不同的黏附分子和趋化因子受体的表达模式，与它们的初始细胞相比，记忆T细胞能够到达范围更广的机体部位，如可以聚集于淋巴组织和肺部。

辅助性T细胞在接受抗原呈递细胞的信息传递后分化为T辅助细胞(T helper cells，Th)l、Th2、Th17和Tregs。极化的Th1表达的转录因子TGF-β和产生细胞因子干扰素-γ和淋巴毒素，而Th2细胞表达的转录因子GATA-3和分泌的细胞因子IL-4、IL-5、IL-10和IL-13。CD8细胞(TC1和TC2亚群)、自然杀伤(natural killer，NK)细胞、嗜酸性粒细胞也可以产生类似的细胞因子。

Tregs的功能和细胞因子产生方面既不同于Thl也不同于Th2的T细胞亚群。各种Tregs在肺部可介导免疫耐受的过程，Tregs参与多种纤维增生性疾病的发病。Tregs初步确定为CD25+CD4细胞群，能够抑制Th1、Th2的活化增殖。进一步的研究已经表明，转录因子Foxp3高表达于CD25+CD4细胞群，调节功能性Tregs细胞发育。哮喘时，Foxp3和CD25+CD4细胞群均明显减少。动物模型Tregs可以调节过敏性气道炎症。CD25+CD4细胞群和Foxp3蛋白表达减少可能在哮喘的Thl/Th2失衡中起着重要作用。CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞介导的免疫抑制和肿瘤免疫逃逸中起着重要的作用［13］。有研究报道，肺纤维化患者存在Tregs数量不足，抑制肺纤维化的能力减弱［14］。早期Treg激活肺上皮细胞，使其过度表达促纤维化因子TGF-β，而后期则抑制过度的Th2免疫应答，从而起抑制肺纤维化的作用。因此，Tregs在早期可促进肺纤维化，在后期则起抑制作用［15］。

Th17细胞是最近公认的不同于Th1和Th2细胞的CD4+T细胞的一个亚型，其特点产生IL-17、IL-21、IL-22和IL-23。IL-23在Th17细胞后期起稳定作用。IL-17具有非常强烈的致炎作用，IL-17与IL-22共同作用可增强炎性反应并造成组织损伤。IL-17也参与了中性粒细胞的增殖、成熟和趋化，促进树突状细胞的成熟，并对活化T细胞起协同刺激作用。Th17细胞在哮喘发病中也起着重要的作用。Th17细胞可诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞分泌IL-6、IL-8、粒细胞集落刺激因子和前列腺素E2；IL-17可以提高IL-1和TNF的功能和ICAM-1在细胞表面的表达。这些细胞因子可引起气道的炎症。Foxp3+Tregs发挥抗炎作用，有助于维持自身免疫耐受。Foxp3+Tregs/Th17细胞在维持免疫稳态的平衡起着重要的作用。不仅Th1/Th2细胞失衡，Foxp3+Tregs/Th17的细胞失衡与支气管哮喘、自身免疫性疾病的发生相关，Foxp3+Tregs/Th17细胞失衡在哮喘的发病中起重要作用［16］。有研究认为，Th17通过分泌IL-17参与肺纤维化的发病，Th17/Tregs失衡可能通过加重肺纤维化免疫炎症，促进肺部胶原纤维的沉积［17］。

【自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞】

自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞的特征是自然的细胞毒性，这些能力可以很快溶解目标，尤其是病毒感染的细胞。尽管NK细胞缺乏TCR，NK T细胞表达T细胞受体的有限片段，可以识别有限范围的糖脂类抗原，此抗原在MHC类的蛋白CD1d的情况下表达。自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞还具有重要的免疫调节作用，释放在早期Th1/Th2分化中重要的细胞因子，如NK细胞在病原体接触后48小时内可产生IFN-γ，可诱导T细胞分化为Th1细胞。而B细胞、中性粒细胞和巨噬细胞分泌的IL-12，可刺激NK细胞分泌IFN-γ。而IL-10则抑制NK细胞分泌IFN-γ。大量的NK T细胞可以在哮喘患者的肺部发现，在哮喘疾病的发病中起作用。

【B细胞】

在呼吸道黏膜和肺泡壁分布相对较少的孤立的B细胞，并不是聚集在区域淋巴结，或在松散的淋巴组织聚集。认为这些淋巴聚集具有对吸入抗原反应的T细胞和B细胞能力，似乎在年幼儿或在肺部炎症的情况下表现最突出。

T淋巴细胞及其分泌的细胞因子对B淋巴细胞的增殖和分化起重要作用。T淋巴细胞释放IL-2，通过刺激成纤维细胞的趋化及巨噬细胞和B淋巴细胞的增殖放大炎性反应。IL-4可诱导B淋巴细胞的成熟和分化，IL-6可诱导B淋巴细胞分化为浆细胞，促进抗体的产生。B淋巴细胞产生免疫球蛋白，与补体和多种抗原结合形成免疫复合物。CD40主要表达于B淋巴细胞、树突状细胞、单核细胞表面，属神经生长因子超家族，CD40/CD40L是T淋巴细胞和B淋巴细胞相互作用最强的信号。

中性粒细胞可以释放多种酶类，如能够损害肺泡壁的胶原酶。中性粒细胞和肺泡巨噬细胞都可以产生超氧化物自由基，造成肺泡和肺实质的损伤。

【肥大细胞】

肥大细胞是高度专业化的粒细胞，参与固有免疫和适应性免疫及组织修复和血管重建。在许多疾病如哮喘，由于不恰当的肥大细胞激活和(或)肥大细胞再分配到特定结构可能会推动有害组织重塑过程，引起慢性炎症及疾病的进展。肥大细胞是一组异质细胞，与他所在的组织和局部的细胞因子环境有关。如人肺的肥大细胞与其他组织的肥大细胞区别在于他们释放的介质轮廓和化学介质受体表面受体表达不同。肥大细胞的不同的蛋白酶颗粒含量分为3种类型，含类胰蛋白酶(MCT)，只有糜蛋白酶(MCC)或含有类胰蛋白酶和类糜蛋白酶(MCTC)的颗粒。在肺泡肥大细胞中，91%是MCT，8%是MCTC，1%是MCC。

肥大细胞与平滑肌细胞和(或)肌成纤维细胞之间的相互作用在间质性肺疾病的基质沉积和纤维化中发挥作用［18］。肥大细胞介质如组胺、b-成纤维细胞生长因子(b Fibroblast growth factor bFGF)和TGF-β，促进人成纤维细胞增殖。也有文献研究发现，IPF肺实质的纤维化的区域含有大量的MCTC细胞，伴有肥大细胞的高TGF-β表达。MCTC密度或浓度与肺纤维化程度正相关，但肥大细胞MCTC增加的密度和TGF-β均与肺功能无相关［19］。也有研究认为，高肥大细胞密度的IPF患者较低肥大细胞密度患者的用力肺活量(forced vital capacity，FVC)下降速率慢［20］。

肥大细胞介质如组织胺、bFGF和转化生长因子，促进成纤维细胞增殖。肺纤维化的患者与正常人相比，肺组织的肥大细胞数目增加，且与纤维化严重程度相关。此外，IPF患者较正常人的支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)液组胺浓度升高约10倍，在IPF患者肺组织类胰蛋白酶水平增加。IPF患者肺组织的肥大细胞存在与持续脱颗粒有关。IPF患者人肺成纤维细胞与肥大细胞共培养，激活肥大细胞释放类胰蛋白酶，刺激人肺成纤维细胞增殖。肺成纤维细胞与肥大细胞共培养可以增强肥大细胞的存活和增殖。这些作用是细胞接触依赖性，成纤维细胞和肥大细胞协调一致可促进肺纤维化不断进展［21］。小鼠的肥大细胞的存活和发育，很大程度上由细胞因子IL-3和干细胞因子(stem cell factor，SCF)所控制。在特发性肺纤维化肺组织跨膜SCF升高，SCF增加患者弥漫性间质纤维化。应用抗SCF抗体或CD117抑制剂可以抑制此纤维化过程。

（刘秀云　江载芳）

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